GFME 18/05/2015
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ASCO 2015 dossiers 51-60/75 des tumeurs de cerveau

Asco 2015
2051 Sophie E, Pays-Bas. Fréquence des fausses progressions dans les gliomes de bas grade après la radiothérapie. Original

Auteurs : Sophie E. van West, Hein G. de Bruin, Bart van de Langerijt, Annemarie T. Swaak-Kragten, Martin J. Van Den Bent, Walter Taal; Erasmus MC, Rotterdam, Netherlands; Daniel den Hoed Cancer Center, Rotterdam, Netherlands

Introduction :

Les fausses progressions (psPD) sont un phénomène bien connu dans les gliomes de haut grade (HGG) après traitement de radiothérapie/temozolomide. Cependant la fréquence des psPD dans les gliomes de bas grade (LGG) après radiothérapie (RT) reste inconnue. Par conséquent, nous avons enquêté sur la réduction des psPD dans une cohorte de malades avec gliome de bas grade traitée avec RT.
Méthodes :
Tous les malades avec un gliome de bas grade LGG histologiquement vérifié traités avec RT entre 2000 et 2011 ont été examinés. Les scanners et IRMs ont été examinés par deux critiques indépendants avant et après RT dans des périodes de 3-6 mois jusqu'à progression qui conduit à un nouveau traitement décidé par le médecin traitant. En outre les données cliniques y compris les corticoïdes, dexamethasone  et les antiépileptiques ont été pris en considération. La fausse progression a été décidée quand un nouveau rehaussement de la lésion s'est produite après RT, et cela a disparu ou est resté stable pour au moins une année sans thérapie.
Résultats :
71 malades ont été traités avec RT pour LGG. 64 malades ont été jugés éligibles pour l’évaluation (3 ont été perdus lors du suivi et 4 malades n'étaient pas évaluables en raison de l’absence de scanners. Le suivi médian était de 7 ans (gamme 1 - 22 ans). La survie sans progression médiane était de 3,1 ans. Le temps de survie total médian était de 5,3 ans. 63 malades étaient évaluables pour psPD (1 malade a été évalué seulement pour la réponse, à cause d'une allergie au gadolinium). Une  psPD a été observée chez 13 malades (20,6%). Chez 2, l’épilepsie des malades a pu jouer un rôle. La fausse progression s'est produite après une médiane de 10 mois dans une période de 3-78 mois. La durée médiane des psPD était de 6 mois avec une gamme de 2-26 mois. Il s'est toujours produit dans les champs de la radiothérapie RT. La région d'amélioration au temps de la fausse progression était considérablement plus petite comparé à la région d'amélioration pendant la progression vraie (dimension médiane 54 mm2 (gamme 12-340 mm2) contre 270 mm2 (gamme 30-3420 mm2), respectivement.
Conclusions :
La pseudo progression psPD se produit fréquemment chez les malades LGG traités avec RT. Cela supporte un retour à la ligne de traitement jusqu'à ce que la progression supplémentaire soit évidente, surtout chez les malades qui ont un petit contraste qui rehausse des lésions dans le champ RT.

Asco 2015
2052 Jann Nagina Sarkaria, E-U. Définition de l'hyperméthylaton du promoteur MGMT comme biomarqueur prophétique pour l'essai clinique A071102 de veliparib combiné avec temozolomide (TMZ) sur des xénogreffes dérivées de glioblastomes de patients (PDX). Original
Auteurs : Jann Nagina Sarkaria, Shiv Gupta, Sani Haider Kizilbash, Brett Carlson, Ann Mladek, Katrina Bakken, Mark A Schroeder, Paul A. Decker, Erik P. Sulman, Jeanette Eckel-Passow, Gaspar Kitange, Robert B. Jenkins; Mayo Clinic, Rochester, MN; The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX; Mayo Clinic, Rochester, MN, Rochester, MN

