17/05/2015
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ASCO 2015 dossiers 00-10/75 des tumeurs de cerveau

Asco 2015
2000 Roger Stupp Novocure ajouté au traitement standard de radiochimiothérapie de Temodal pour glioblastome nouvellement diagnostiqué, premiers résultats de l'essai de phase III EF14 randomisé. Original
Auteurs :  Roger Stupp, Sophie Taillibert, Andrew Kanner, Santosh Kesari, Steven A Toms, Gene H. Barnett, Karen L. Fink, Antonio Silvani, Frank S. Lieberman, Jay-Jiguang Zhu, Lynne Patricia Taylor, Jerôme Honnorat, Andreas Hottinger, Thomas Chen, David Dinh Tran, Chae-yong Kim, Hal W. Hirte, Monika E. Hegi, Yoram Palti, Zvi Ram; University Hospital Zurich & University of Zurich, Zurich, Switzerland; Hopital Pitie-Salpetriere, Paris, France; Tel Aviv Sourasky Medical Center, Tel Aviv, Israel; UC San Diego, La Jolla, CA; Geisinger Health System, Danville, PA; Cleveland Clinic Foundation, Cleveland, OH; Baylor Research Institute, Dallas, TX; Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta, Milan, Italy; University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA; The University of Texas Medical School at Houston, Houston, TX; Tufts Medical Center, Boston, MA; Hopital Pierre Wertheimer, Lyon, France; Centre Hospitalier Universitaire Vaudois, Lausanne, Switzerland; University of Southern California, Los Angeles, CA; Washington University, St Louis, MO; Seoul Natl Univ Bundang Hosp, Seongnam-si, Korea South; Juravinski Cancer Centre, Hamilton, ON, Canada; University of Lausanne Hospitals, Lausanne, Switzerland; Novocure, Haifa, Israel; Tel Aviv University, Tel Aviv, Israel


Introduction :
TTFields est une modalité de traitement antimitotic délivrée aux malades par un appareil médical électrique portatif, avec batterie. Ici nous évaluons si cet effet antimitotique peut être traduit par une amélioration de survie dans un cadre clinique. Basé sur une analyse intérimaire sur 315 malades, l'IDMC a recommandé la clôture précoce de l'essai. Nous rapportons ici la première analyse de 700 malades randomisés.
Méthodes :
Cet essai de phase 3 randomisé pour malades avec glioblastome récemment diagnostiqué, après achèvement de la chimioradiothérapie concomitante, pour recevoir ou temozolomide adjuvant (TMZ) en chimiothérapie seule, ou TMZ avec TTFields (TTF/TMZ). Le point final était la survie sans progression, avec la survie totale, la sécurité, la fonction cognitive et la qualité de vie comme points secondaires.
Résultats :
(ITT) De 2009 à 2014, 700 malades astrocytome IV (glioblastoma) (68% hommes) ont été randomisé. Les caractéristiques patientes ont été bien équilibrées: L'âge médian était de 56 et 57 ans le bras TMZ et TTF/TMZ respectivement. La tumeur a été réséquée chez 87% des malades. MGMT était disponible chez 77% des malades, 35% et 39% des tumeurs avaient un promoteur méthylé.10% et 8% des résultats étaient invalides. Le temps médian entre diagnostic et randomisation était de 3,8 et 3.7 mois. La survie sans était de 7,1 mois pour TTF/TMZ contre 4,2 mois pour TMZ seul. La survie totale était de 19,4 mois contre 16,.6 mois. Cela se traduit par une survie à 2 ans estimée à 43% contre 29%. Aucune toxicité ajoutée considérable a été vue dans le bras TMZ/TTF.La qualité de vie et la fonction cognitive était comparable dans les 2 bras.
Conclusions :
C'est le premier essai randomisé qui démontre une survie sans progression et une survie totale améliorée chez les malades traités avec les champs électriques. Cela met un nouveau niveau de soin pour les malades avec glioblastome, et garantit des essais supplémentaires pour d'autres indications cliniques. Information du procès clinique: NCT00916409

