GFME 21/05/2012
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ASCO 2012 dossiers 41-50/102 tumeurs du CNS

Asco 2012
2041-Profil de toxicité de temozolomide dans le traitement de 300 malades avec gliome malin, GM, en Corée
Author(s): Chae-yong Kim, So Hyun Bae, Min-Jung Park, Min Mi Lee, Tae Min Kim, Young-Hoon Kim, Yu Jung Kim, Chul-Kee Park; Department of Neurosurgery, Seoul National University College of Medicine, Seoul National University Bundang Hospital, Seoul, South Korea; Department of Neurosurgery, Seoul National University Bundang Hospital, Seongnam, South Korea; Department of Neurosurgery, Seoul National University Hospital, Seoul, South Korea; Department of Internal Medicine, Seoul National University Hospital, Seoul, South Korea; Department of Internal Medicine, Seoul National University College of Medicine, Seoul National Unversity Bundang Hospital, Gyeonggi-do, South Korea
L'article original :

Résumé :
La toxicité de temozolomide a rarement été rapportée dans le champ de la neuro oncologie. Dans une tentative d'explorer les profils de toxicité de temozolomide, nous avons enquêté sur les registres de 300 malades avec gliome dans deux hôpitaux coréens.
Méthodes :

Nous avons examiné les registres de 300 malades avec gliome qui ont été traités avec temozolomide entre janvier 2004 et mai 2010 dans deux hôpitaux de notre université et dans deux centres médicaux à Séoul, Corée. La tranche d'âge des malades était de 17 à 84 ans avec médiane de 49 ans. Les pathologies regroupaient des glioblastomes, des astrocytomes anaplasiques, des oligodendrogliomes anaplasiques, des oligoastrocytomes anaplastiques, des gliomatoses, des gliosarcomes et d'autres tumeurs. Temozolomide + radiothérapie seulement chez 46 malades, temozolomide + radiothérapie + Temodal adjuvant chez 93 malades, et Temodal adjuvant seulement de manière palliative chez 161 malades. Nous avons classé les effets secondaires selon les critères de la terminologie commune pour les événements adverses (contraires) CTCAE version 3.0.
Résultats :
Bous avons trouvé 603 événements d'effets secondaires de temozolomide. Les toxicités non hématologiques étaient très communes (n=482), surtout, nausée (n=135), vomissement (n=110), et anorexie (n=40) étaient les plus fréquentes de tous les genres de toxicités. Les toxicités hématologiques ont été au nombre de 121, thrombocytopénie (n=43), anémie (n=33), et neutropénie (n=20) était les secondes toxicités les plus fréquentes. Quelques malades ont souffert de fatigue(n=31). Dans notre série, 512 cas (84,9%) de toxicité de niveau 1 ou 2, et 91 cas (15,1%) de niveau 3 ou 4. Il n'y avait aucune mortalité due au temozolomide. Seulement 4 malades (1,3%) ont présenté une leucopénie. 
Conclusions :
Temozolomide avait beaucoup de variétés de toxicités. Cependant, la plupart de ces toxicités étaient tolérables. Ce profil pourrait être utilisé prévenir plus efficacement les réactions toxiques et améliorer la qualité de vie. D'autre part nous pouvons utiliser ces connaissances pour l'éducation des patients pendant le traitement avec temozolomide
Asco 2012
2042-Inhibition orale du factzeur de croissance de transformation, (TGF-ß) par LY2157299 plus lomustine chez les malades avec gliome malin réfractaire, GMR, la première étude de dosage humain Etats-Unis.
