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ASCO 2012 dossiers 0-10/102 tumeurs du CNS

Asco 2012
2-Suivi à long terme de l'essai EORTC 26951, essai randomisé de phase III comparant la radiothérapie seule RT à RT/PCV, radiothérapie suivie de PCV sur les oligodendrogliomes anaplasiques (AOD)
Auteurs : Martin J. Van Den Bent, Khê Hoang-Xuan, Alba Ariela Brandes, Johan M Kros, Mathilde C.M. Kouwenhoven, Martin J. B. Taphoorn, Jean-Yves Delattre, Hans J.J.B. Bernsen, Marc Frenay, Cees Tijssen, Wolfgang Grisold, Laszlo Sipos, Roelien H. Enting, Winand N.M. Dinjens, Pim French, Charles J Vecht, Anouk Allgeier, Denis A. Lacombe, Thierry Gorlia; Erasmus University Medical Center, Daniel den Hoed Cancer Center, Rotterdam, Netherlands; Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière, Paris, France; Medical Oncology Department, Bellaria-Maggiore Hospital, Azienda USL of Bologna, Bologna, Italy; Erasmus Medical Center, Rotterdam, Netherlands; Erasmus University Medical Center, Rotterdam, Netherlands; Medical Center Haaglanden/VU Medical Center, The Hague/Amsterdam, Netherlands; Pitie-Salpetriere Hospital-Pierre et Marie Curie Paris VI University, Paris, France; Canisius Wilhelmina Ziekenhuis, Nijmegen, Netherlands; Anticancer Center, Centre Antoine-Lacassagne, Nice, France; Elisabeth Gasthuis, Tilburg, Netherlands; Kaiser Franz Josef Hospital, Vienna, Austria; Neurooncologist National Institute of Neurosciences, Budapest, Hungary; Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen, Netherlands; Erasmus MC, Rotterdam, Netherlands; Medical Center The Hague, The Hague, Netherlands; European Organisation for Research and Treatment of Cancer Headquarters, Brussels, Belgium
L'article original
Résumé :
Les oligodendrogliomes anaplasiques AOD sont surtout des tumeurs chimio-sensibles si 1p/19q est co-effacé. Entre 1995 et 2002 EORTC a mené un essai clinique de phase III pour étudier le PCV (procarbazine, lomustine-CCNU, vincristine) adjuvant sur les AOD. Nous présentons aujourd'hui le suivi à long terme.
Méthodes :
Les malades (pts) avec AOD récemment diagnostiqué et localement diagnostiqués ont été randomisés en deux bras, la radiothérapie seule (RT, 33 x 1,8 Gy) et la radiothérapie identique suivie de 6 cycles de PCV standard (RT/PCV). Les points fondamentaux étaient la survie totale (OS) et la survie sans progression (PFS). Le statut 1p/19q, IDH et MGMT ont été déterminés respectivement chez 300, 167, et 186 pts.
Résultats :
Entre 1996 et 2002, 368 pts ont été inclus. Au temps de l'analyse 281 pts (76,4%) sont morts. La PFS médiane après RT/PCV était considérablement plus importante qu'avec RT seul (24,3 mois contre 13,21 mois, taux de hasard [HR] 0,66. Plus de RT arment les malades ont reçu la chimiothérapie à progression (75% contre 53%). La survie totale OS médiane a été considérablement prolongée dans le bras RT/PCV (42,3 mois contre 30,6 mois pour le bras RT seul, HR 0,75. Les malades avec co-délétion 1p/19q (n = 76) traités avec RT/PCV avait une survie totale OS meilleure que celle du bras RT seul (OS médian pas encore atteint contre 113 mois, HR 0,54. Chez les 224 malades sans co-délétion 1p/19q la différence dans la survie totale OS n'était pas considérable (OS bras RT/PCV de 25 mois contre 22 mois dans le bras RTseule, HR 0,82. Il y avait une tend
ance légère vers une survie totale OS améliorée avec MGMT méthylé et mutation IDH contre celle des malades avec MGMT non méthylé et IDH de type sauvage. (Table)
Conclusions :

L'addition de PCV à RT augmente la PFS et l'OS dans les oligodendrogliomes anaplasiques AOD. Les patients avec la co-délétion 1p/19q paraissent pour la plupart, bénéficier de l'addition de PCV, avec une tendance pour une OS améliorée chez les patients avec MGMT méthylé et mutation IDH

Caractéristiques moléculaires et taux de hasard pour la survie totale OS dans le bras RT/PCV
Caract. Statut N HR Statut N HR
1p/19q Co-délétion 76 0,54 Intact 224 0,82
MGMT Méthylé 132 0,67 Non méthylé 54 0,80
IDH Muté 77 0,59 Type sauvage 90 0,72

Abbreviations: n: nombre de patients, p test de probabilité d'interaction
Asco 2012
2000-La méthylation du promoteur de MGMT comme biomarqueur prophétique de la réponse à la radiothérapie contre la chimiothérapie dans les astrocytomes anaplasiques (AA), chez les malades âgés, un essai allemand NOA-08. Allemagne