Asco 2015
2001***Wolfgang Wick. L'analyse à long terme de l'essai de phase III NOA-04 randomisé comparant la radiochimiothérapie séquentielle sur les gliomes anaplasiques contre PCV ou Temozolomide. Original
Auteurs : Wolfgang Wick, Patrick Roth, Benedikt Wiestler, Christian Hartmann, Peter Hau, Makoto Nakamura, Florian Stockhammer, Michael Sabel, Susanne Koeppen, Ralf Ketter, Peter Vajkoczy, Ilker Eyupoglus, Stephen Kaendler, Rolf Kalff, Norbert Galldiks, Friederike Schmidt-Graf, Andreas von Deimling, Michael Platten, Guido Reifenberger, Michael Weller; Neurology Clinic, Heidelberg, Germany; Department of Neurology, University Hospital Zurich, Zurich, Switzerland; Neurooncology, University of Heidelberg Medical Center, Heidelberg, Germany; Department of Neuropathology, Institute of Pathology, Medizinische Hochschule, Hannover, Germany; University of Regensburg, Regensburg, Germany; Medical School Hannover, Hannover, Germany; Department of Neurosurgery, University of Goettingen, Goettingen, Germany; Department of Neurosurgery, University Hospital Düsseldorf, Düsseldorf, Germany; Department of Neurology, West German Cancer Center, University of Duisburg-Essen, University Hospital Essen, Essen, Germany; Department of Neurosurgery, University Hospital Homburg, Homburg, Germany; Department of Neurosurgery, Charite Universitätsmedizin Berlin, Berlin, Germany; University of Erlangen, Erlangen, Germany; Klinikum Heidenheim, Heidenheim, Germany; University of Jena, Jena, Germany; University of Cologne, Cologne, Germany; Technical University of Munich, Munich, Germany; Department of Neuropathology, University Hospital Heidelberg, Heidelberg, Germany; Institute of Neuropathology, University of Duesseldorf, Duesseldorf, Germany
Introduction :
NOA-04 a comparé l'efficacité et la sécurité de la radiothérapie contre la chimiothérapie chez les malades avec gliomes supratentoriel de grade III et n'avait pas démontré de différence entre les 2 bras. Ici, la suite au suivi clinique à long terme de la population traitée (n = 274) et les biomarqueurs (n = 207) est présentée.
Méthodes :
Les malades avec astrocytome anaplasique (52.6%) et oligodendrogliome anaplasique (47.4%) ont été randomisés 2:1:1 (A:B1:B2) pour recevoir la radiothérapie à 54-60 Gy ou 4 cycles de 6 semaine procarbazine, CCNU et vincristine (PCV) ou 8 cycles de 4 semaine de temozolomide. Le point final fondamental était le temps avant échec du traitement (TTF) défini comme progression après radiothérapie ou chimiothérapie dans l'un et l'autre bras, ou n'importe quand avant si aucune thérapie supplémentaire ne pouvait être administrée. Les analyses d'exploration de la corrélation entre statut moléculaire et TTF, survie sans e (PFS) et survie totale (OS) faisait partie de l'étude.
Résultats :
Après une période de suivi médian de 11,8 années, le TTF médian était de 4,6 ans (3,4-5,1) contre 4,4 ans (3,3-5,3), PFS de 2,5 ans (1,3-3,5) contre 2,7 ans (19,3.2 ans), et OS de 8 ans (5,5-10,3 ans) contre 6,5 ans (5,4-8,3 ans) n'était pas différent entre les 2 bras (1 (radiothérapie) contre B1/B2). Oligodendrogligliome versus astrocytome, mais plus encore les sous-groupes d'après la méthylation de CpG, phénotype (CIMP) et codélétion 1p/19q n'a pas révélé une valeur pronostique forte de CIMP positif versus ceux sans codélétion 1p/19 (CIMP Non-Codel) contre CIMPneg., mais aucune efficacité différentielle entre radiothérapie et chimiothérapie pour aucun des points finaux (PFS CIMP-codel : 8,8 (4-11,2) ans pour radiothérapie (1) contre 7,6 (4,1-9,5) ans pour B).
Conclusions :
Les données de NOA-04 à long terme ne donnent pas une efficacité différentielle entre la monothérapie de temozolomide ou la polychimiothérapie PCV contre la radiothérapie dans les sous-groupes histologiques ou moléculaires de gliomes anaplasiques. Le diagnostic moléculaire est supérieur à histologie. MGMT est prophétique dans les gliomes CIMP negatif. Information du procès clinique: NCT00717210
Vovabulaire :

Les ilôts CpG 
Ils correspondent à des séquences nucléotidiques localisées dans la région promotrice des gènes et caractérisées par une répétition du motif Cytosine-Guanine (CpG). La méthylation des cytosines de ces séquences est responsable d'un défaut d'expression des gènes correspondant.  Le phénotype CpG island methylator phenotype (CIMP) comporte trois niveaux d'expression, CIMP haut (CIMP-H) , CIMP bas et CIMP-négatif (CIMP-neg).

Asco 2015
2002 Susan Marina Chang. Résultats de l'essai RTOG 9813 de phase III , randomisé comparant la radiothérapie (RT) avec temozolomide (TMZ) contre RT et nitrosourée (NU) pour les astrocytomes anaplasiques.
Original
Auteurs : Susan Marina Chang, Peixin Zhang, J. Gregory Cairncross, Mark R. Gilbert, Jean-Paul Bahary, Carol Dolinskas, Kenneth D. Aldape, Arnab Chakravarti, David Schiff, Kurt A. Jaeckle, Paul D. Brown, Geoffrey Barger, Maria Werner-Wasik, Helen Alice Shih, David Brachman, Marta Penas-Prado, H. Ian Robins, Karl Belanger, Christopher J. Schultz, Minesh P. Mehta; UC San Francisco, San Francisco, CA; NRG Oncology, Philadelphia, PA; Southern Alberta Cancer Rsrch Inst, Calgary, AB, Canada; The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX; Centre Hospitalier Universitaire de Montréal, Montréal, QC, Canada; University of Pennsylvania, Philadelphia, PA; Ohio State Univ Arthur G. James Cancer Ctr, Dublin, OH; University of Virginia Med Ctr, Charlottesville, VA; Mayo Clinic Florida, Jacksonville, FL; Wayne State University, School of Medicine, Detroit, MI; Thomas Jefferson University Hospital, Philadelphia, PA; Massachusetts General Hospital, Boston, MA; Arizona Oncology Services Foundation, Phoenix, AZ; University of Wisconsin Comp Cancer Ctr, Madison, WI; Hopital Notre-Dame, Montreal, QC, Canada; Medcl Coll of Wisconsin, Milwaukee, WI; University of Maryland Medical Systems, Baltimore, MD