Author(s): Analia Azaro, José Baselga, Juan Manuel Sepúlveda, Joan Seoane, Jordi Rodon Ahnert, Irene Brana, Ivelina Gueorguieva, Ann Cleverly, Michael M. F. Lahn, Sada Pillay, Luis Paz-Ares, Matthias Holdhoff, Jaishri O'Neill Blakeley, Michael Anthony Carducci; Medical Oncology, Vall d'Hebron, Barcelona, Spain; Massachusetts General Hospital, Boston, MA; Medical Oncology Service, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, Spain; Vall d'Hebron University Hospital, Institut d'Oncologia, Barcelona, Spain; Molecular Therapeutics Research Unit, Vall d'Hebron University Hospital, Barcelona, Spain; Vall d'Hebron University Hospital, Barcelona, Spain; Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN; Division of Early Phase Oncology Clinical Investigation, Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN; University Hospital - Virgen del Rocio, Seville, Spain; The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins University, Baltimore, MD; The Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD; The Johns Hopkins University School of Medicine and Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center, Baltimore, MD
L'article original :
Résumé :
L'activation de la voie TGF-b a été associée avec survie pauvre dans plusieurs tumeurs, y compris les gliomes. Les inhibiteurs de TGF-b sont supposés améliorer le résultat. La partie B de cet essai de phase I a réparti la sécurité, la pharmacocinétique, et l'activité antitumorale du traitement intermittent avec LY2157299 en combinaison avec lomustine (CCNU).
Méthodes :
Pour évaluer la sécurité en monothérapie de LY2157299 dans la partie A de l'essai, 2 cohortes de malades ont été traitées avec LY2157299 à 160 ou 300 mg/jour avec intermittences (14 jours oui et 14 jours non) en combinaison avec lomustine (CCNU) à dose standard (100 à 130 mg/m2 toutes les 6 semaines) pour 2 cycles. La toxicité a été répartie en utilisant les critères habituels de la Terminologie pour les Événements Adverses, CTCAE version 3. 
Résultats :
26 malades avec gliome (18 de grade IV, 5 de grade III et 3 de grade non spécifié) ont été traités avec LY2157299 + lomustine (160 mg/jour, n=15; 300 mg/jour, n=11). Il n'y avait pas de toxicités dose-limitante. Aucune cardiotoxicité clinique significative n'a été observée. 21 évènements contraires SAEs se sont produits chez 10 malades, tous ont été considéré pour être en rapport avec lomustine mais aucun à LY2157299. Des 26 malades, 7 thrombocytopénies (27%), et récupération autour des semaines 4 à 6 qui n'ont pas retardé le deuxième cycle de LY2157299. 2 malades qui prenaient 160 mg/jour ont été traités pour plus de 6 cycles, avec 1 des 2 malades qui montrait une réponse partielle non confirmée. À la dose de 300 mg/jour, aucune réponse n'a été observée. 2 malades ont été traités pour plus de 6 cycles. La co-administration de lomustine n'a pas changé l'exposition à LY2157299. L'exposition observée de LY2157299 a augmenté avec l'escalade de la dose entre les 2 cohortes. Le jour 7, la variabilité estimée (coefficients de variation) d'exposition et de concentration maximum était légèrement plus élevé en présence de lomustine (58%) quand on le comparé avec LY2157299 seul (47%) avec réduction chez 14 patients (53%). Les résultats pharmacodynamiques seront rapportés ultérieurement. 
Conclusions :
Le traitement 14 jours oui et 14 jours non de LY2157299 n'a pas augmenté la toxicité connue de lomustine (CCNU) .
Asco 2012
2043-Expression des récepteurs de chimiokines CXCR7, CXCR4, CXCR3 et de leur ligands dans le glioblastome Etats-Unis. *
Author(s): Robert D. Berahovich, Matthew J. Walters, Timothy J. Sullivan, Holbrook Edwin Kohrt, Jason Karamchandani, Juan C. Jaen, Thomas J. Schall; ChemoCentryx, Inc., Mountain View, CA; Stanford Cancer Center, Stanford, CA
L'article original :
Résumé :

