GFME 29/05/2004 Les 10 dossiers suivants

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ASCO 2004 dossiers 1-10/25 Glioblastome

1er dossier
Facteurs pronostiques cliniques de survie pour les patients atteints de Glioblastome récemment diagnostiqué.

Auteurs :
EORTC (Europe) et NCIC (Canadien) rapporteur T Gorlia
Données récupérées avec l'essai clinique des 573 patients de l'étude Temodal et radiothérapie simultanée
Résultats : Le pronostic plus pauvre a été associé avec l'ampleur de chirurgie, la biopsie ayant la moins bonne survie comparée à l'exérèse partielle ou totale, pronostic en rapport avec l'âge, pour les hommes, ceux qui prennent des corticoïdes, le délai entre chirurgie et radiothérapie, l'emplacement des tumeurs.
Conclusions :
L'ampleur de la chirurgie et l'âge sont des facteurs pronostiques majeurs.
Notre avis : on savait tout cela depuis longtemps, les corticoïdes dans une autre étude sont neutres.
2ème dossier
Erlotinib (Tarceva) pour glioblastome en première récidive, phase II.

Auteurs :
A. Yung, J. Vredenburgh, T. Cloughesy, B. J. Klencke, P. S. Mischel, D. D. Bigner, K. Aldape, S. Vanderburg, M. Prados. MD Anderson Houston, Duc Université, Raleigh-Durham ; Université de Californie Los Angeles, Genentech
Résumé :
Erlotinib HCL (Tarceva) est un inhibiteur actif oral, très fort et sélectif du récepteur du facteur de croissance épidermique (HER1/EGFR), il a déjà montré une activité sur les glioblastomes. Le glioblastome est une cible intéressante pour les inhibiteurs EGFR à cause du taux élevé d'EGFR, le gène amplifiant dans EGFR (c.-à-d. EGFRvIII).
Méthodes :
Une phase II avec Tarceva a commencé en août 2003 pour des patients atteints de glioblastome avec la maladie mesurable en première rechute. Tarceva est métabolisé par CYP3A4, par conséquent le traitement est différent selon que le patient prend des anti-épileptiques (dose élevée de 300 mg/jour) ou n'en prend pas (dose de 150 mg/jour).
Résultats :
48 patients ont fait partie de l'essais (19 F, 29 M), âge moyen 50 ans (37-70). 21 avec antiépileptiques, 27 sans. 23 des 48 sujets ont été capables d'augmenter la dose au moins une fois, 2 reçoivent maintenant 450 ou 500mg. À la huitième semaine, 1 sujet avait une complète rémission, 1 sujet 1 réponse partielle, 11 la maladie stable. 4 des sujets stables ont progressé par la suite. 27 malades ont progressé et 1 n'est pas évaluable.
Conclusions : Ces données préliminaires suggèrent qu'Erlotinib est actif dans le glioblastome.
Notre avis : Tarceva oral a des pouvoirs mais il semble mal arriver dans le cerveau. Cette rémission complète d'un radiologiste américain le prouve, il aurait administré Tarceva directement dans la tumeur.
3ème dossier
Imatinib (STI571) plus hydroxyurée phase II : Sécurité et efficacité dans le Glioblastome pre-traité, progressif.

Auteurs :
G. Dresemann; Franz-Hospital Dülmen, Dülmen, Allemagne,
Résumé :
Imatinib est un inhibiteur de tyrosine kinase Bcr-Abl, le récepteur du facteur de croissance plaquette-dérivés (PDGF-Rs), qui a prouvé son efficacité dans la leucémie myéloïde chronique et les tumeurs gastro-intestinales. Beaucoup de cellules malignes de glioblastome expriment ces récepteurs, cependant les résultats préliminaires d'études antérieures ont montré un taux de la réponse assez bas quand il était employé seuls. l'hydroxyurée (H) pénètre le cerveau et le liquide cérébro-spinal (LCR), et en fait peut moduler la barrière hématoencéphalique pour faciliter la pénétration d'autres médicaments. Pour cette raison, nous avons suggéré que l'utilisation d'Hydroxyurée pouvais potentialiser son activité contre le glioblastome.