Introduction :
Le temozolomide TMZ est efficace sur le gliome anaplasique récurrent et sur le glioblastome récemment diagnostiqué. L'objectif fondamental était comparer la survie totale (OS) des malades avec AA traités avec RT et/ou TMZ ou NU. Les points secondaires étaient de comparer le temps à progression de la tumeur (TTP), les toxicités relatives des 2 bras et faire correspondre les analyses moléculaires avec la résultat clinique.
Méthodes :
Éligibilité : âge = ou > 18 ans, confirmation histologique d'AA et KPS >= 60. Les malades ont été randomisés 1:1,
RT 59.4 Gy avec TMZ 200 mg/m2 jours 1-5 de la première semaine de RT avec adjuvant TMZ chaques 28 jours pour 12 cycles contre NU (BCNU ou CCNU). Le temps de survie Médian (MST) pour le bras NU a été supposé être de 3 ans avec une augmentation estimée dans le bras TMZ à 4,5 années. 216 malades par bras devaient être inscrits. La distribution de l'OS des 2 bras a été comparée en utilisant le modèle Cox du hasard proportionnel et le test log-rank.
Résultats :
L'accroissement des malades n'a pas été possible et
l'essai a été arrêté en 2007. Entre 2002 et 2007, 196 malades éligibles ont été randomisés, 97 (RT+TMZ) et 99 (RT+NU). La stratification (âge, KPS, chirurgie) a été équilibré entre les 2 bras. 65% des malades sont morts au temps de ce rapport et le temps complémentaire médian pour les malades vivant était de 9,1 ans (1,9-11,6 ans). Il n'y avait aucune différence dans la survie totale OS entre le bras RT+TMZ et le bras RT+NU. Le temps de survie médian MST pour le bras RT+TMZ est 3,9 ans (3,0-7,0) et le MST pour le bras RT+NU est 3,8 ans (2,2 - 7,0). Les différences dans PFS et TTP entre les 2 bras n'étaient pas statistiquement considérables. Le bras RT+NU avait un plus haut taux de niveau 3 de toxicités (75.8% contre 47.9% ), principalement la toxicité de la moelle épinière.
Conclusions :
RT+TMZ n'a pas paru améliorer considérablement OS ou TTP pour AA comparé avec RT+ NU. RT+TMZ a été mieux toléré. L'analyse moléculaire, génétique et épigénétique avec le résultat clinique est en suspens. NCT00004259 Support: U10CA21661, U10CA180868, U10CA180822 (NCI) et Chering. Information du procès clinique: NCT00004259

Asco 2015
2003 Elizabeth J. Hovey. Continuer ou cesser le bevacizumab à la progression de la maladie: Les résultats de l'étude CABARET étudient, un essai prospectif de phase II pour malades avec glioblastome récurrent.
Original
Auteurs : Elizabeth J. Hovey, Kathryn Maree Field, Mark Rosenthal, Anna K. Nowak, Lawrence Cher, Helen Wheeler, Elizabeth Barnes, Pramit Phal, Ann Livingstone, Kate Sawkins, John Simes, COGNO CABARET Investigators; Prince of Wales Hospital, Sydney, Australia; Department of Medical Oncology, Royal Melbourne Hospital, Melbourne, Australia; Royal Melbourne Hospital, Melbourne, Australia; Sir Charles Gairdner Hospital, Perth, WA, Australia; Austin Health, Victoria, Australia; Royal North Shore Hospital, Department of Oncology, St Leonards, Australia; NHMRC Clinical Trials Centre, Sydney, Australia; University of Melbourne, Melbourne, Australia; Cooperative Trials Group for Neuro-Oncology, Sydney, Australia

Introduction :
Chez les malades (pts) avec glioblastome récurrent (rGBM),
l'avantage du bevacizumab dans la progression (BBP) reste incertain. Les études rétrospectives de pts avec rGBM qui ont reçu BBP n'ont pas été concluantes. Cette étude a évalué BBP chez les malades avec rGBM qui ont éprouvé la progression sous traitement de bevacizumab (Bev).
Méthodes :
CABARET est un essai randomisé de phase II pour patients en 1ère récidive de GBM (rGBM) qui ont été traités précédemment avec chirurgie, radiothérapie et temozolomide. Les Patients ont été randomisés
carboplatine plus Bev ou monothérapie Bev (Partie 1). Sur progression, les pts éligibles ont été stratifiés d'après la chimiothérapie supplémentaire en projet et alors ont encore été randomisés pour continuer ou arrêter Bev (Partie 2). Ces pts sur monothérapie de Bev en partie 1 pouvaient recevoir carboplatin ou soin positif et ceux qui avaient reçu Bev + carboplatine en partie 1, carboplatin était arrêté et ils pouvaient recevoir temozolomide, etoposide ou soin positif, d'après le choix du clinicien. Les points de la partie 2 ont inclus le taux de la réponse (RR), la survie sans progression (PFS) et la survie totale (OS).
Résultats :
Des 120 pts qui ont reçu en partie le traitement 1, 48 (40%) a continué la partie 2 avec 23 pts continuant Bev et 25 pts qui ont arrêté Bev.
Le temps médian sur traitement était de 1,2 mois. Il n'y avait pas de réponses radiologiques dans l'un et l'autre bras. PFS médian (Bev contre aucun Bev) était de 1,8 contre 2,0 mois (0,59–1.96). L'OS Médian était de 3,4 mois contre 3,0 mois. Il n'y avait pas de morts traitement-apparentées ou des événements contraires médicament-apparentés sérieux inattendus. L'estimation préliminaire de qualité de vie n'a fait aucune différence entre les deux bras.
Conclusions :
Bev continu après progression de rGBM n'a pas amélioré la survie sans progression PFS ou la survie totale OS dans cette étude. Information du procès clinique: ACTRN12610000915055.