Les récepteurs de chimiokine CXCR4 et CXCR7, et leur ligand partagé CXCL12/SDF-1, ont été impliqués dans des aspects multiples de la tumorigenèse, y compris la prolifération cellulaire, l'angiogenèse, la vasculogenèse, et les métastases. Récemment, un rôle pour CXCR4 et CXCR7 a été postulé dans le contrôle de la croissance du glioblastome et la vasculogenèse. Nous avons eu l'intention de définir des modèles d'expression de ces protéines sur les de tumeurs de glioblastome primaire et la vascularisation.
Méthodes :
Des analyses microarrays d'échantillons de gliomes de grade I, III et IV ont été effectuées par les techniques d'immunohistochimie pour l'expression de CXCR7. Ensuite, 2 analyses microarrays de glioblastome ont été effectuées par la même technique pour CXCR7, CXCR4, et leur ligand de chimiokine partagé CXCL12. Les mêmes microarrays ont aussi été approfondies pour l'expression du ligand CXCR7 supplémentaire, CXCL11/ITAC, aussi bien que le récepteur à chimiokine CXCR3 qui est aussi un récepteur pour CXCL11. Les tissus ont été analysés en aveugle par un neuropathologiste certifié pour l'intensité du signal et sa localisation pour toutes les protéines étudiées. 
Résultats :
CXCR7 était en grande partie dépendant du grade de la tumeur, le récepteur était habituellement absent pour la plupart des gliomes de grade I mais était modérément ou hautement exprimé dans la majorité des astrocytomes anaplasiques et les glioblastomes. L'expression de CXCR7 sur la vascularisation tumeur-associée a aussi été observée dans tous les échantillons et son niveau d'expression augmenté avec le grade des gliomes. Par contraste avec CXCR7, l'expression de CXCR4 dans le glioblastome a été limitée habituellement aux cellules de gliome, avec seulement une expression peu fréquente sur la vascularisation. Inversement, l'expression de CXCL12 dans le glioblastome a été limitée habituellement à la vascularisation. CXCR3 a été détecté dans un sous-ensemble de glioblastomes, et seulement sur les cellules du gliome. CXCR7, le ligand CXCR3 et CXCL11 sont comme CXCR7 exprimés sur les cellules de gliome et la vascularisation. 
Conclusions
:
Ces résultats, à la lumière d'évidences antérieures pour CXCR7 dans la croissance tumorale suggérent un rôle positif de CXCR7 dans le développement du glioblastome. Parce que la colocalisation de CXCR7 avec ses ligands, CXCL12 et CXCL11, aussi bien que ses autres récepteurs, CXCR4 et CXCR3, la fonction de CXCR7 dans le glioblastome peut résider dans la régulation conjointes des axes CXCR4/CXCL12 et CXCR3/CXCL11.
Asco 2012
2044-Etude de la salmonelle typhimurium ciblant la tumeur pour éradiquer les gliomes humains dans un modèle orthotopique chez les souris nudes. Etats-Unis. *
Author(s): Masashi Momiyama, Ming Zhao, Hiroaki Kimura, Benjamin Tran, Takashi Chishima, Michael Bouvet, Itaru Endo, Robert M. Hoffman; AntiCancer Inc., San Diego, CA; AntiCancer, Inc., San Diego, CA; Department of Orthopaedic Surgery, Graduate School of Medical Science, Kanazawa University, Kanazawa, Japan; Yokohama City University, Yokohama, Japan; Department of Surgery, University of California, San Diego, San Diego, CA; AntiCancer, Inc. and University of California San Diego, San Diego, CA
L'article original :
Résumé :