Essais :
De juin 2001 à novembre 2003, une exploration de la thérapie de combinaison avec Hydroxyurée a été tentée auprès de 26 patients diagnostiqués glioblastome réfractaire aux thérapies antérieures multiples, y compris radiothérapie et chimiothérapie comprenant BICNU et temozolomide. Les essais ont commencé avec Imatinib (400 mg) et Hydroxyurée (1000 mg) comme traitement quotidien continu. IRM ensuite toutes les 6 semaines.
Résultats :
14 malades sont toujours évaluables. L'âge moyen était 40 ans (31-68), et tous avaient le grade IV de la tumeur. Après 29 semaines de traitement (4-104) 1 réponse complète pendant 1 an, 4 réponses partielles pendant 8 mois (1-24), 4 la maladie stable pour une moyenne de 12 mois (3-23) et 5 la maladie progressive. Aucune toxicité de niveau 3 ou 4. 12 patients sont morts, 1 avec réponse partielle, 1 avec maladie stable, 1 d'embolie pulmonaire et 10 de progression de la maladie. La progression moyenne de survie libre était de 29 semaines et la moyenne totale de survie de 37 semaines. Deux patients sont toujours vivant sans progression l'un après 16 mois et l'autre 24 mois.
Conclusions :
La thérapie de combinaison Imatinib et Hydroxyurée a été bien tolérée et efficace dans ce groupe de patients, réfractaire, avec un taux de la réponse de 36%. Sur ces résultats, une nouvelle Phase II va commencer avec d'autres patients.
Notre avis : deux bons résultats
4ème dossier
L'influence de la méthylation dans la réparation d'ADN altéré des Glioblastomes et sa pertinence clinique.

Auteurs : H. Kobayashi, N. Ishii, J. Ikeda, Y. Sawamura, Y. Iwasaki,; Université Hokkaido, Sapporo, Japon,
Résumé : Les réparations de l'ADN détérioré par les alkylants qui brisent les liaisons guanine-cytosine peuvent être dus à une enzyme la 06-Methylguanine ADN methyltransférase. Il s'agirait de réprimer cette enzyme pour rendre la chimiothérapie plus efficace. On obtient une répression par hypermethylation de façon à inactiver la protéine. Récemment la methylation de l'O6-Methylguanine methyltransferase (MGMT) était un bon indicateur, mais pas le seul de la sensibilité à chimiothérapie et un bon pronostic des gliomes. Le but de cette étude était de vérifier cette enquête sur le methylation dans la réparation des gènes, MGMT, FANCF et hMLH1 et de corréler la methylation et le résultat des malades
Essais :
40 patients, âge moyen 55 ans, diagnostiqués glioblastome traités par chirurgie, radiothérapie et chimiothérapie (ACNU : n=19, cisplatine : n=11). Le temps moyen de survie était de 14 mois.
Résultats :
L'hypermethylation
dans MGMT, FANCF et l'hMLH1 ont été détectés chez 24 des 40 patients (60%). Dans notre série, l'hypermethylation de l'organisateur de MGMT n'était pas un facteur prophétique pour un résultat, cependant, une étude plus approfondie sera exigée pour valider ce résultat.
Notre avis : Ce n'est pas la première fois qu'on essaie de trouver le moyen de contrer la chimiorésistance en agissant sur les enzymes de réparation, l'inhibition de O6-Methylguanine methyltransferas en est une parmi beaucoup d'autre si son rôle est bien confirmé.