Asco 2015
2004 Evanthia Galanis. Essai de phase II, NCCTG N0872 (Alliance) randomisé versus placébo de bevacizumab plus dasatinib pour malades avec glioblastome récurrent (GBM).
Original
Auteurs : Evanthia Galanis, S. Keith Anderson, Panagiotis Anastasiadis, David Dinh Tran, Suriya A. Jeyapalan, Daniel M. Anderson, Timothy J. Kaufmann, Caterina Giannini, Jan C. Buckner, David Schiff; Mayo Clinic, Rochester, MN; Alliance Statistics and Data Center, Mayo Clinic, Rochester, MN; Mayo Clinic Jacksonville, Jacksonville, FL; Washington University, St Louis, MO; Tufts Medical Center, Boston, MA; Regions Hosp, St Paul, MN; Mayo Clinic Rochester, Rochester, MN; University of Virginia Med Ctr, Charlottesville, VA

Introduction :
Les données Precliniques indiquent que la voie des Src kinases est d'une façon marquée suractivée dans le GBM envahissant après l'administration l'anticorps anti VEGF bevacizumab (Bev). Le spectre général des
Src kinase inhibiteur dasatinib peut bloquer efficacement l'invasion du gliome Bev-Induite (Huveldt et al, 2013). Nous avons supposé par conséquent que la combinaison dasatinib-Bev pourrait augmenter l'efficacité de Bev dans le cadre du GBM récurrent.
Méthodes :
Les malades éligibles (pts) avait un GBM progressif; après jusqu'à 1 régime de chimiothérapie prévu pour la maladie récurrente. 16 pt ont participé à un essai de phase I, dose escalade qui a établi Bev 10 mg/kg toutes les 2 semaines en combinaison avec dasatinib 100 mg PO Bid comme la dose de la phase II, randomisée versus placébo. L'essai a été randomisé 2:1.
Résultats :
Cette analyse a inclut
121 malades évaluables. La survie médiane était de 6,8 mois dans le bras A (Bev/Dasatinib, N = 83 pts), et 7,8 mois dans le bras B (Bev/placebo, N = 38 pts). Bien qu'un plus haut pourcentage de malades du bras A étaient sans progression à 6 mois, (27,16% contre 18,42%), cette différence n'a pas atteint une signification statistique. Il n'y avait aucune différence considérable dans la survie totale OS, 7,2 mois contre 7,9 mois. Le taux de la Réponse était de 18,3% dans bras A et 26,5% dans bras B. La fréquence des toxicités de niveau 3+ hematologiques et toxicités non-hematologiques étaient comparables dans les bras A et B (19,3% contre 16,7% pour toxicités hématologiques et 45% contre 43,4% pour toxicité non-hématologiques. Des niiveaux 2+ hypophosphatémie traitement-apparents et de diarrhée étaient plus fréquentes dans le bras du dasatinib que dans le bras du placebo (21,7 contre 5,3% et 19,3 contre 2,6%, respectivement.
Conclusions :
La combinaison du Src kinase inhibiteur
dasatinib avec Bev n'a pas amélioré le résultat des pts GBM récurrent comparé à ceux de Bev. Information du procès clinique: NCT00892177

Asco 2015
2005 Shiao-Pei S. Weathers. Un essai randomisé de phase II dose standard de bevacizumab versus bevacizumab dose plus faible + lomustine (CCNU) pour adultes avec glioblastoma récurrent.
Original
Auteurs : Shiao-Pei S. Weathers, Stan Xiaosi Han, Diane D Liu, Charles A. Conrad, Mark R. Gilbert, Monica Elena Loghin, Barbara Jane O'Brien, Marta Penas-Prado, Vinay K. Puduvalli, Ivo Tremont-Lukats, W. K. Alfred Yung, John Frederick De Groot; The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Brain and Spine Center, Houston, TX; Division of Neuro-Oncology, Department of Neurology University of Alabama at Birmingham, Birmingham, AL; The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX; Neuro-Oncology Department, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX; Ohio State University Comprehensive Cancer Center, Columbus, OH

Introduction :
La thérapie Antiangiogenique peut réduire la perméabilité vasculaire rapidement, mais des doses élevées de bevacizumab (BEV) peuvent induire une pression sélective pour encourager la résistance. Cet essai a évalué l'efficacité d'une dose faible de BEV en combinaison avec lomustine (CCNU) comparé à la dose standard de BEV dans les malades avec glioblastome récurrent.
Méthodes :