Le pronostic reste pauvre pour le gliome et par conséquent exige de nouvelles approches. Nous avons développé un modèle de salmonelle typhimurium génétiquement modifiée, A1-R qui cible les tumeurs sans toxicité patente dans des modèles de souris (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102, 755-760, 2005,; Cancer Recherche 66, 7647-7652, 2006,; Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104, 10170-10174, 2007). Dans l'étude présente, nous avons démontré que la salmonelle typhimurium A1-R peut inhiber et supprimer une xénogreffe de gliome humain orthotopique chez une souris nue. 
Méthodes :
La salmonelle typhimuirum A1-Rwas a été administrée en injection intra-crânienne par craniotomie ou intraveineusement chez les souris nues. Les xénogreffes de gliome humain 2×105 U87 exprimant la protéine fluorescente rouge (RFP), ont été injectées par voie stéréotaxique chez la souris par craniotomie. 2 semaines plus tard, les souris ont été traitées avec typhimurium S. A1-R (2×107 CFU / 200 µl par injection intraveineuse ou 1×106 CFU / 1 µl en injection intracrânienne, 1 fois par semaine pour 3 semaines. 
Résultats :
Les résultats ont été observés avec le temps par prise d'images sous fluorescence par craniotomie. Typhimurium S. A1-R, administré en intra-crânien a inhibé la croissance de la tumeur 7,6 fois plus que pour les souris non traitées et la survie améliorée de 73%. 2/10 souris avaient leurs tumeurs disparues. L'administration intraveineuse de typhimurium S. A1-R n'était pas aussi effective.
Conclusions :
Les résultats de cette étude présente démontrent que cette thérapie bactérienne de gliome est une stratégie de traitement efficace et sûre dans le traitement d'un cancer résistant aux traitements dans un modèle orthothopique et constitue un premier pas vers un développement clinique.
Asco 2012
2045-Un essai de phase II multicentrique de sunitinib administré comme thérapie du glioblastome, une étude du groupe GEINO. Espagne
Author(s): Carmen Balana, Miguel J. Gil Gil, Gaspar Reynes, Jaume Capellades, Teresa Ribalta, Oscar Gallego, Pedro Pérez Segura, Eugenia Verger; Institut Catala d'Oncologia Badalona, Barcelona, Spain; Institut Catala d'Oncologia Hospitalet, Barcelona, Spain; Hospital Universitario La Fe, Valencia, Spain; Parc de Salut Mar, Barcelona, SC, Spain; Hospital Clinic de Barcelona, Barcelona, Spain; Hospital de Sant Pau, Barcelona, Spain; Hospital Clínico Universitario San Carlos de Madrid, Madrid, Spain
L'article original :
Résumé :

Sunitinib est un inhibiteur tyrosine kinase multicibles qui a une activité antitumorale directe et une activité antiangiogénique par inhibition de VEGFR 1-2, PDGFR α-β, c-kit, bFGF, (CSF-1), FLT3 and RET. Des études expérimentales chez des souris avec glioblastome GB ont montré une activité antiangiogénique, une survie prolongée et une synergie chez les patients avec la radiothérapie.
Méthodes :
Les patients éligibles, moins de 75 ans avec glioblastome GB, PS=2, MMS =25. Le traitement était sunitinib 37,5mg journalier pour 8 semaines avant la radiothérapie, puis pendant la radiothérapie (60Gy, 6 semaines) et après la radiothérapie jusqu'à progression de la maladie. Le point final était la réponse totale selon les critères RANO après 8 semaines de traitement de sunitinib avant la radiothérapie. Les points secondaires étaient le % de pts avec détérioration neurologique avant la radiothérapie, le % de pts qui ont terminé la radiothérapie, PFS et OS à 1 an. Nous avons utilisé un modèle Simon 2 du protocole 12 vers 20 pour calculer le nombre de malades avec au moins 10% de réponse avec une erreur α de 0,05 et une erreur ß de 0,10. 12 malades ont été inscrits dans la première phase et une réponse a été obtenue. 
Résultats :

12 patients ont été inscrits, 7 hommes, âge médian 65 ans, PS=1 chez 8pts, MMS médian de 26,5. Un déficit neurologique a été constaté chez 5 pts, DXM traitement 10/12, non EIDS 3/12. Pour le traitement, 5 pts ont terminé les 8 semaines de la thérapie, 2pts ont complété 7 semaines, 4 pts = 6 semaines. Les toxicités de niveau 3 ou 4, diarrhée (1pt), asthénie (2pts), peau et EDDPP (2), mucosité (2), CNS fatal avec hémorragie (1), hypercholestérolémie et hypertriglycémie (1). Le taux de réponse OR était de 1/12 maladie stable SD, 11/12 Patients. La réponse radiologique était maladie stable SD chez 5 pts mais 4 pts ont progressé neurologiquement. Seulement 2 pts ont complété la radiothérapie plus sunitinib. La seule maladie stable SD a reçu le traitement pour 18 semaines. PFS Médian était de 7,5 semaines (5,8-9,2), OS de 16 semaines (0,5-237), OS à 1 an de 0%. 
Conclusions :