Author(s): Wolfgang Wick, Christoph Meisner, Michael Platten, Matthias Simon, Guido Nikkhah, Kirstin Papsdorf, Michael Sabel, Christian Braun, Guido Reifenberger, Michael Weller; University Hospital Heidelberg, Heidelberg, Germany; Institute for Medical Biometry, Tuebingen, Germany; Department of Neurooncology, University Hospital Heidelberg, Heidelberg, Germany; Department of Neurosurgery, University of Bonn, Bonn, Germany; Department of Stereotactic Neurosurgery, University of Freiburg, Freiburg, Germany; University of Leipzig, Leipzig, Germany; Department of Neurosurgery, University Hospital Düsseldorf, Düsseldorf, Germany; Neurological Clinic of the University, Tübingen, Germany; Institute of Neuropathology, University of Duesseldorf, Duesseldorf, Germany; University Hospital Zurich, Zurich, Switzerland
L'article original
Résumé :
Plus que la moitié des malades avec glioblastome ont plus de 65 ans et sont donc classés comme personnes âgées. Le niveau courant de soin chez les malades assez âgés avec glioblastome (GB) ou astrocytome anaplasique (AA) est la résection chirurgicale ou la biopsie suivies par la radiothérapie (RT). Le rôle de la chimiothérapie est mal étudié. L'essai NOA-08 a comparé l'efficacité et la sécurité de RT avec temozolomide (TMZ) chez les malades avec AA récemment diagnostiqués ou glioblastome.
Méthodes :
412 patients (39 AA, 373 glioblastomes GB) plus de 65 ans avec un score Karnofsky supérieur à 60 ont été randomisés pour recevoir RT ou TMZ. Le point final était la survie totale (OS). L'essai a cherché à démontrer la non-infériorité de TMZ comparé avec les caractéristiques RT.
Résultats :
373 patients disponibles randomisés [N=373 (178 malades RT, 195 malades TMZ)], ce qui est équilibré. Tous les diagnostics (11% AA et 89% GB) ont été confirmés centralement. OS médian, taux de hasard HR de 1,09 mois, intervalle 0,84-1,42) et survie sans progression, taux de hasard HR de 1,15, intervalle 0,92-1.43 pour TMZ contre RT qui n'a pas différé entre les deux bras. Il y a une non-infériorité de TMZ comparée avec RT qui était considérable. L'ampleur de résection, mais pas l'âge au diagnostic pour les AA n'ont été associés avec EFS prolongé et OS. La méthylation du promoteur MGMT dans le tissu de la tumeur a été associé avec OS prolongé, taux de hasard de 0,67, intervalle (0,38-1.29)]. Les Malades avec une méthylation du promoteur MGMT avaient une survie sans progression EFS plus longue avec TMZ (8,4 mois [5,5-11,7] contre RT (4,6 mois [4,2-5] mois) alors que les malades sans la méthylation du promoteur MGMT avaient une survie sans progression plus grande EFS avec RT (4,6 mois [3,7-6,3] contre 3,3 [3-3,5] mois). Cet effet a persisté pour OS. 
Conclusions :
NOA-08 a démontré la non-infériorité de TMZ comparée avec RT dans le traitement des malades assez âgés, plus de 65 ans, avec astrocytome malin. La méthylation du promoteur MGMT est un biomarqueur prophétique important pour le choix entre RT et TMZ.

Asco 2012
2001-Une analyse cloisonnée des survies à partir d'une analyse RTOG en un modèle RPA pour les glioblastomes basé sur une plateforme de biomarqueurs. Etats-Unis
Author(s): Arnab Chakravarti, Meihua Wang, Kenneth D. Aldape, Erik P. Sulman, Markus Bredel, Anthony M. Magliocco, Alexander C. Klimowicz, Monika Hegi, Roger Stupp, Mark R. Gilbert, Walter J. Curran, Maria Werner-Wasik, Anita Mahajan, Christopher J. Schultz, Minesh P. Mehta; Arthur G. James Cancer Center, The Ohio State University, Columbus, OH; Statistical Center, Radiation Therapy Oncology Group, Philadelphia, PA; University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston, TX; University of Alabama, Freiburg, Germany; Department of Anatomical Pathology, Moffitt Cancer Center, Tampa, FL; Departments of Oncology, Pathology and Laboratory Medicine, Tom Baker Cancer Centre, University of Calgary, Calgary, AB, Canada; University of Lausanne Hospitals (CHUV), Lausanne, Switzerland; Radiation Therapy Oncology Group and Emory University, Atlanta, GA; Thomas Jefferson University Hospital, Philadelphia, PA; Medical College of Wisconsin, Milwaukee, WI; Northwestern University, Chicago, IL
L'article original
Résumé :
Le modèle du Groupe de Radiothérapie oncologique (RTOG) basé sur les variables cliniques (RPA) (modèle récursif de partition qui peut être répété) est utilisé mondialement pour établir des classes pronostiques distinctes chez les malades (pts) avec gliome malin aussi bien que pour le respect des critères d'éligibilité aux essais cliniques. Dans l'étude présente, nous avons mis à jour le RPA pour inclure des variables moléculaires supplémentaires, spécifiquement pour le glioblastome (GBM) chez les malades traités avec chimiothérapie de temozolomide (TMZ) pour rendre le modèle plus pertinent, plus actuel et plus discriminatoire.
Méthodes :
Les données utilisées dans RTOG 0525 est l'essai de phase III de radiochimiothérapie (RT) avec TMZ concourant, suivi par temozolomide adjuvant en dose standard contre TMZ dose intense journalier chez les patients avec glioblastome GBM récemment diagnostiqués. Les tissus de 162 pts de RTOG 0525 étaient disponibles.
Résultats :
pAKT, c-Kit et la protéine MGMT ont été associés de façon importante avec une survie faible sur analyse multifactorielle. Ces variables ont été combinées avec des biomarqueurs cliniques et génétiques (par exemple, méthylation du promoteur MGMT, mutation IDH1, mARN) précédemment découverts comme significatifs (MCP modèle, ASCO, 2011) et produire un même modèle RTOG plus robuste, plus discriminatoire du modèle RPA. La variation expliquée pour ces trois modèles de classification a été trouvée pour être de 41,7 (RPA Courant), 19 (MCP), et 14,9% (RPA Clinique), respectivement, avec de plus hautes valeurs qui indiquent une meilleure séparation des groupes pronostiques (voyez la table ci-dessous).
Conclusions :

Le modèle courant de RTOG, RPA basé sur l'incorporation de biomarqueurs multi-plate-forme est prometteuse pour les malades avec glioblastome GBM RT+TMZ nouvellement diagnostiqués.

