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ASCO 2003

1ère journée
Approches hérapeutiques des tumeurs de cerveau.
Paul Kleihues a commencé la session par un examen des transformations moléculaires qui caractérise les gliomes, et a présenté quelques données qui indiquent que le récepteur tronqué d'Egf est plus commun dans les GBM primaire que dans ceux qui ont progressé des tumeurs de qualité inférieure. Il a averti que la mutation du récepteur n'est pas commune, même dans les tumeurs primaires (13%), et que la majorité de GBM d'overexpression d'évidence habituellement sans mutations évidentes d'Egfr.
Roger Stupp, a récapitulé une étude de la dose Témozolomide TZ. Dans cette épreuve, Temodar a été donné à 75mg/m2 chaque jour pendant sept semaines, en même temps que la radiothérapie, puis suivi standard 5 jours avec et 28 jours sans de TZ. Il a passé en revue les résultats de son étude : MOS (médiane de survie) 14,3 mois. Temps moyan avant progression 6,8 mois. Il a noté, cependant, bien que le résultat global ait été décevant, il y avait survie de 28% à 2 ans, indiquant qu'un certain sous-ensemble de patients a pu en avoir tiré bénéfice.
Edward Shaw a averti que les facteurs pronostiques pour les gliomes de qualité supérieur ne sont souvent pas significatifs dans des tumeurs de qualité inférieure, cependant l'âge du patient, la taille de la tumeur, et probablement l'ampleur de la résection sont des avantages. Il a rapporté que le RTOG projette une étude Cox-2 dans des gliomes de qualité inférieure, et une étude de rayonnement de marge étroite dans des gliomes de qualité inférieure pédiatriques. RTOG 9802, comparant seule la droite à droite +pcv fonctionne, mais les données finales ne sont pas prévues pendant plusieurs années.
1ère journée après-midi
Cinq présentations intéressantes. Trois étaient des études de la phase I, cependant, les données sont limitées. TZ + Osi-774 comparé à Osi-774 seul, épreuve interpatients d'escalade de doseié. 66 patients en font partie ; 55 avec GBM. Quatre groupes ont été suivis: Osi-774 avec et sans anti-épileptique, Osi-774 +tz avec et sans anti-épileptique. L'essai continue, et aucune donnée de survie ou de progression n'a été présentée, 8 des 49 patients evaluables ont eu une réponse partielle ou complète, 3 avec des réponses mineures, 11 stables et 27 ont progressé rapidement. Interessant 6 des 8 réponses principales étaient dans la seule cohorte Osi-774. 7 des 8 répondeurs principaux avaient un diagnostic de GBM.
Une autre drogue visant EGFR, l'alpha de transformation de facteur de croissance/protéine mutée de l'endotoxine Tp-38 de pseudomonas a été présentée par JH Sampson. Ici, le premier domaine de l'exotoxine de pseudomonas a été remplacé par l'alpha de TGF de sorte que la protéine se lie avec l'Egfr. 53 patients, 80% avec GBM, ont été traités avec 2 infusions 20ml de 25 ng/ml, 50ng/ml et 100ng/ml de la protéine de fusion. Actuellement, 3 patients sont vivants sans progression après 47, 61 et 110 semaines. 2 patients sont vivants avec la progression après 50 et 54 semaines et 15 patients sont morts. Les deux plus longs survivants ont été traités au niveau le plus bas de dose.
Al Yung a présenté des résultats d'une phase I/II de PTK/zk un inhibiteur oral de récepteurs de VEGF. Des 43 patients, 1 a eu une réponse partielle, 20 étaient la maladie stable et 10 ont progressé.
DA Reardon a obtenu une récompense de mérite pour une étude de la phase II d'Iressa dans GBM à la première rechute. La dose était 500mg dans les patients sans anti-épileptiques et jusqu'à 1000mg dans ceux avec. L'âge médian était 54 ans et la drogue a été bien tolérée, avec l'éruption et la diarrhée comme toxicités principales. Il y avait une réponse partielle, chez 19 patients et 32 progressions. 17% des patient ont accompli 6 cycles ; tous les patients avaient eu la chirurgie. Il est douteux que les médicaments Tarceva et Iressa, qui affectent principalement EGFR non-muté peuvent produire des réponses continues dans les gliomes.
Linassier a signalé que le BCNU à haute dose a été une expérience décevante en raison des dommages aux globules sanguins.
7 présentateurs ont conclu que leurs traitements avaient été inefficaces.
Kaplan constate qu'il est désolant de constater combien de temps et d'efforts se soldent par un échac. Kaplan pense que les chercheurs diluent leurs efforts pour trouver de vraies percées.