L'essai a été arrêté après la première étape en raison d'un manque de réponse. Sunitinib est agent inactif dans le glioblastome
Asco 2012
2046-Imagerie Neuraxis dans les métastases leptoméningiales, une étude de cas rétrospective. Etats-Unis
Author(s): Marc C. Chamberlain; Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle Cancer Care Alliance, Seattle, WA
L'article original :
Résumé:
Les métastases leptoméningiales (LM) sont des complications métastatiques au système nerveux central d'un cancer affecte le neuraxe entier. Nous donnons ici la fréquence des caractères anormaux des IRMs (IRMs cerveau et colonne vertébrale avec radio isotope fluide cérébrospinal [CSF]) dans une série rétrospective de malades avec LM. 
Méthodes :
240 malades adultes avec LM (125 non malades de tumeur de cerveau solides avec cytologie CSF positive, 40 non malades de tumeur solides avec cytologie CSF négative, 50 lymphomes et 40 malades de leucémie avec CSF positif ont subi avant le traitement au cerveau, une IRM de la colonne vertébrale entière avec radio isotope CSF.  
Résultats :

Les IRMs du neuraxe des malades pathologiquement définis étaient souvent plus normales dans les tumeurs hématologiques (80-84%) comparativement aux autres tumeurs solides (60%). De la même façon, FS était souvent plus normal dans les tumeurs hématologiques (90-92%) comparé aux tumeurs solides (72-75%). Cependant, les IRMs du neuraxe et les caractères anormaux FS ont changé la thérapie en exigeant la diversion du liquide cérébro-spinal CSF, radiothérapie spécifique, chimiothérapie systémique ou thérapie supplémentaire. 
Conclusions :

Les caractères anormaux des IRMs sont moins fréquents dans les tumeurs hématologiques comparativement aux caractères anormaux des IRMs des tumeurs solides car fréquemment il y a des modifications du traitement chez les malades avec LM. Par conséquent, la prise d'images du neuraxe est recommandée dans les deux catégories de tumeur chez les malades avec thérapie LM-dirigée et en particulier avec le traitement de chimiothérapie intra-CSF.
Asco 2012
2047-Effet de l'addition de la chimiothérapie à la radiothérapie sur la fonction cognitive chez les malades avec gliome de bas grade, une analyse secondaire de RTOG 98-02. Etats-Unis
Author(s): Roshan Sudhir Prabhu, Minhee Won, Edward G. Shaw, Meihua Wang, David Brachman, Minesh P. Mehta; Winship Cancer Institute, Emory University, Atlanta, GA; RTOG, Philadelphia, PA; Wake Forest University School of Medicine, Winston-Salem, NC; Radiation Therapy Oncology Group, Philadelphia, PA; Arizona Oncology Services Foundation, Phoenix, AZ; Northwestern University, Chicago, IL
L'article original :
Résumé :

L'addition de PCV à la radiothérapie (RT) pour malades avec gliome de bas grade II améliore la survie sans progression (PFS) et la survie totale (OS), pour les malades qui survivent au moins 2 ans (Shaw, J Clin Oncol 26: 2008). L'effet d'intensification de la thérapie sur la fonction cognitive (CF) reste une inquiétude dans cette population avec une survie à long terme substantielle. 
Méthodes :