Tableau récapitulatif des survies observées selon les données cliniques et les survies théoriques calculées RPA avec des biomarqueurs à partir des tissus.

Current RPA
Model
class
Survie médiane Intervalle Nombre de cas
III non atteint 23,5-non atteint 17 (10,5%)
IV 22,4 mois 15,5-33,3 mois 33 (20,4%)
V 15,7 mois 12,9-17,0 mois 101 (62,4%)
VI 5,2 mois 2,2-13,6 mois 11 (6,8%)

Asco 2012
2002-Le chemin de signalisation NFkB, un médiateur clé du sous-type glioblastome mésenchimateux dans les cellules souches de glioblastome et les tumeurs humaines. Etats-Unis.
Author(s): Brian D. Vaillant, Krishna Bhat, Erik P. Sulman, Veerakumar Balasubramaniyan, Ravesanker Ezhilarasan, Kenneth D. Aldape, Howard Colman; The Methodist Hospital, Houston, TX; University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston, TX; University Medical Center Groningen, Groningen, Netherlands; University of Utah, Salt Lake City, UT
L'article original :
Résumé :
Le sous groupe (MES) des glioblastomes mésenchymateux (GBM) est associé avec un pronostic pire et une résistance au traitement augmentée. Plusieurs facteurs de transcription de la conduite du phénotype MES ont été identifiés, STAT3, CEBP-ß, et WWTR1/TAZ. Cependant, les chemins de la signalisation clés qui conduisent ces programmes de transcription sont inconnus.
Méthodes :
Les analyses ont été exécutées sur des lignées cellulaires de GBM multiple contenant des cellules souches (GSC) provenant des tumeurs humaines individuelles. Trois grandes bases de données de gènes de glioblastomes GBM (TCGA, Rembrandt, Erasmus) ont été utilisées dans les analyses pour identifier des chemins de signalisation activés dans les tumeurs MES et les GSCs. Des xénogreffes Intracrâniennes de GSC ont été utilisées in vivo pour validation. 
Résultats :

Il a été découvert que les cellules souches GSCs avec le phénotype MES avaient une régulation vers le haut du gène associé avec l'activation NFkappaB. L'analyse de grands ensembles de données a aussi démontré une corrélation importante entre le phénotype MES et l'activation de NFkappaB dans les tumeurs humaines. Pour déterminer l'effet d'activation NFkappaB dans GSCs, nous avons stimulé NFkappaB par addition d'un provocateur de cytokine TNFa. Cela a été accompagné par une expression augmentée de la transcription MES (STAT3, CEBP-ß, TAZ), et des marqueurs MES y compris CD44. Inversement, le blocage de NFkappaB dans GSCs par IkappaB-alpha était suffisant pour prévenir la transition MES TNF-Induite. L'étude potentielle d'activation de NFkappaB a suggéré un rôle de la microglie. En effet, l'addition du supernatant de la microglie activée était suffisante pour activer NFkappaB et la transition MES dans GSCs qui pouvait être bloqué par IkappaB et tester le rôle de la microglie et l'activation de NFkappaB sur la résistance au traitement in vivo. Le traitement avec minocycline, un inhibiteur d'activation de la microglie, a mené à une réduction du niveau de la tumeur et une baisse des marqueurs MES dans les xenogreffes GSC. 
Conclusions :
NFkappaB paraît jouer un rôle important dans l'énumération du phénotype MES dans les glioblastomes GBM et les cellules souches GSCs. En outre, l'activation de la microglie est une source potentielle d'activation de NFkappaB dans ces tumeurs. Ces données suggèrent que le blocage de NFkappaB et/ou l'inhibition d'activation de la microglie peuvent être des approches thérapeutiques intéressantes pour déréguler vers le bas le phénotype MES et vaincre la résistance aux traitements dans le glioblastome.

Asco 2012
2003-Essai randomisé d'adjuvant dose-dense (dd) de temozolomide (TMZ) avec permutations de thalidomide (Thal), isotretinoïne (CRA), et/ou celecoxib (Cel) pour glioblastome récemment diagnostiqué (GRD). Etats-Unis
Author(s): Mark R. Gilbert, Kenneth R. Hess, Lore Lagrone, Morris D. Groves, Victor A. Levin, John Frederick De Groot, Monica Elena Loghin, Vinay K. Puduvalli, Michael Fisch, Pierre Giglio, Howard Colman, Charles A. Conrad, Kenneth D. Aldape, W. K. Alfred Yung, M. D. Anderson CCOP, Brain Tumor Trials Collaborative; University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston, TX; Redwood City Medical Center, Redwood City, CA; MUSC Hollings Cancer Center, Charleston, SC; University of Utah, Salt Lake City, UT
L'article original :

Résumé :