Introduction :
Les inhibiteurs polymérase des Poly-ADP-riboses ont des effets sensibilisant forts dans les modèles précliniques. Cette étude s’est concentrée à identifier des bio marqueurs potentiels de la réponse au TMZ combiné avec veliparib dans le GBM.
Méthodes :
L'efficacité de 3 cycles de TMZ seul ou combiné avec veliparib (dosage 5/28 jours) a été évaluée dans 27 modèles de PDX (Xénogreffe Dérivée de la tumeur des Patients)  orthotopiques (dans le cerveau), avec 8-10 souris randomisées à chaque groupe du traitement.
Résultats :
La combinaison de veliparib et TMZ a été associée avec une prorogation de survie considérable chez 8/20 des PDXs MGMT méthylé (gamme : 20 à 150 jours d’augmentation contre TMZ seul), comparé à 1/7 avec MGMT non méthylé (GBM 6: 7 jours d’augmentation). En comparant les ratios de survie (survie médiane avec traitement contre placebo) à travers toutes les lignées de PDX, le veliparib/TMZ a été associé avec une plus grande efficacité avec MGMT méthylé, comparé à TMZ seul, avec un ratio de survie moyen de 4,0 ± 2,0 et 3,0 ± 1,1, respectivement, comparé à 2,4 ± 1,7 et 2,4 ± 1,5, pour les tumeurs MGMT non méthylé. Pour les 8 lignées PDXs en réponse avec MGMT méthylé, le traitement avec veliparib/TMZ a résulté en une survie médiane moyenne de 188 jours  comparé à 121 jours seulement pour TMZ seul. L’expression de MGMT en périphérie, MGMT dans le GBM12 (MGMT méthylé, 75 jours de prorogation de survie avec veliparib/TMZ a résulté en une perte complète d'efficacité de TMZ avec ou sans veliparib (36 jours contre 34). L'association identique entre l’expression de MGMT et le manque d'efficacité a été observée dans la lignée de PDX, GBM28 avec un loci intact versus homozygote de MGMT effacé. En comparant les dégats à l’ADN  in vivo, le co-traitement avec veliparib/TMZ, relatif à TMZ seul, a résulté en plus grand nombre de phosphorylations de Kap1 (S824), Chk1 (S345), Chk2 (T68), et H2AX (S139) seulement chez les xénogreffes MGMT méthylé (GBM12, 39).
Conclusions :
Veliparib combiné avec TMZ a conféré un effet sensibilisateur fort sur les tumeurs MGMT hyperméthylé et la combinaison était inefficace sur les tumeurs MGMT non méthylé. En se basant sur ces données, la méthylation MGMT est un bio marqueur prophétique et un critère d'entrée pour l’essai clinique randomisé de phase II/III (A071102)  qui teste cette combinaison pour les patients avec GBM récemment diagnostiqué.

Asco 2015
2053 Inas Abuali, E-U. Le rôle du temozolomide (TMZ) dans la gestion de l''astrocytome anaplasique (AA): Une comparaison de survie avant TMZ et après. Original

Auteurs :  Inas Abuali, Roy E. Strowd, Yao Lu, Xiaobu Ye, Stuart A. Grossman; Saint Agnes Hospital, Ellicott City, MD; Johns Hopkins School of Medicine, Baltimore, MD; The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins, Baltimore, MD; Johns Hopkins Comp Cancer Ctr, Baltimore, MD

Introduction :
L’addition de TMZ à la radiothérapie (RT) est devenue fréquent pour les malades avec astrocytome anaplasique AA  malgré un manque de données sur un avantage de survie. Deux études rétrospectives, chacune avec des limitations méthodologiques fournissent un conseil concernant la stratégie de traitement optimal.
Méthodes : 
Cette étude rétrospective, centre unique a été menée pour déterminer des tendances de survie chez les malades avec AA. Tous les malades ≥ 18 ans avec AA récemment diagnostiqués traités à Johns Hopkins de 1995 à 2012 ont été analysés. Comme nous avons incorporé TMZ à la radiothérapie dans le traitement du gliome AA qu'à partir de 2004, les malades ont été divisés en pré-2004 et post 2004 pour analyse. Les résultats clinique, radiographiques, et les données du pathologiques ont été collectées.
Résultas :
196 malades ont été identifiés;
74 pré-2004 et 122 post 2004, âge moyen 47 ans (+/-15); 57% hommes, 87% blancs, 69% résections chirurgicales. Les facteurs pronostiques n'ont pas différé entre les groupes. La chimiothérapie a été administrée chez 12% (TMZ = 1, PCV = 2, gliadel = 6) chez les malades pré-2004 et 94% (TMZ pour tous) des malades post 2004. L'OS médian était de 32 mois (23-43 mois) avec de meilleurs résultats pour le groupe post 2004 avec 37 mois (24-64 mois) que le groupe pré-2004 avec 27 mois (19-40 mois). L’analyse multifactorielle avec âge, Karnofsky et ampleur de résection a révélé un risque réduit de mort de 37% chez les malades avec AA qui ont reçu TMZ + RT.
Conclusions :
Cette analyse rétrospective confirme
une amélioration considérable dans la survie des malades avec AA qui reçoivent TMZ avec la radiothérapie RT. Nos conclusions suggèrent l'usage du TMZ dans la gestion de l’astrocytome anaplasique AA récemment diagnostiqué.