251 patients avec gliome de bas grade, II, âge supérieur à 40 ans avec résection totale, ou âge <40 avec résection partielle ou biopsie ont été randomisés à RT (54Gy) ou RT + PCV. 111 malades avec âge <40 et résection entière ont été observés. CF a été réparti par examen du statut mini mental (ligne de base MMSE) aux années 1, 3, et 5 pour malades sans progression. Les changements dans MMSE depuis la ligne de base > 3 points ont été considérés comme significatifs.
Résultats :
Très peu de malades ont éprouvés un déclin important dans MMSE, après un suivi médian de 9,7 ans pour les malades vivants. Il n'y avait pas de différences considérables dans la proportion de malades éprouvant un déclin de MMSE entre les bras de l'étude à n'importe quel moment. La table au-dessous résume MMSE avec le temps depuis la ligne de base. Aucun changement entre la ligne de base MMSE et celle à 1 an ne pronostiquait de façon importante l'OS ou la PFS, mais il y avait une tendance vers OS pire pour les malades avec perte MMSE de = 2 points [HR 1.73, 95% CI (0.86, 3.47), p=0.12].  

Conclusions :
MMSE est un outil relativement insensible qui n'a pas été validé chez les malades qui reçoivent RT crânien, et les changements subtils dans CF ont pu être manqués. Cependant, l'addition de PCV à RT pour le gliome de bas grade n'a pas entrainé de façon considérable le déclin de MMSE constaté habituellement avec RT seul. Il y avait une corrélation entre un déclin MMSE de = 2 points à 1 an et une survie totale pire.

Asco 2012
2048-Premiers résultats de la radiothérapie après une oxygénation hyperbarique avec temozolomide pour les gliomes de haut grade, GM. La Réunion France
Author(s): David Hamid Khelif, Clement Kintzinger, Said Taha, Philippe Gauchez, Marc Bintner, Emmanuel Chirpaz, JAN-Dirk Harms, Valerie Florence Magnin; Service de Radiothérapie Groupe Hospitalier sud Reunion, Saint Pierre, Reunion; Service de Neuro-chirurgie GHSR Saint Pierre, Saint-Pierre, Reunion; Service d'Anatomopathologie, Saint-Pierre, Reunion; Service de Neuroradiologie GHSR Saint Pierre, Saint-Pierre, Reunion; Service de Departement d'Information Médicale CHR Reunion, Saint-Denis, Reunion; Service du Caisson Hyperbare GHSR, Saint-Pierre, Reunion, France.
L'article original :
Résumé :

Les résultats chez les malades avec des résidus de gliomes de haut grade sont pauvres en dépit d'un arsenal thérapeutique moderne. L'objectif de cette étude était de répartir la faisabilité et l'efficacité de la radiothérapie (RT) donnée immédiatement après oxygénation hyperbarique (HBO) à des malades suivant le protocole Stupp RT + temozolomide. 
Méthodes :
Tous les malades avec gliome de haut grade histologiquement confirmé de 2008 à 2011 à l'hôpital GHSR ont été inscrits. Tous les malades ont suivi le protocole Stupp, radiothérapie 60 Gy, dose journalière de 2 Gy, 5 jours par semaine administrée immédiatement après HBO. Temozolomide (TMZ) a été administré à la dose journalière 75 mg/m², 7 jours par semaine suivie par 6 cycles de TMZ adjuvant à 150 à 200 mg/m² 5/28 jours. Le programme HBO était approximativement de 15 minutes de compression en caisson avec l'air, 60 minutes d'inhalation avec 100% d'oxygène et 10 minutes de décompression avec oxygène. 
Résultats :
Un total de 21 malades diagnostiqués avec gliome de haut grade histologiquement confirmé ont été inclus dans l'essai. 5 patients ont été exclus à cause de contre-indications HBO. 12 malades (75%) avaient subi la chirurgie. L'intervalle du temps entre la fin de la décompression et le début de la radiothérapie ne dépassait pas 15 minutes (moyenne 14,25, gamme 8-18 minutes). 12 malades (75%) ont suivi le traitement complet RT et TMZ. HBO a été complété pour 7 (43,75%). 5 patients (31,25%) ont été arrêtés temporairement et 4 (25%) arrêtés définitivement. 1 patient (6,25%) a souffert de pancytopénie avec thrombopénie de niveau 4 et neutropénie de niveau 3. Le suivi médian était de 46,95 semaines (gamme 5,7-108,3). 9 malades (56.25%) sont encore vivants. 4 (25%) ont une survie de plus de 16 mois. 
Conclusions :

HBO avec protocole Stupp est faisable et prometteur mais exige une plus grande étude multicentrique.