La radiothérapie concourante avec temozolomide suivie par 6-12 mois d'adjuvant TMZ (jours 1-5/28) est le niveau courant de soin pour les malades avec GBM récemment diagnostiqué. L'addition de médicaments cytostatiques ou de transduction du signal peut rehausser l'efficacité sans une augmentation considérable dans la toxicité. Un essai de phase I (Neuro Oncologie 2009) a établi la sécurité de temozolomide dose intense journalière avec 2 ou 3 médicaments cytostatiques. 
Méthodes :
C'est un essai de phase II randomisé qui a été mené par BTTC et le MDACC CCOP. Les objectifs fondamentaux étaient de déterminer si des médicaments cytostatiques ajoutés à temozolomide dose intense ddTMZ change des résultats (PFS, OS). Les critères d'éligibilité étaient le glioblastome GBM récemment diagnostiqué et confirmé au niveau central, pour adultes de plus de 18 ans, KPS au moins égal à 60, tumeur stable ou améliorée après la radiochimiothérapie (les pseudoprogressions étaient permises), statut hématologique correct comme la fonction rénale et hépatique. Les patients étaient assignés à 12 traitements d'un cycle de 28 jours dans 8 bras de combinaisons différentes de temozolomide 150 mg/m2/jour 7 jours oui et 7 jours non, en combinaison avec 1 ou 2 médicaments supplémentaires Thalidomide Thal, isotrétinoïne CRA, ou Celecoxib Cel. 
Résultats :
155 malades ont été inscrits de 11/2005 à 9/2010 dans les 8 bras. L'âge médian était de 53 ans (18-84 ans) et KPS médian de 90 (60-100). Comparé avec TMZ seul, le régime TMZ+CRA avait sur survie sans progression PFS pire (10,5-6,5 mois) et une survie totale OS (21,2, 11,7 mois. Des tendances ont aussi été observées pour des résultats pires (PFS, OS) avec des régimes contenant isotrétinoïne CRA, mais OS amélioré dans le bras celecoxib Cel et aucun impact dans le bras thalidomide Thal. Une tendance forte dans l'amélioration de l'OS a été observée pour des régimes triples comparés avec les régimes doubles (20,1 mois contre 17,0 mois), mais aucune différence pour la survie sans progression PFS. Le traitement a bien été toléré avec de hauts niveaux attendus 3/4 de lymphopénie, et en général une toxicité modeste. 
Conclusions :
Tout indique
que l'addition de isotrétinoïne CRA à temozolomide dose intense ddTMZ peut être nuisible chez les malades avec glioblastome GBM récemment diagnostiqué. Cette étude a démontré l'utilité du dessin factoriel dans l'efficacité des combinaisons de médicaments, l'impact de ces médicaments pris individuellement dans des combinaisons aussi bien que dans des régimes double ou triple et a montré son utilité dans l'étude de combinaisons difficiles de ces médicaments.
Asco 2009
2004-Rapport entre la survie totale et la survie sans progression pour les essais récents de NCCTG sur le glioblastome. Etats-Unis
Author(s): Wenting Wu, Evanthia Galanis, Jan C. Buckner, Kurt A. Jaeckle, Daniel J. Sargent; Mayo Clinic, Rochester, MN; Mayo Clinic, Jacksonville, FL
L'article original :
Résumé :

Pour l'approbation de médicaments nouveaux dans le traitement du glioblastome (GBM), des données historiques fiables pour les essais de phase II comme le point fondamental, la survie sans progression (PFS) ne sont pas toujours disponibles. En particulier, l'association entre la survie sans progression et la survie totale (OS) n'a pas été évaluée pour temozolomide (TMZ) qui est devenu cependant la thérapie standard pour le glioblastome GBM.
Méthodes :
Les données de 5 essais pour glioblastome récemment diagnostiqués avec TMZ Y compris les essais cliniques NCCTG ont été analysées. Ces essais concernaient 325 patients entre 2005 et 2011. Les données de 1 essai de phase I et 4 essais de phase I/II bras unique, ont été regroupés pour évaluer la corrélation entre PFS et OS en utilisant un coefficient de la corrélation, et l'analyse des variables temps-dépendantes. Un groupe témoin historique a été construit en regroupant les données des essais de 12 essais NCCTG à des époques pré-temozolomide, TMZ, dans la même population patiente (n=1359, 1980-2004). Chacun des 5 nouveaux essais a été comparé au groupe témoin pour estimer l'effet du traitement (ratio du hasard, HR) sur la survie sans progression PFS et la survie totale OS qui ont été analysées pour évaluer le coefficient de corrélation entre PFS et OS. 
Résultats :
Le coefficient de corrélation, linéaire estimé entre PFS et OS pour chaque patient individuel est de 0,75 (0,7 à 0,8). Les HR, taux de hasard estimés de mort dans l'intervalle 4-6 mois sont de 2,15 (1,47 à 3,15) et 2,17 (1,57 à 3,12), respectivement, et les taux de hasard HR de mort sont de 10,1 ( 6,6 à 15,4) quand la progression est traitée comme une variable temps-dépendante. Le coefficient de corrélation estimé entre les taux de hasard HR de OS et PFS, HRos et HRpfs sont de 0,51 (0,67 à 0,96), avec prédiction modérée.
Conclusions :