5ème dossier
CCI-779 dans le Glioblastome

Auteurs :
E. Galanis, J. C. Buckner, M. Maurer, K. Ballman, M. Hidalgo, J. je. Kreisberg, J. Boni, C. D. D. James, R. B. Jenkins, D. J. Walsh,; Clinique Mayo Collège de Médecine, Rochester, MN,; Johns Hopkins Université, Baltimore, MD, UTHSCSA, San Antonio, TX,; Wyeth, Collegeville, PAPA,; Nord Groupe du Traitement du Cancer Central, Rochester, MN,
Résumé :
CCI-779 est un petit inhibiteur de la molécule de Rapamycine (mTOR). mTOR et une cible thérapeutique possible pour le glioblastome, car en aval de chemins importants tel qu'EGFR et PTEN. Il s'agissait de déterminer l'efficacité de CCI-779 dans le glioblastome, voir la toxicité, évaluer la pharmacocinétique (PK) de CCI-779, de définir les patients pouvant bénéficier de traitement (Rx), et de déterminer si CCI-779 réagit réciproquement avec succès dans le chemin prévu.
Essais :
Patients avec chimio pour maladie progressive, stéroïde stable, hématologie acceptable. La dose CCI-779 était 250 mg/semaine en intraveineuse.
Résultats :
41 patients
ont été traités. Le médicament a été bien toléré, toxicité hématologique chez 12% des patients. Bien qu'il n'y ait pas eu de réponses partielles chez 31 patients, une évidence d'activité de l'antitumeur a été observée, avec baisse considérable dans T2 signalant le caractère anormal chez 5 patients et une baisse modeste dans T1 Gad soit une amélioration chez 3 patients.
Conclusions : CCI-779 est bien toléré et a une activité évidente antitumorale.
Notre avis : rien de convaincant
6ème dossier
Temodal 150mg/m2, 1 semaine oui et 1 semaine non, moyenne de survie supérieure à 16 mois. Un essai de phase II en Allemagne.
Auteurs :
Mèche W., J. P. Steinbach, J. Schuth, J. Dichgans, M. Bamberg, M. Weller,; Université de Tübingen, Tübingen, Allemagne,; ESSEX Oncologie Recherche, München, Allemagne,
Résumé :
La survie moyenne pour les malades avec glioblastome est de 12 mois. Les malades progressent après chirurgie, radiothérapie et chimiothérapie adjuvante de nitrosourée. Il n'y a actuellement aucun traitement standard pour le glioblastome. Le Temodal a montré un certaine activité lors d'essais cliniques de phase II sur les glioblastomes. Le Temodal est généralement administré sur la base de 200mg/m2 pendant cinq jours consécutifs tous les 28 jours, il sera donné lors de cet essai sur la base de 150mg/m2 et 7 jours oui, 7 jours non.
Protocole :
21 patients
avec glioblastome nouvellement diagnostiqué ou récidivant ont fait partie de l'essai.
La chimiothérapie a consisté en Temodal 150 mg/m2 les jours 1 à 7 et les jours 15 à 21 des 28 jours du cycle.
Résultats : 3 des 21 malades (14%) ont du cesser la chimiothérapie à cause de la toxicité hématologique. Il y avait deux réponses partielles (10%), 17 malades (81%) avait la maladie stable. La survie progression-libre médiane est de 5 mois, et le taux de la survie progression-libre à 6 mois est 43%. La survie totale moyenne n'a pas été atteinte, mais elle sera supérieure à 16 mois.
Conclusions : Temodal 7 jours oui et 7 jours en continu est faisable et la survie moyenne supérieure à 16 mois.
Notre avis : la fréquence 1 semaine oui et 1 semaine non semble donner de bien meilleurs résultats que la thérapie standard 5 jours oui et 23 non.
7ème dossier
Un virus modifié contre le glioblastome
Auteurs :
A. je. Homme libre, J. M. Gomori, E. Linetsky, Z. Zakay-Rones, A. Panet, E. Libson, C. S. Irving, E. Galun, T. Siegal,,; Hadassah Université Hôpital, Jérusalem, Israël,; Université hébraïque, Jérusalem, Israël,; OVCure (Israël) Ltd, Jérusalem, Israël,; Savad Institute de Gene Therapy Hôpital Hadassah, Jérusalem, Israël,; Gaffin Center pour Neuro-Oncology Hôpital Hadassah, Jérusalem, Israël,
Résumé :
Origine: OV001 (NDV HUJ) est une variante du virus NDV désactivé.