2ème jour
Deux études sur Il13-pe38. Dans les deux épreuves, des patients ont été biopsiés, et l'Il13-pe38 a été infusé. Dans l'étude de RAM, la tumeur a été alors réséquée. Les deux études se sont inscrites chez des patients avec le gliome malin récurrent, mais l'étude de RAM a eu 14 de 16 GBM, alors que l'étude de Weingart avait 7 de 18 patients présentant le GBM. Weingart a rapporté 4 réponses dans les 18 patients, mais la survie globale a été seulement de 7 à 126 semaines, et la progression entre 3 à 68 semaines. L'étude de RAM n'a indiqué aucune réponse, et, encore, la survie et la progression étaient impossibles à évaluer.
Un certain nombre d'affiches ont évalué le temozolomide en combination avec d'autres agents, y compris le BCNU, O6-benzylguanine, et CPT-11. Stuart Grossman, dans sa discussion, doute qu'il y ait un avantage de survie dans ces épreuves de thérapie de combinaison. Il s'est référé à sa propre étude de BCNU avec le cisplatin, qu'il a pensé pour être prometteur mais qui s'est avéré non supérieur au BCNU seul. L'étude de Chang de BCNU +tz dans des gliomes nouvellement diagnostiqués a été également discutée. Une réponse complète de 2% et un taux de réponse partiel de 27% partiel est considére comme un bon indicateur d'activité chez des agents alklylants sur les gliomes.
Une étude dans l'oligodendrogliome anaplasique, n'a trouvé aucune différence en réponse à Temodar contre PCV. L'essai concernait peu de patients. Les oncologues qui souhaitent éviter la toxicité du PCV pour leurs patients doivent choisir le Temodar.
Pudavalli concluent que le "fenretinide", un rétinoide de synthèse n'a aucune activité contre les gliomes malins au dosage de 600mg/m2 utilisé dans cette épreuve. Les résultats pour Iressa et Cc-5013 étaient non concluants.
2ème jour après-midi
Streiff, dans une étude a constaté que la fréquence du thromboembolisme varie en fonction du groupe sanguin. De façon alarmante, deux-tiers de patients malins de gliome présentant le type ab de sang ont été diagnostiqués avec VTE dans les 18 mois du diagnostic. Le groupe sanguin O, d'autre part, a semblé avoir un effet protecteur.
Une affiche importance aux patients de tumeur de cerveau, l'infection de zoster de lymphopénie et d'herpès dans les patients metastatic de melanoma traités avec le temozolomide et la thalidomide" n'a pas été confirmée.
Surprenant l'usage de l'anti-angiogénique SU 11248, a été décrit. Il a été utilisé dans une variété de malignancies avançées, mais dans aucunes tumeurs de cerveau. D'intérêt particulier aux patients de tumeur de cerveau la prise des composés anti-angiogeniques ont montré que les patients ont semblé éprouver la croissance accélérée de tumeur deux semaines après l'arrêt du traitement. Ceci a été attribué à une élévation de VEGF. Vraisemblablement, les cellules peuvent sentir que le récepteur de VEGF est bloqué et surmontent ce défaut de fonctionnement. Quand la drogue est retirée, la croissance de tumeur accélère.
Ctp-11 ne devrait pas être pris probablement en même temps que la thalidomide. Après une suggestion que la thalidomide peut être employée pour diminuer la toxicité de Cpt-11, Allegrini a étudié les interactions entre la thalidomide et le Cpt-11. Il a constaté que la thalidomide, en effet, allège la diarrhée induite par Cpt-11, mais c'est un résultat de métabolisme réduit de Cpt-11, et une diminution du métabolite actif Sn-38. Bien que la signification clinique de cette interaction soit inconnue, elle aurait vraisemblablement comme conséquence de rendre Cpt11 moins actif.
3ème et dernier jour
Clarke n'a trouvé aucune interaction et aucune réduction du plasma Sn-38 avec le traitement concourant de Cpt-11 et de Chrysin, une flavanoïde de fines herbes employée par des bodybuilders. Le traitement avec Chrysin a ramené la fréquence de la diarrhée de 35% à 10%, et semble être un traitement sûr et prometteur pour la diarrhée induite par Cpt-11. J'attendais avec intérêt de voir les données présentées sur un autre agent anti-angiogénique, Neovastat dérivé du cartilage de requin. Aeterna, son réalisateur, avait projeté sur présenter des données de leur étude de la phase III dans une variété de cancers avançés. Les données ne sont pas encore disponibles.
Des études de la phase I examinent les effets du celecoxib à haute dose de 600-800 mg/jour, dans une variété de tumeurs. J'ai interrogé un certain nombre d'auteurs, et aucun n'avait vu d'effet secondaire particulier lié à ce dosage, bien que la plus longue période où n'importe quel patient avait pris Celebrex, à ce niveau ait été de 18 mois.

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