PFS et OS sont très associés au niveau de chaque patient mais associés modérément au niveau des résultats globaux de l'essai, et pour le dernier peut-être dû à petite dimension de l'échantillon dans quelques-uns des essais. La validation supplémentaire dans d'autres essais pourrait supporter l'utilisation de la survie sans progression comme point fondamental des essais de phase II randomisés pour le glioblastome.
Asco 2012
2005-L'analyse de probabilité Bayesian dans les essais randomisés pour pour malades avec glioblastome récurrent. Etats-Unis.
Author(s): Brian Michael Alexander, Patrick Y. Wen, Eudocia Quant Lee, Tracy Batchelor, Timothy Francis Cloughesy, Giovanni Parmigiani, Lorenzo Trippa; Dana-Farber Cancer Institute/Brigham and Women's Cancer Center, Boston, MA; Massachusetts General Hospital, Boston, MA; David Geffen School of Medicine at University of California, Los Angeles, Los Angeles, CA; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA
L'article original :
Résumé :
L'analyse Bayesian a la capacité d'utiliser l'accumulation en temps réel des résultats pour changer le cours des essais cliniques en permettant une allocation dynamique des patients dans les bras expérimentaux et une réduction des patients dans les bras inefficaces. Cette flexibilité résulte d'une structure d'essais potentiellement plus effective en augmentant la probabilité d'inscrire les patients dans les bras qui montrent une évidence d'efficacité. Dans cette étude nous avons considéré un scénario hypothétique dans lequel les malades qui ont été traités précédemment sur plusieurs protocoles expérimentaux au Dana-Farber/Harvard Cancer Centre et l'Université de Californie, Los Angeles ont été inscrit dans un protocole multi-bras unique en utilisant la randomisation adaptative selon le modèle Bayesian. Le but était de déterminer si des résultats scientifiques semblables auraient pu obtenus avec plus d'efficacité.
Méthodes :
Nous avons construit une procédure de randomisation adaptative AR qui a été appliquée rétrospectivement aux données patientes fondamentales de 4 essais de phase II au Dana-Farber/Harvard Cancer Center et Université de Californie, Los Angeles, chez des malades avec glioblastome récurrent. Nous avons ensuite comparé les résultats avec randomisation adaptative Bayesian AR dans les essais avec ceux de la randomisation statique conventionnelle BR en utilisant des scénarios hypothétiques réalistes et logique avec les données de la survie rapportées.
Résultats :
Si les essais de phase II avaient été des essais avec randomisation adaptative Bayesian, AR, multi-bras unique, bevacizumab aurait été identifié comme une thérapie efficace, et moins de 30 malades auraient été nécessaires comparé à un essai classique multi-bras randomisé statiquement (BR). Plus généralement, les randomisations adaptatives Bayesian pour les malades avec glioblastome nécessiteraient moins de malades sans perte de pouvoir statistique, avec plus de malades randomisés dans les bras de traitement efficaces. Pour un essai avec un bras contrôle, deux bras inefficaces et un bras efficace avec ratio de hasard HR de 0,6, 47 malades auraient été randomisés dans le bras efficace comparé avec 35 malades en appliquant la randomisation statique.
Conclusions :

Devant le nombre croissant de thérapies expérimentales pour les malades avec glioblastome, et le temps relativement court des événements, les randomisations adaptatives AR Bayesian sont attirantes pour les essais cliniques dans les glioblastomes.

Asco 2012
2006-Consolidation basse dose de radiothérapie au cerveau entière (rdWBRT) suivi de methotrexate, rituximab, procarbazine, vincristine, cytarabine (R-MPV-C) pour lymphome primaire du CNS récemment diagnostiqué (PCNSL), résultats Définitifs. Etats-Unis
Author(s): Richard Charles Curry, Denise Correa, Jeffrey J. Raizer, Sean Aaron Grimm, Rose Lai, David Schiff, Barbara W. Grant, Anne S. Reiner, Katherine Panageas, Joachim Yahalom, Lisa Marie DeAngelis, Lauren E. Abrey, Patrick Glyn Morris, Antonio Marcilio Padula Omuro; Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY; Northwestern University, Feinberg School of Medicine, Chicago, IL; Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, IL; The Neurological Institute of Columbia University, New York, NY; University of Virginia Medical Center, Charlottesville, VA; University of Vermont College of Medicine/Fletcher Allen Health Care, Burlington, VT
L'article original :
Résumé :

Après les premiers résultats d'une phase pilote de 30 patients rapportée par Chah en 2007, nous donnons ici les résultats définitifs d'un essai de phase II, multicentrique sur 52 patients avec lymphome primaire de cerveau PCNSL récemment diagnostiqués qui combine rituximab R, Methotrexate M, Procarbazine, P, Vincristine, V, Cytarabine C, R-MPV-A et radiothérapie dose réduite, entière de cerveau, rdWBRT, 23,4 grays visant à allonger le contrôle de la maladie à long terme et améliorer les résultats cognitifs des patients avec cette dose réduite de radiothérapie rdWBRT. 
Méthodes :

Les patients ont reçu 5 cycles de R-MPV (dose MTX de 3,5g/m2). Ceux avec réponse partielle (PR) ont reçu 2 cycles supplémentaires. Les patients avec une réponse complète (CR) après 5-7 cycles ont reçu rdWBRT (23,4 Gy), sinon WBRT standard de 45 Gy. Cytarabine en consolidation a été prescrit à tous les patients. Le point final fondamental était la survie sans progression à 2 ans (PFS) chez les patients qui ont reçu la dose réduite rdWBRT ( n=30 patients avec CR exigé). Les autres points étaient des tests de compréhension neuropsychologiques, des changements dans la substance blanche (WMC) par analyse de classification Fazekas et le coefficient de diffusion apparent (ADC) sur IRM. 
Résultats :
L'essai a été complété (N=52; 22 femmes), âge médian de 60 ans (30-79 ans), KPS médian de 70 (50-100). 31 (59%) patients étaient évaluables pour le point final (CR exigé et rdWBRT). La survie sans progression à 2 ans était de 78% (64% - 92%), la survie médiane sans progression était de de 7,7 ans. La survie totale OS médiane n'a pas été atteinte (suivi de 6 ans), survie à 3 ans de 88% (70-95%), survie à 5 ans de 81% (62-91%). Les tests cognitifs ont montré une amélioration de la fonction exécutive et la mémoire verbale après la chimiothérapîe. Les scores des différents suivis sont restés stables dans plusieurs domaines. Un WMC minime s'est développé chez des survivants à long terme. 36% de patients n'ont montré aucun changement dans les scores Fazekas. 64% de patients avaient des scores de 1 ou 2 et aucun de score 3 à 6.  
Conclusions :
La consolidation est un traitement très efficace et sûr pour le lymphome de cerveau PCNSL récemment diagnostiqué. Le long suivi a montré une survie sans progression PFS importante et une survie totale OS, comparable ou supérieure à ceux obtenus avec la radiothérapie standard de 45 grays WBRT, avec des résultats cognitifs excellents et aucun WMC important avec le temps. Un essai RTOG randomisé a commencé pour comparer rdWBRD+R-MPV-C contre R-MPV-C sans rdWBRT.
Asco 2012
2007-Patients assez âgés à long terme avec des lymphomes primaires du CNS, résultats de l'essai allemand G-PCNSL-SG-1. Allemagne
Author(s): Patrick Roth, Peter Martus, Philipp M. Kiewe, Robert Moehle, Hermann A. Klasen, Michael Rauch, Alexander Roeth, Stephan Kaun, Eckhard Thiel, Agnieszka Korfel, Michael Weller; University Hospital Zurich, Zurich, Switzerland; Institute of Biostatistics and Clinical Epidemiology, Charite Berlin, Berlin, Germany; Charite Campus Benjamin Franklin, Berlin, Germany; University Hospital, Tuebingen, Germany; Pius Hospital, Oldenburg, Germany; Department of Neurology, Evangelisches Krankenhaus, Bielefeld, Germany; University Hospital, Essen, Germany; Bremen Hospital, Bremen, Germany; Hematology and Oncology, Charité CBF, Berlin, Germany; Department of Hematology and Oncology, Charite Campus Benjamin Franklin, Berlin, Germany
L'article original
Résumé :
L'âge est le facteur pronostique thérapie-indépendant le plus important chez les malades avec lymphome primaire du système nerveux central (PCNSL). Ici nous avons envisagé une analyse de l'impact d'un âge plus élevé sur la réponse à la thérapie, la toxicité, et la survie dans le plus grand essai clinique du lymphome de cerveau PCNSL exécuté à ce jour.
Méthodes :
La réponse à la thérapie, la toxicité et la survie de malades avec PCNSL inscrit dans l'essai G-PCNSL-SG-1 a évalué le rôle de la radiothérapie après la chimiothérapie de MTX, methotrexate haute dose. Les sujets de plus ou égal à 70 ans ont été comparés aux patients plus jeunes. 
Résultats :