Méthode :
11
Malades (moyenne 58 ans, KPS 50-90%) avec glioblastome depuis 17-49 semaines en échec de thérapie antérieure. La première partie de l'étude a testé l'escalade de doses. Un cycle a consisté en injection IV de 15 min sur chacun de 5 jours consécutifs sur une période de 7 jours ou 14 jours selon le dosage. Le malade qui atteint 10 BIU a reçu 3 cycles supplémentaires de 50 BIU. Les malades enrôlés dans la deuxième partie ont reçu trois cycles de 10 BIU. Les malades sans maladie progressive ont été maintenus chaque semaine avec 2 doses de 10 BIU IV.
Résultats :
4/6 malades ont fait tous les 3 cycles de 50 BIU d'OV001 ; dans le second groupe 3/4 malades ont fait les 3 cycles de 10 BIU. 5 malades ont eu de la fièvre. Les malades qui n'ont pas pu compléter leur cycle ont été retirés de l'essai avec la progression de la maladie. Tout les malades ont développé des anticorps après 7-14 jours. Un malade a connu une quasi réponse complète 30 semaines après le début du traitement. Un deuxième malade a maintenu la maladie stable entre 16-26 semaines.
Conclusions:
OV001 intraveineux est faisable, bien toléré et une réponse presque complète fournit la preuve d'une possibilité thérapeutique.

Notre avis : les virus inactivés sont une spécialité israélienne et canadienne. 1 réponse presque complète sur 11 est un résultat satisfaisant.
8ème dossier
Essai de phase II d'épuisement du cuivre comme traitement d'angiogenèse dans le Glioblastome récemment diagnostiqué.
Auteurs :
Accotement S., S. A. Grossman, K. A. Carson, P. New, S. Phuphanich, J. B. Alavi, T. Mikkelsen, R. Priet,,; NABTT CNS Consortium, Baltimore, MD,
Résumé :
La Penicillamine est un médicament oral qui traite les excès de cuivre dans la maladie neurologique de Wilson. Le cuivre est un régulateur connu d'angiogenèse ; la réduction du cuivre inhibe la prolifération et l'invasion des cellules malignes de glioblastome. Cette étude a examiné la faisabilité, la sécurité, et l'efficacité d'un manque de cuivre dans le glioblastome.
Méthodes :
40 patients (25 M, 15F âge moyen 54 ans KPS 88) avec glioblastome récemment diagnostiqué ont commencé la radiation concurremment (60 Gy) avec une alimentation cuivre basse et dose graduelle croissante de penicillamine. 88% des patients avait eu une exérèse. Le cuivre du sang été mesuré chaque mois.
Résultats:
Le niveau du cuivre dans le sang ordinairement de 138.6 ± 31.6 µg/dL est tombé à 50-70 µg/dL (57.5 ± 27.5) après deux mois. L'Hypocupremie a été bien tolérée pendant des mois. Des toxicités importantes telles que myelosuppression, valeurs hépatiques élevées, rougeur de la peau ont été renversées rapidement par ajout de cuivre. La survie médiane était de 11.3 mois et la survie progression-libre médiane était 7.1 mois. Conclusions:
Bien que le cuivre du sang ait été réduit efficacement par l'alimentation et la penicillamine dans les malades avec glioblastome récemment diagnostiqué qui ont reçu la radiation, cette stratégie de l'antiangiogenese n'a pas amélioré la survie.
Notre avis : les cellules tumorales sont gourmandes en cuivre et fer, on peut utiliser cette propriété différemment.
9ème dossier
Radiothérapie, carboplatine hebdomadaire, Etoposide journalier concurremment pour malades avec biopsie inopérable de Glioblastome.
Auteurs :
J. M. Simon, G. Noël, K. Hoang-Xuan, A. F. Carpentier, K. Mokhtari, S. Racadot, F. Baillet, J. J. Mazeron,,; Hôpital Pitie-Salpetriere, AP-HP, Paris, France,
Résumé :
Cette étude a été exécutée pour évaluer la toxicité et l'efficacité du carboplatine concomitant et d'etoposide avec radiothérapie dans le glioblastome inopérable.