Les critères d'éligibilité ont inclus un âge =>18 ans avec glioblastome récurrent après chimioradiothérape de temozolomide. Les malades ont été stratifiés par âge, KPS, 1st/2nd/3e retour, et après chirurgie randomisé à BEV 5 mg/kg toutes les 3 semaines + CCNU 90 mg/m2 toutes les 6 semaines ou BEV 10 mg/kg toutes les 2 semaines. Le point fondamental était la survie sans progression (PFS) et les points secondaires, la réponse du radiographique (RR), la survie sans progression à 6 mois (PFS-6), la survie totale (OS), le temps à progression (TTP), et la sécurité.
Résultats :
70/82 malades inscrits ont été randomisés et 68 traités de 2010 à 2014. La survie médiane était de 30,5 mois. Au temps de cette analyse, 62 malades avaient progressé ou sont morts. Pour 68 malades évaluables,
PFS médian n'était pas considérablement plus long dans le bras BEV + CCNU 4,34 mois, (2,96-8,4 mois) comparé au bras BEV seul 4,11 mois, ( 2,9-5,55 mois). Chez les malades avec retour (n = 24 et 23, respectivement), il y avait une tendance vers une signification statistique dans une plus long PFS médiane dans le bras BEV + CCNU 4,96 mois, (4,17-13,44 mois) comparé au bras BEV seul de 3,22 mois (2,5-6,01 mois). L'OS médian des malades avec 1 retour sur BEV + CCNU était plus long 13,05 mois, (8-19,17 mois que ceux traités avec BEV seul 8,79 mois, ( 6,42-20,22 mois) mais cela n'a pas atteint une signification statistique. Aucun niveau inattendu de toxicités de niveau 3 ou 4 n'a été observé. L'essai a été arrêté tôt en raison de sa futilité.
Conclusions :
La combinaison de
dose faible BEV + CCNU est un régime sûr et efficace. L'étude n'a pas été conçue pour tester seulement BEV à la première récidive, mais rechercher un sous-groupe dans lequel il y avait une tendance forte vers la combinaison qui supporte les conclusions de l'essai BELOB récemment publié sur une plus grande taille de l'échantillon.: NCT01067469

Asco 2015
2006 Brigitta G. Baumert. Radiothérapie en relation avec temozolomide: Analyse de sous-groupe de marqueurs moléculaires d'un essai randomisée de phase III, EORTC/NCIC-CTG/TROG/MRC-CTU (EORTC 22033-26033) chez les malades avec un gliome de bas grade à haut risque.
Original

Auteurs : Brigitta G. Baumert, Monika E. Hegi, Warren P. Mason, Gail Ryan, Khê Hoang-Xuan, Jacoline E Bromberg, Martin J. Van Den Bent, Mohamed Ben Hassel, Christine Marosi, Alba Ariela Brandes, Jeremy Rees, Andreas von Deimling, Christian Hartmann, Johan M Kros, Denis A. Lacombe, Thierry Gorlia, David Capper, Sebastian Kurscheid, Roger Stupp; University of Bonn Medical Centre, Bonn, Germany; University of Lausanne Hospitals, Lausanne, Switzerland; Princess Margaret Cancer Centre, University Health Network, Toronto, ON, Canada; Department of Radiation Oncology, Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne, Australia; APHP-CHU Pitié-Salpêtrière, Paris, France; Erasmus MC, Rotterdam, Netherlands; Daniel den Hoed Cancer Center, Rotterdam, Netherlands; Departments of Medical Oncology and Radiotherapy, Centre Eugène Marquis, Rennes, France; University of Vienna, Wien, Austria; Department of Medical Oncology, Azienda USL, Bologna, Italy; National Hospital for Neurology and Neurosurgery, London, United Kingdom; Institute of Pathology, Dept Neuropathology, University of Heidelberg, INF 224, and CCU Neuropathology German Cancer Research Center (DKFZ), Heidelberg, Germany; Department of Neuropathology, Institute of Pathology, Medizinische Hochschule, Hannover, Germany; Department of Neuropathology, Erasmus MC–Daniel den Hoed Cancer Center, Rotterdam, Netherlands; EORTC, Bruxelles, Belgium; European Organisation for Research and Treatment of Cancer Headquarters, Brussels, Belgium; Neuropathology, University of Heidelberg Medical Center, Heidelberg, Germany; Laboratory of Brain Tumor Biology and Genetics, Dept. Neurosurgery, University Hospital Lausanne, Lausanne, Switzerland; University Hospital Zurich & University of Zurich, Zurich, Switzerland

Introduction :
Une analyse de sous-groupes basée sur des marqueurs moléculaires de malades randomisés entre radiothérapie standard (RT) et temozolomide (TMZ) seul dans le procès EORTC22033 randomisé.
Méthodes :
Une analyse posthoc de marqueurs moléculaires a été faite pour 407 malades (de 477 randomisés). Le statut IDH a été déterminé par immunohistochimie pour le mutant IDH le plus commun, complété en classant mutation IDH1 ou 2 ou négatifs. Le statut de codélétion 1p/19q a été évalué par LOH Fish, la méthylation du promoteur de MGMTpar beadchip HM450k (Illumina) et classé par MGMTSTP27.
Résultats :
Les mutations IDH1 et IDH2 ont été détectées chez 83% (327/392) et 2,8% (n = 9). Les Co-Délétions de 1p/19q ont été identifiées chez 33% (n = 117/357). MGMT était méthylé chez 90% (135/150) et 86% étaient mutés IDH (128/140). Pour 318 malades le statut pour IDH1/2 et la codélétion 1p/19q était disponible : 269 (85%) était IDHmt, 104 (39%) IDHmt/codel et 49 (15%) IDHwt. La mutation de IDH 1 ou 2 (IDHmt) sans se soucier de la codélétion 1p/19q était un facteur pronostique positif. L'analyse d'exploration de ces 318 malades a montré que les malades avec les tumeurs IDHmt/non-codel avaient une PFS plus courte après traitement avec TMZ qu'après RT, pendant qu'aucune différence n'a été observée entre ces traitements pour les malades avec IDHwt, et les tumeurs IDHmt/codel.
Conclusions :
L'analyse du sous-groupe suggère que la PFS est plus longue chez les malades avec des tumeurs IDHmut/non-codel quand soigné en première ligne avec RT comparé au traitement avec TMZ. : NCT00182819