Tous les malades sont éligibles (n=526), 126 (24%) ont 70 ans ou plus. Dans la population du protocole, 66 des 318 malades (21%) avait au moins 70 ans. Parmi les malades éligibles, le taux de réponses complètes et partielles (CR+PR) à la chimiothérapie haute dose de MTX était de 44% chez les personnes âgées comparées à 57% chez les plus jeunes malades. Un taux plus élevé de leucopénie, niveau III/IV a été observé chez les personnes âgées (34% contre 21%). La mort sur thérapie était plus fréquente (18% contre 11%) chez ces malades. Par contraste, il n'y avait pas d'autre toxicité âge-dépendante majeure. Les analyses de survie ont révélé une survie sans progression plus courte (PFS) (4,0 mois contre 7,7 mois) ainsi que la survie totale (OS) (12,5 mois contre 26,2 mois) pour la population assez âgée. Le PFS des malades CR était de 35,0 mois chez les plus jeunes comparés à 16,1 chez les personnes âgées. La thérapie de sauvetage a été utilisée plus fréquemment chez les malades assez âgés. Quand la radiothérapie WBRT a été appliquée chez les malades qui avaient manqué la chimiothérapie haute dose MTX, il n'y avait aucune association entre l'âge et la survie.  
Conclusions :

Les malades plus âgés avec lymphome primaire de cerveau ont un taux de la réponse inférieur et une plus grande mortalité sur la chimiothérapie haute dose de methotrexate MTX. Leurs PFS sont plus courtes et ils reçoivent moins de thérapie de sauvetage, ce qui peut contribuer au pronostic pauvre.
Asco 2012
2008b-Chimiothérapie+radiothérapie (CT-RT) contre RT seul pour les malades avec oligodendrogliome anaplasique, OA, résultats à long terme d'un essai de phase III, RTOG. Etats-Unis.
Author(s): J. Gregory Cairncross, Meihua Wang, Edward G. Shaw, Robert B. Jenkins, Bernd W. Scheithauer, David Brachman, Jan C. Buckner, Karen L. Fink, Luis Souhami, Normand Laperriere, Walter J. Curran, Minesh P. Mehta; University of Calgary, Calgary, AB, Canada; Statistical Center, Radiation Therapy Oncology Group, Philadelphia, PA; Wake Forest University School of Medicine, Winston-Salem, NC; Mayo Clinic, Rochester, MN; Arizona Oncology Services Foundation, Phoenix, AZ; Baylor Research Institute, Dallas, TX; McGill University, Montreal, QC, Canada; Princess Margaret Hospital, Toronto, ON, Canada; Radiation Therapy Oncology Group and Emory University, Atlanta, GA; Northwestern University, Chicago, IL
L'article original :
Résumé :
Les oligodendrogliomes anaplasiques, purs (AO) et mélangés (AOA), sont des tumeurs chimiosensibles, surtout pour ceux qui possèdent la co-délétion des chromosomes 1p et 19q, mais savoir si l'addition de la chimiothérapie CT à la radiothérapie RT prolonge la survie totale (OS), est inconnu.
Méthodes :
Dans l'essai RTOG de phase III 9402, les malades (pts) avec AO/AOA ont été randomisés entre PCV [procarbazine, CCNU (lomustine) et vincristine] suivi par RT immédiat contre RT immédiat. L'analyse a montré tôt qu'aucuns OS ne tirait avantage de PCV+RT mais que la la radio-chimiothérapie combinée était associée avec une plus longue survie sans progression (PFS). Il a aussi montré que la co-délétion 1p/19q a été associée avec une plus longue survie totale OS indépendant du traitement. L'analyse courante se base sur un suivi médian de 11,3 ans.  
Résultats :
291 malades ont été randomisés, 148 sur PCV+RT et 143 sur RT. PCV+RT a été associé avec une plus longue survie sans progression, 2,5 ans contre 1,7 ans avec un ratio du hasard (HR) de 0,68, (0,53, 0,88), et la codélétion 1p/19q avec une plus longue survie médiane de 8,7 ans contre 2,7 ans avec un ratio du hasard de 0,41, (0,30, 0,55). Pour la cohorte entière, il n'y avait aucune différence dans la survie totale MST selon les traitements [4,6 ans pour PCV+RT contre 4,7 ans pour RT, HR 0,79, (0,60, 1,04). Cependant, les malades avec co-délétion 1p/19q vivaient beaucoup plus longtemps après PCV+RT (n = 59) qu'après RT seule (n = 67) [14,7 ans contre 7,3 ans, HR 0,59, (0,37, 0,95). Il n'y avait aucune différence dans la survie totale MST selon les traitements chez les patients sans la co-délétion 1p/19q [n=137; 2,6 ans contre 2,7 ans, HR 0,85, (0,58, 1,23). La réopération sur progression était semblable entre les bras de traitement chez les patients co-délétés (43% pour PCV+RT contre 54%, pour RT) mais le taux de thérapie de sauvetage était plus élevé RT que dans celui PCV+RT, 57% contre 81%. 
Conclusions :