Asco 2012
2049-Rôle prophétique du statut MGMT dans le glioblastome récurrent, GR, pour les malades traité avec une thérapie antiangiogénique AD associée au temozolomide (TMZ) ou CPT-11. Italie.
Author(s): Giuseppe Lombardi, Fable Zustovich, Patrizia Farina, Roberta Bertorelle, Alessandro Della Puppa, Marina Paola Gardiman, Pasquale Fiduccia, Domenico D'Avella, Vittorina Zagonel; Medical Oncology 1, Istituto Oncologico Veneto-IRCCS, Padua, Italy; Molecular Immunology and Oncology, Istituto Oncologico Veneto - IRCCS, Padua, Italy; Neurosurgery Department, Azienda Ospedaliera di Padova, Padua, Italy; Pathology Department, Neurological Sciences, Azienda Ospedale–University of Padua, Padua, Italy; Oncologia Medica 1, Istituto Oncologico Veneto - IRCCS, Padova, Italy; Department of Neurosurgery, University of Padova, Padua, Italy
L'article original :
Résumé :

La méthylation du promoteur MGMT est un facteur pronostique favorable pour les patients avec GBM traité avec des chimiothérapies alkylantes telles que temozolomide TMZ. MGMT est également un déterminant de la résistance importante à l'activité CPT-11. AD peut être administré en seconde ligne comme médicament seul ou en combinaison avec des agents cytotoxiques. Nous avons analysé le rôle pronostique du statut de méthylation de MGMT chez des patients traités avec une thérapie anti-angiogénique AD + temozolomide TMZ ou CPT-11 comme 2ème ligne de traitement. 
Méthodes
Rétrospectivement, 55 patients ont été analysés, 36 (65%) avec MGMT non méthylé, 19 (35%) avec MGMT méthylé, 3 (5%) patients avec mutations IDH1. 17 (31%) des patients ont été réopérés avant le 2ème traitement et le statut MGMT a été changé chez 2 patients (18%), le statut IDH1 était inchangé chez tous les patients. 32 patients ont été traités avec sorafenib 800mg/jour + TMZ 40mg/m2/jour, 23 avec bevacizumab 10mg/Kg plus irinotecan toutes les 2 semaines. La réponse de la tumeur a été évaluée par estimation clinique et par IRM d'après les critères RANO tous les 2 mois ou de manière clinique. 
Résultats :
Pour tous les patients, PFS médian était de 2,7 mois (1,5-3,5 mois), OS médian depuis le début d'AD était de 7,3 mois (6,02-8,5 mois), PFS 6 mois était de 32%, aucunes différences considérables n'ont été observées avec le statut MGMT équilibré entre les deux groupes. Selon le statut MGMT à la première chirurgie, d'après les analyses multifactorielles, il n'y avait pas de différences considérables sur la PFS (3,5 mois contre 2,1 mois, et la survie totale OS (6,5 mois contre 7,2mois et PFS-6 mois (HR=0,2) entre les patients avec MGMT méthylé ou non méthylé, respectivement. Sur analyse multifactorielle ajustée avec le Karnofsky, statut de la performance, l'âge et les médicaments cytotoxiques, le statut MGMT n'était pas statistiquement important pour la PFS et l'OS. Cependant, aucunes différences considérables n'ont émergé avec le statut MGMT à la deuxième chirurgie. 