Treatment Survie sans progression
Pts Events   P-Value Med mois
RT-IDHmt/codel 45 17   0.0000 61,6 (42.3, N)
RT-IDHwt 29 25   0.0000 19,1 (11.3, 25.7)
RT- IDHmt/non-codel 89 37   0.6655 55,4 (47.9, 65.9)
TMZ-IDHmt/codel 59 24   0.8509 55,0 (37.9, N)
TMZ-IDHwt 20 15   0.0013 23,7 (5.6, 42.3)
TMZ-IDHmt/non-codel 76 47   0.0103 36,0 (28.4, 46.9)

Asco 2015
2007 Michael Weller, Allemagne. Classification moléculaire des gliomes diffus en utilisant le génome et le transcriptome pour le profilage.
Original
Auteurs :
Michael Weller, Ruthild Weber, Edith Willscher, Vera Riehmer, Bettina Hentschel, Markus Kreuz, Joerg Felsberg, Ulrike Beyer, Henry Loeffler-Wirth, Kerstin Kaulich, Dorothee Gramatzki, Manfred Westphal, Gabriele Schackert, Matthias Simon, Joerg Tonn, Torsten Pietsch, Markus Loeffler, Andreas von Deimling, Hans Binder, Guido Reifenberger, German Glioma Network; Department of Neurology, University Hospital Zurich, Zurich, Switzerland; Department of Human Genetics, Hannover Medical School, Hannover, Germany; Interdisciplinary Institute for Bioinformatics, University of Leipzig, Leipzig, Germany; Institute for Medical Informatics, Statistics and Epidemiology, University of Leipzig, Leipzig, Germany; Department of Neuropathology, Heinrich-Heine-University, Duesseldorf, Germany; Department of Neurosurgery, University Medical Center Hamburg-Eppendorf, Hamburg, Germany; Department of Neurosurgery, Technical University Dresden, Dresden, Germany; Department of Neurosurgery, University of Bonn Medical School, Bonn, Germany; Department of Neurosurgery, Ludwig-Maximilians University Munich, Munich, Germany; Department of Neuropathology, University of Bonn, Bonn, Germany; Department of Neuropathology, University Hospital Heidelberg, Heidelberg, Germany; Institute of Neuropathology, Heinrich-Heine-University, Duesseldorf, Germany

Introduction :

Les gliomes cérébraux
de grade II et III représentent un défi majeur pour la classification histologique et la gestion clinique. Ici, nous avons eu l'intention d'améliorer la stratification pronostique patiente en caractérisant le profil genomique et transcriptionnel dans une cohorte patiente du Réseau German Glioma Network.
Méthodes :
Nous avons exécuté le génome par analyse microarray et le profilage du transcriptome de
137 malades avec gliome cérébral. Des analyses bioinformatiques ont été employées pour définir des sous-groupes moléculaires en rapport alors avec l'histologie par biomarqueurs moléculaires, y compris la mutation IDH1/2, la codélétion 1p/19q et la télomérase transcriptase inverse (mutations TERT), et le résultat clinique patient.
Résultats :
Les profils génomiques ont identifié 5 groupes de gliomes distincts,
3 pour mutant IDH1/2 et 2 groupes d'IDH1/2 de type sauvage, wild. Les profils ont révélé 8 groupes transcriptionnels (5 mutant IDH1/2, 3 IDH1/2 type sauvage), lesquels n'ont été seulement corrélé que partiellement aux 5 groupes génomiques. La corrélation a révélé trois groupes majeur pronostiques avec les aberrations génomiques caractéristiques. Le meilleur pronostic a été trouvé chez les malades avec mutant IDH1/2 et codélétion 1p/19q . Les malades avec IDH1/2 de type sauvage et glioblastome comme modification génomique, y compris le gain du bras 7q du chromosome 7 (+7q), la perte du bras 10q du chromosome 10 (-10q), TERT organisateur de mutations et amplificateur oncogene, a affiché le plus mauvais résultat. La survie intermédiaire a été vue chez les malades avec mutationt IDH1/2 mais 1p/19q intact, principalement gliomes astrocytaires, et chez les malades avec IDH1/2 gliomas de type sauvage avec génotype +7q/-10q et TERT organisateur de mutations.
Conclusions :
Les sous-groupes moléculaires basés sur l'ADN ont bien mieux stratifié que la classification histologique des malades dans des groupes pronostiques distincts, alors que l'addition de données d'expression du gène n'a pas amélioré la stratification pronostique.