PCV suivi de RT immédiat était une thérapie très efficace chez les malades AO ou AOA avec la co-délétion 1p/19q. Dans ce cadre, la co-délétion 1p/19q était prophétique d'un bon pronostic, et les premières survies sans progression PFS pour ces cas co-effacés étaient des facteurs précurseurs d'une survie totale plus longue. Ce travail a été supporté par RTOG, U10 CA21661 et U10 CA32115, NCCTG, U10 CA25224, ECOG, CA17145 et CA21115, SWOG, CA32102, et CCOP, U10 CA37422 de l'Institut National du Cancer, NCI.
Asco 2012
2008-Rituximab, méthotrexate (MTX), procarbazine, et vincristine (R-MPV), suivis par une consolidation de chimiothérapie à haute dose (HDC) et autogreffe de moelle osseuse (ASCT) pour lymphome primaire du CNS récemment diagnostiqué (PCNSL). Etats-Unis
Author(s): Antonio Marcilio Padula Omuro, Denise Correa, Craig Moskowitz, Matthew J. Matasar, Lisa Marie DeAngelis, Thomas Joseph Kaley, Igor T. Gavrilovic, Craig Nolan, Elena Pentsova, Christian Grommes, Lauren E. Abrey, Craig Steven Sauter; Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY
L'article original
Résumé :
Dans une étude antérieure sur les lymphomes primaires de cerveau PCNSL récemment diagnostiqués, la chimiothérapie avec MTX et cytarabine suivie par une consolidation de chimiothérapie haute dose HDC (carmustine, etoposide, cytarabine, melphalan avec ASCT sans radiothérapie a résulté en seulement 50% de patients transplantés, reflétant une faible efficacité de cette chimiothérapie. Dans cet essai de phase II, nous avons cherché à optimiser cette stratégie en utilisant un régime de chimiothérapie plus efficace (R-MPV) et un régime HDC plus agressif (Soussain et al).
Méthodes :
Les patients ont reçu 5-7 cycles de R-MPV (MTX: 3.5g/m2) et si une réponse partielle ou complète avait été accomplie, HDC avec thiothepa, cyclophosphamide et busulfan a été donné, suivi par ASCT et aucune radiothérapie. Le point final était la survie sans événement à 1 an. Le suivi a inclus une évaluation neuropsychologique complète. 
Résultats :
L'essai a été complété (pts N=32, âge médian de 57 ans [gamme 23-67 ans], KPS médian de 80. Après R-MPV, 17 patients avaient une réponse complète, 13 patients une réponse partielle et 2 ont progressé. Un total de 25 patients (78%) ont reçu les greffes. Les raisons pour ne pas recevoir les greffes étaient la progression de la maladie, N=2, le KPS faible, la décision du médecin, N = 2, l'échec de la mobilisation, N=1 et le consentement retiré, N = 2. Les 2 patients qui ont retiré le consentement ont rechuté et ont reçu HDCASCT en sauvetage. 2 patients (8%) sont morts des premières complications d'ASCT (Stevens-Johnson, 1, septicité,1) et 1 patient a éprouvé une colite tardive fatale d'étiologie inconnue. Dans la population traitée, l'EFS médian et la survie totale OS n'ont pas été atteints après un suivi médian de 22 mois. L'EFS à 1 an était de 78% (58-90%) et la survie à 2 ans de 76% (54-89%). Aucun patient n'a développé de neurotoxicité.
Conclusions :