Conclusions :
MGMT ne peut pas être un facteur pronostique chez les malades avec glioblastome GBM récurrent traités avec AD + TMZ ou CPT-11 comme 2ème ligne de traitement, bien que le statut MGMT puisse changer chez quelques patients entre la première et la deuxième chirurgie. En conclusion, le résultat des malades avec GBM récurrent qui reçoivent AD + TMZ ou CPT-11 n'est pas influencé considérablement par la méthylation de MGMT.
Asco 2012
2050-Essai de malate de sunitinib (Sutent) et lomustine (CCNU) chez les malades avec gliomes de bas brade ou anaplasique réfractaires au temozolomide. Belgique

Author(s): Johnny Duerinck, Stephanie Du Four, An Van Binst, Hendrik Everaert, Alex Michotte, Jean D'haens, Bart Neyns; UZ Brussel, Brussels, Belgium; Uz Brussel, Brussels, Belgium
L'article original :
Résumé :

Les gliomes de bas grade et les gliomes anaplasiques évoluent inexorablement vers un plus haut niveau de malignité qui est caractérisé par la néo-angiogenèse. Sunitinib inhibe des récepteurs à tyrosine kinase multiples (VEGFR, PDGFR et c Kit) mais n'a aucune activité significative en tant que mono thérapie pour le glioblastome récurrent quand il est donné à une dose journalière de 37,5 mg (Neyns et al. J Neurooncol. 2011). Nous avons enquêté sur sunitinib + lomustine (CCNU) pour le traitement des malades (pts) réfractaires au temozolomide (TMZ) avec gliome de bas grade ou anaplasique. 
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Méthodes :
Les Pts ont reçu une dose journalière de sunitinib de 25 mg pour 28 jours consécutifs suivis par un intervalle sans traitement de 14 jours. CCNU a été administré en dose unique (80 mg/m²) au jour 14 d'un cycle de 6 semaines. Des IRMs avec produit de contraste T1 ± Gd et T2/FLAIR ont été réalisées toutes les 6 semaines. Des scans PET-18FET ont été exécutés au départ et réévalués pour analyser la réponse des patients. 
Résultats :

13 patients ont été inscrits (âge moyen de 40 ans [gamme 33-49 ans]; M/F 8/5; KPS 80-90/70-60: 8/5 pts). Tous les pts avaient la progression de la maladie PD après chirurgie, RT + TMZ. Chez 7 pts, le traitement a été commencé à la seconde récidive, chez 4 pts à la 3ème récidive et chez 2 pts à la 4ème récidive. Les évènements contraires les plus fréquents, AEs, fatigue (niveau 2: n = 3; niveau 3: n = 1), thrombopénie (niveau 2: n = 1 niveau 3: n = 3 niveau 4: n = 1), neutropénie (niveau 2: n = 2; niveau 3: n = 2; niveau 4: n = 2) et lymphopénie (niveau 2: n=1; niveau 3: n=2; niveau 4: n=1). Chez 5/13 pts CCNU devait être cessé à cause d'AEs. Le traitement avec sunitinib a été continué dans ces cas sans réoccurrence d'AEs. Les taux de réponse OR selon les critères RANO, 1 réponse complète CR, 1 partielle PR (n'a pas été confirmée) et 2 maladie stable SD (DCR: 4/13 = 31%). Chez les malades avec réponse complète, CR, un scan PET-FET a indiqué une réponse métabolique complète. Après un FU moyen de 7 mois (gamme 2 -19 mois), 5 pts sont vivants. Le PFS 6 mois est de 23% (3/13 pts), le PFS médian est de 1,8 mois (1.0 - 2,7 mois). Un contrôle durable de la maladie a été obtenu chez 3 pts (Temps à progression, TTP respectivement 14,8, 11,8+ et 19,2+ mois).  
Conclusions :

Dans cette population lourdement prétraitée avec gliome récurrent de bas grade et gliome anaplasique, la combinaison sunitinib + CCNU est associée avec une toxicité acceptable et une survie sans progression importante dans un sous-groupe de pts. Des facteurs pronostiques moléculaires qui identifient la population sensible seraient exigés pour justifier un essai clinique de cette combinaison.

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