Asco 2015
2008 Hiromichi Suzuki, Japon,. Le paysage et l'architecture clonale dans les gliomes de bas grade.
Original

Auteurs : Hiromichi Suzuki, Kosuke Aoki, Kenichi Chiba, Yusuke Sato, Yusuke Shiozawa, Yuichi Shiraishi, Teppei Shimamura, Atsushi Niida, Kazuya Motomura, Fumiharu Ohka, Hideo Nakamura, Masahiro Mizoguchi, Tatsuya Abe, Yoshihiro Muragaki, Reiko Watanabe, Ichiro Ito, Toshihiko Wakabayashi, Seishi Ogawa, Atsushi Natsume; Department of Neurosurgery, Nagoya University School of Medicine, Nagoya Ctity, Japan; Department of Neurosurgery, Nagoya University School of Medicine, Nagoya City, Japan; Human Genome Center, Institute of Medical Science, The University of Tokyo, Tokyo, Japan; Department of Pathology and Tumor Biology, Kyoto University, Kyoto, Japan; Division of Systems Biology, Nagoya University School of Medicine, Nagoya, Japan; Department of Neurosurgery, Nagoya University School of Medicine, Nagoya, Japan; Department of Neurosurgery, Kumamoto University, Kumamoto, Japan; Department of Neurosurgery, Graduate School of Medical Sciences, Kyushu University, Fukuoka, Japan; Department of Neurosurgery, Oita University School of Medicine, Oita, Japan; Faculty of Advanced Techno-Surgery, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan; Department of Clinical Pathology, Shizuoka Cancer Center, Shizuoka, Japan; Division of Clinical Pathology, Shizuoka Cancer Center, Shizuoka, Japan

Introduction :
Les gliomes de bas grades, grade II comptent pour approximativement 1/3 des gliomes. Bien que ces LGGs progressent typiquement lentement, leur course clinique est invariablement indolente et la plupart des patients finissent par succomber. Par contraste avec le glioblastome, notre connaissance au sujet des lésions génétiques et l'évolution clonale des LGG est encore incomplète.
Méthodes :
Pour obtenir un examen complet des mutations des gènes impliqués dans la pathogénie des LGG et leur rôle dans évolution clonale, nous avons analysé les exomes entiers et séquencé de 757 LGG au Japon avec le consortium de l'Atlas du Génome du Cancer. L'évolution Clonale dans le LGG a été enquêtée en utilisant l'analyse pluritemporelle par point et régions de 14 LGGs. Résultats :
La mise en séquence parallèle massive a révélé et classé les LGGs en 3 sous-groupes avec ou sans mutation IDH1/2 et codélétion 1p/19q (LOH). Les tumeurs avec mutation IDH1/2 et codélétion 1p/19q (LOH) avaient une survie la plus favorable et avaient des mutations hébergées chez TERT, CIC, FUBP1 et NOTCH1. Le sous groupe avec mutation IDH1/2 et 1p/19q intact a montré des inactivation bialléliques de TP53 et l'inactivation et/ou des mutations de ATRX. Le sous groupe 3 avec IDH1/2 intact a montré un profil identique au GBM et présenté un pronostic pauvre. L'analyse multitemporelle, par points et régions a révélé une corrélation forte entre l'hétérogénéité régionale et l'histoire de l'évolution clonale, en illustrant la voie par laquelle la tumeur s'étend de son départ aux régions environnantes, pendant que l'hétérogénéité intratumorale croissante agit sur la structure spaciale évolutionnelle dans les ramifications périphériquese.
Conclusions :
Nos conclusions ont esquissé le paysage des mutations des gène dans les gliomes de bas grade LGG. Les LGG ont des voies de mutations exclusives avec des ordres hiérarchiques dans des sous-groupes discrèts. Les LGG développent continuellement de l'hétérogénéité pour acquérir de nouvelles mutations de façon complexe mais ordonnée.

Asco 2015
2009 David A. Reardon, Etats-Unis, . ReACT : Survie totale d'un essai randomisé de phase II de rindopepimut (CDX-110) plus bevacizumab pour glioblastome récurrent.
Original
Auteurs : David A. Reardon, James Schuster, David Dinh Tran, Karen L. Fink, Louis B. Nabors, Gordon Li, Daniela Annenelie Bota, Rimas Vincas Lukas, Annick Desjardins, Lynn Stuart Ashby, J Paul Duic, Maciej M. Mrugala, Andrea Werner, Thomas Hawthorne, Yi He, Jennifer A Green, Michael Jay Yellin, Christopher D. Turner, Thomas A. Davis, John H. Sampson, The ReACT Study Group; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; University of Pennsylvania, Philadelphia, PA; Washington University, St Louis, MO; Baylor Research Institute, Dallas, TX; University of Alabama at Birmingham, Birmingham, AL; Stanford University School of Medicine, Stanford, CA; UC Irvine Medical Center, Orange, CA; University of Chicago, Chicago, IL; Duke University Medical Center, Durham, NC; Barrow Neurological Institute, Phoenix, AZ; Long Island Brain Tumor Center at Neurological Surgery, P.C., Lake Success, NY; University of Washington, Seattle, WA; Celldex Therapeutics, Inc., Hampton, NJ