Le régime de chimiothérapie R-MPV a donné un taux de réponse amélioré, en permettant à 78% des patients de recevoir la chimiothérapie haute dose avec greffe HDC-ASCT. Bien que plus toxique, ce régime a contrôlé de façon excellente la maladie et amélioré la survie dans la population traitée, en dépassant de loin l'efficacité de notre essai de greffe antérieure. Le point final a été atteint, garantissant un essai complémentaire.
Asco 2012
2009-Effets de cediranib, un inhibiteur de VEGF en combinaison avec la radiochimiothérapie sur le courant sanguin tumoral et la survie des glioblastomes récemment diagnostiqués, GRD, Etats-Unis
Author(s): Elizabeth Robins Gerstner, Kyrre E. Emblem, Andrew S. Chi, April F. Eichler, Fred Hochberg, Jan Drappatz, Eudocia Carmen Quant, Andrew David Norden, Marco C Pinho, Pavlina Polaskova, Dominique Jennings, Marek Ancukiewicz, S. Percy Ivy, Patrick Y. Wen, Rakesh K. Jain, A. Gregory Sorensen, Tracy Batchelor; Massachusetts General Hospital, Boston, MA; AA Martinos Center for Biomedical Imaging, Boston, MA; Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston, MA; University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; Martinos Center for Biomedical Imaging, Massachusetts General Hospital, Charlestown, MA; Martinos Center for Biomedical Imaging, Massachusetts General Hopital, Boston, MA; National Cancer Institute, Bethesda, MD; Massachusetts General Hospital, Charlestown, MA
L'article original :
Résumé :
La thérapie anti-angiogénique est supposée synergétique à la radiothérapie et à la chimiothérapie en améliorant le flux sanguin dans la tumeur. Nous avons évalué la tolérance, l'efficacité et le mécanisme potentiel d'action de la radiation, du temozolomide, et de cediranib chez les patients avec glioblastome récemment diagnostiqué. 
Méthodes :
Les patients nouvellement diagnostiqués ont été traités avec simultanément, la radiothérapie, le temozolomide, et cediranib suivi par temozolomide mensuel pour 6 cycles et cediranib journalier jusqu'à progression de la tumeur ou toxicité dans un essai de phase I/II. Les IRMs et le flux sanguin cérébral ont été mesurés au début du traitement et toutes les semaines pendant les 6 semaines de la radio-chimiothérapie et ensuite mensuellement. La réponse Radiographique a été déterminée par les critères RANO.
Résultats :
6 patients ont été inscrits dans la phase Ib de l'essai de cediranib 30 mg journalier en combinaison avec temozolomide et radiothérapie. Aucunes toxicités dose-limitante n'ont été identifiées. 40 patients ont été inscrits dans la phase II de l'essai. Pour la cohorte entière des 46 malades, l'âge médian était de 57 ans (gamme 35-74 ans), le KPS médian était de 90 (60-100), 36 malades ont subi une résection totale ou partielle et 10 ont subi la biopsie. 26/30 malades qui prenaient des corticoïdes étaient capables de les réduire pendant la radio-chimiothérapie. Les raisons de sortie de l'essai, la toxicité pour 14 patients, la progression de la maladie pour 18 ou les préférences des patients pour 2. 5 malades restent sur l'essai sans progression de la maladie et 20 malades sont morts. La durée médiane sur l'essai était de 158 jours. La survie sans progression était de 288 jours et la survie totale médiane était de 786 jours. La meilleure réponse radiographique chez les malades qui ont complété la radio-chimiothérapie était une réponse complète chez 2 malades, réponse partielle chez 20 malades, et maladie stable chez 15 malades. Les malades avec perfusion de la tumeur augmentée pendant la radio-chimiothérapie ont survécu 1 année de plus (OS moyen de 611 jours) que les malades avec perfusion diminuée (OS moyen de 269 jours).
Conclusions :

Cediranib a été bien toléré et a conduit à une PFS améliorée et à une survie totale OS comparables aux contrôles historiques, en particulier dans ceux avec perfusion améliorée. Cette combinaison est actuellement évaluée dans un essai randomisé progressif (RTOG 0837).
Asco 2012
2010-Effet des thérapies antiangiogéniques sur les macrophages associés aux tumeurs dans le glioblastome récurrent, GR. Etats-Unis
Author(s): Christine Lu-Emerson, Matija Snuderl, Christian Davidson, Nathaniel D. Kirkpatrick, Yuhui Huang, Dan G. Duda, Marek Ancukiewicz, Anat Stemmer-Rachamimov, Tracy Batchelor, Rakesh K. Jain; Massachusetts General Hospital, Boston, MA

L'article original :
Résumé :
La thérapie antiangiogénique est associée avec des réponses radiographiques améliorées dans le glioblastome (GBM), mais les tumeurs récidivent invariablement. Les macrophages associés à la tumeur (TAMs) ont été proposés comme un mécanisme de résistance à la thérapie anti angiogénique dans les modèles précliniques. Pour examiner le rôle de TAMs dans le glioblastome GBM récurrent, nous avons analysé des spécimens par autopsie des malades avec ou sans histoire de thérapie antiangiogénique. 
Méthodes :
Nous avons comparé des spécimens de cerveaux autopsiés de 17 malades avec glioblastome GBM récurrent qui ont reçu un traitement anti angiogénique et une radio-chimiothérapie (AAT+) à celui de 7 malades qui n'ont reçu que la chimiothérapie et/ou la radiothérapie sans thérapie anti angiogénique ou aucun traitement (AAT -). Les macrophages TAMs ont été étudiés morphologiquement et les phénotypes identifiés par cytométrie et immunohistochimie (IHC) avec CD68, CD11b, CD14, et les marqueurs CD163. Tous les spécimens ont été obtenus à partir du Département de Pathologie du Massachusetts Hôpital Général. 
Résultats :
En utilisant la cytométrie, nous avons observé une augmentation des cellules CD11b+CD14+ chez les malades traités avec thérapie antiangiogénique AAT+ comparés aux malades non traités AAT -. En utilisant l'analyse IHC, nous avons observé une augmentation considérable des macrophages CD68+ dans la tumeur entassés en vrac et dans les régions infiltrées chez les malades AAT+ comparés aux malades AAT -. Nous avons aussi observé une augmentation considérable des cellules myéloïdes CD11b+ dans la tumeur entassées en vrac et une augmentation considérable des cellules CD163+ dans les régions infiltrées dans le groupe de malades AAT+. Finalement, nous avons noté une tendance vers une augmentation des cellules CD163+ dans la tumeur entassées en vrac chez les malades traités AAT+ comparé aux malades non traités AAT -. 
Conclusions :

Les patients avec glioblastome GBM récurrent après la thérapie antiangiogénique ont montré une augmentation considérable des macrophages TAMs CD68+ et des cellules CD11b+ dans la tumeur entassées en vrac. En outre, le traitement antiangiogénique a induit une augmentation des TAMs CD68+ et CD163+ dans les régions d'infiltration. Ces données indiquent que les macrophages TAMs peuvent participer à l'échappement thérapeutique antiangiogénique et peut représenter une cible thérapeutique potentielle dans le glioblastome GBM récurrent.

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