Méthodes :
De 8/99 à 10/01, 26 malades consécutifs avec biopsie inopérable de glioblastome ont été traités avec radiothérapie (59.4 Gy dans 1.8 Gy/fraction), carboplatine hebdomadaire (région sous courbe = 1.5), et etoposide (quotidien donné comme une dose orale seule de 50 mg, 1 heure avant chaque session du traitement). le consentement a été obtenu de tous les malades. Ce groupe expérimental a été comparé à un groupe historique de 24 malades avec biopsie de glioblastome traité avec radiothérapie définitive dans notre institution.
Résultats:
Les deux groupes de malades ont été partagés également selon le sexe, l'âge (moyenne : 55 ans (31 à 69 ans) et 56 ans (40 à 69 ans], l'emplacement de la tumeur, l'indice de Karnofsky (moyenne: 80 (60 à 100) et 90 (60 à 100)). Les temps de la survie médians ont été de 40 et 36 semaines, et les taux de la survie totaux à 1 an de 46%. Carboplatin et Etoposide ont bien été tolérés.
Conclusions :
La radiation concomitante plus carboplatin hebdomadaire et Etoposide journalier était sûre et bien tolérée. Ce régime a paru augmenter la survie totale dans les malades avec glioblastome non résécable. Un plus grand procès randomisé sera nécessaire pour confirmer ces résultats.
Notre avis : Carboplatine et Etoposite sont les chouchous de La Pitié Salpêtrière.
10ème dossier
Temozolomide combinée avec radiothérapie en première ligne de traitement du glioblastome, essai clinique de phase I/II.
Auteurs :
S. E. Peignes, S. Gutwein, D. Schulz-Ertner, M. Van Kampen, C. Thilmann, M. M. Wannenmacher, J. Debus,,; Université de Heidelberg, Dept d'Oncologie de la Radiation, Heidelberg, Allemagne,; Nordwestkrankenhaus Francfort, Francfort, Allemagne,; Centre de la Recherche du Cancer allemand (DKFZ), Heidelberg, Allemagne,
Résumé :
Le rôle de chimiothérapie combinée la radiothérapie est encore très controversée dans le traitement du glioblastome. Pour évaluer la faisabilité et la toxicité de la radiothérapie concomitante avec la chimiothérapie de Temodal dans le glioblastome, un essai de phase I/II a été conduit.
Méthodes : 53 malades avec glioblastome grade IV confirmé ont participé à l'essai. Tous les malades ont été traités avec la thérapie de radiation standard de 60GY sur 6 semaines. Le Temodal a été administré oralement chaque jour de la thérapie à une dose de 50mg/m2. Sur les 53 malades, 14 avaient eu une résection complète, 22 une résection partielle et 17 une biopsie.
Résultats :
L'intervalle du temps moyen entre la chirurgie et l'initiation de la radio chimiothérapie était de 21 jours. La toxicité a été douce. Une toxicité aiguë a été observé chez un malade. Les effets secondaires mineurs de la chimiothérapie étaient la nausée, le vomissement. Aucun effet tardifs sévère n'a été observé. La survie progression-libre médiane était de 8 mois et la survie totale médiane de 19 mois. La survie totale actuarielle était 72% à 1 année et 29% à 2 années. L'âge inférieur à 40 ans et l'ampleur de la chirurgie ont augmenté considérablement la survie.
Conclusion:
La combinaison de Temodal et de radiothérapie est faisable et sûre au niveau de la toxicité. Les temps de la survie totaux étaient relativement élevés comparés aux temps de la survie rapportés pour la seule radiothérapie. En appliquant un dosage de 50mg/m2 de Temodal, l'application peut être exécutée partout sans interruption dû aux effets secondaires et peut contribuer dans une grande manière à la survie totale prolongée. Un essai de phase III est nécessaire pour prouver la supériorité de la radiothérapie combinée avec temozolomide comparé à la radiothérapie seule.
Notre avis : Les résultats radiothérapie et chimiothérapie Temodal faible dose concurremment sont satisfaisants. La survie moyenne de 19 mois est bonne mais l'échantillon avec seulement 17 patients non opérés sur 53 était favorable.
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