Introduction :
La mutation d’EGFRvIII est associée avec une survie à long terme pauvre dans le glioblastome (GBM) où il est fréquent (20 à 30%). Le vaccin rindopepimut qui consiste en une séquence de peptides unique à EGFRvIII conjugué à l’hémocyanine (KLH), est délivré en sous-cutané avec du GM-CSF (stimulateur de granocytes). Des essais multiples de phase II de rindopepimut sur le glioblastome récemment diagnostiqué et réséqué, EGFRvIII +, a démontré une survie sans progression encourageante (PFS), une survie totale améliorée (OS) et un profil de sécurité satisfaisant. L'expérience en usage compassionnel suggère que le rindopepimut peut fournir aussi un avantage à la récurrence du glioblastome, en particulier avec le bevacizumab (BV). Méthodes : 
Dans la phase II ReACT, les patients avec glioblastome, BV naifs en 1ère et 2ème récurrence, EGFRvIII + ont  été randomisés 1:1 soit BV + rindopepimut ou sans rindopépinut bras contrôle (KLH). Le points étudiés, la survie sans progression PFS à  6 mois (PFS6, point fondamental), le taux de réponse objectif (ORR), la PFS, l’OS et la sécurité.
Résultats :
L’essai est complet (n = 72), mais le suivi des malades continue (n = 30). La toxicité principale de rindopepimut était le niveau 1-2 de réaction au site d’injection. Pour rindopepimut+BV contre KLH+BV (par investigateur; Critères RANO). PFS6 = 27% (9/33) contre 11% (4/35) (p = 0.048, le taux de réponse ORR = 24% (7/29) contre 17% (5/30). La survie médiane OS = 12,0 mois (9.7, -) contre 8.8 mois (6,8, 11,4) mois, avec 8 contre 4 pts encore en survie sans progression sur l’essai. L'analyse de la survie OS avec rindopepimut s’ajuste pour plusieurs facteurs pronostiques. Rindopepimut a induit une intense activité anti EGFRvIII chez 80% des pts. L’activité plus importante anti EGFRvIII a été associée avec une survie totale OS prolongée dans le bras rindopepimut, et était plus fréquent chez les patients avec KPS ≥ 90. Dans une cohorte supplémentaire de pts BV-Exposé (n = 53), 4 pts ont obtenu une réponse objective.
Conclusions :
Les dernières données montrent que rindopepimut induit une réponse immunitaire EGFRvIII-Spécifique forte avec la régression de la tumeur, et paraît prolonger considérablement la survie  quand rindopépinut est associé avec BV, chez les pts en récidive de glioblastome.  NCT01498328 du procès clinique

Asco 2015
2010 Edward A. Neuwelt. Essai multicentrique de phase II étudiant les gènes médiateurs de l'immunothérapie cytotoxique comme adjuvant à la résection chirurgicale pour gliome malin nouvellement diagnostiqué.
Original

Auteurs :  Laura K. Aguilar, Lee A. Wheeler, Andrea G. Manzanera, Susan D. Bell, Robert Cavaliere, John M. McGregor, Simon Lo, John C. Grecula, Herbert B. Newton, Behnam Badie, Todd W. Trask, David S. Baskin, Jana Portnow, Pamela Z. New, Estuardo Aguilar-Cordova, E. Antonio Chiocca; Advantagene Inc, Auburndale, MA; Brigham and Women’s Hospital/Harvard Medical School, Boston, MA; Ohio State University, Columbus, OH; Ohio State University Wexner Medical Center, Columbus, OH; City of Hope, Duarte, CA; Houston Methodist, Houston, TX; Brigham and Women's Hospital/Harvard Medical School, Boston, MA

Introduction :
Des thérapies sont exigées désespérément pour les gliomes méchant depuis que le niveau habituel de soin (SOC), la chirurgie, la radiothérapie, et le temozolomide ne conduit qu’à survie médiane de moins de 15 mois. GMIC, Immunothérapie par médiation de gènes cytotoxique (GMCI) produit une réponse immunisée à travers la livraison locale par vecteur adénoviral  (AdV-tk) de prodrug, pour un effet synergétique avec SOC et améliorer les résultats.
Méthodes :
Un essai de phase II multicentrique ouvert a été conçu pour répartir la sécurité et la survie totale (OS) après un traitement GMCI+SOC contre un groupe témoin SOC de même nombre concourant. Un vecteur adénoviral AdV-tk a été injecté dans le lit de la résection suivi par Valacyclovir oral (antiviral) pour 14 jours. L'analyse de l'efficacité fondamentale a été organisée sur l'hypothèse d'aucune amélioration dans la survie à 2 années sur le groupe SOC.
Résultats:
De 2006 à 2010, 48 malades ont complété SOC+GMCI et 134 SOC dans la cohorte égalée. Il n'y avait pas de toxicités dose-limitante. La fièvre, la fatigue, et le mal de tête était les symptômes GMCI-Apparentés les plus communs. L'OS médian a augmenté de 36 mois, passant de 13,5 pour SOC à 17,1 mois pour GMCI+SOC. La survie à 1 - 2 - et 3 ans a augmenté de 57%, 22%, et 8% à 67%, 35%, et 19%, respectivement. L'amélioration visible était principalement chez les malades qui ont subi la résection totale importante : l'OS médian a alors augmenté de 16,9 à 25 mois, la survie à 1 - 2 ans- et la survie à 3 ans est passée de 64%, 28% et 6% à 90%, 53% et 32%.
Conclusions :
GMCI peut être combiné sans risque avec SOC dans les gliomes malins récemment diagnostiqué. Les taux de survie se comparent favorablement aux séries historiques et au groupe contrôle SOC. Les résultats de survie ont été considérablement améliorés chez les malades avec maladie résiduelle minime après la résection totale. Le taux de la survie à 2 ans a atteint un seuil statistique significatif. Aucunes différences considérables n'ont été observées pour les résections partielles. C'est la première étude qui démontre une corrélation entre la chirurgie maximale et un avantage de survie en utilisant l'immunothérapie. Ces données supportent fortement une évaluation supplémentaire de GMCI pour les gliomes malins.  NCT00589875

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