Asco 2015
2054 Roberta Ruda, Italie. GLIOSTRY (GLIOblastoma regiSTRY) de l'AINO (Association Italienne de Neuro-Oncology): Analyse de facteurs qui influencent la survie des malades avec glioblastome qui reçoivent la notrosourée fotemustine à la première récidive après le régime Stupp. Original
Auteurs : Sean Aaron Grimm, Priya Kumthekar, Marc C. Chamberlain, David Schiff, Patrick Y. Wen, Fabio Massaiti Iwamoto, David A. Reardon, Benjamin Purow, Jeffrey J. Raizer; Northwestern University, Feinberg School of Medicine, Chicago, IL; Northwestern University, Chicago, IL; University of Washington Fred Hutchinson Cancer Res Ctr Seattle Cancer Care Alliance, Seattle, WA; University of Virginia Med Ctr, Charlottesville, VA; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; Columbia University Medical Center, New York, NY; Dana-Farber Cancer Center Institute and Harvard School of Medicine, Boston, MA; University of Virginia School of Medicine, Charlottesville, VA; Lurie Comp Cancer Ctr of Northwestern Univ, Chicago, IL

Introduction :
Les malades avec glioblastome en échec de la radiothérapie plus temozolomide sont traités en Europe avec des régimes à base de nitrosourées, mais les facteurs qui influencent la survie ne sont pas tout à fait bien connu. Nous avons enquêté sur les facteurs qui influencent la survie dans une grande cohorte de malades de glioblastome Italiens qui ont reçu la nitrosourée fotemustine  (FTM) à la première rechute à la suite du traitement standard Stupp.
Méthodes :
Les données de survie et les informations démographiques, cliniques, IRMs radiologique, profil moléculaire et les traitements ont été rassemblés dans 34 centres italiens. Les survies sans progression PFS et les courbes de survie OS ont été construites  en utilisant Kaplan-Meier et l’analyse multifactorielle Cox.
Résultats :
Depuis 2005, 921 malades (334 F et 587 M, âge médian de 56 ans) ont été inscrits et à jour 897 sont évaluables. PFS médian avec FTM suivant Stupp était de 103 jours. Les facteurs pronostiques dans l’analyse multifactorielle étaient la méthylation MGMT (129 méthylés contre 90 non méthylés et l’association avec bevacizumab (148 dans l'association contre 97) avec FTM seul. Le statut MGMT avec un HR de 0,64 et, en association avec bevacizumab, un HR de 0,71, des chiffres importants dans une analyse multifactorielle. OS médian avec FTM de 197 jours. Les facteurs pronostiques dans l’analyse multifactorielle, l'âge (200 jours si âge <65 ans contre 182 jours si âge > 65 ans), le score KPS (213 jours avec KPS 90-100 contre 182 jours pour KPS = 80), l’ampleur de la chirurgie initiale (213 jours pour résection totale contre 184 jours avec résection partielle), le statut MGMT (246 jours pour MGMT méthylé contre 176 jours avec MGMT non méthylé) et association avec bevacizumab (238 jours pour l’association avec bev contre 187 jours pour FTM seul). Le statut MGMT avec un HR de 0,60, et l’association avec bevacizumab un HR de 0,73, resté considérable après l’analyse multifactorielle. La méthylation MGMT était le facteur le plus fort pour influencer la survie totale OS à partir du diagnostic initial.
Conclusions :
MGMT est un facteur pronostique et prophétique fort chez les malades GBM qui suivent à la rechute un traitement de fotemustine FTM. L'association de bevacizumab avec FTM pouvait être supérieure sur FTM seul. : NCT01125046

Asco 2015
2055 Sean AAron Grimm Essai de phase II de bevacizumab avec chirurgie et radiothérapie pour méningiome réfractaire ou progressif Original
Auteurs : Sean Aaron Grimm, Priya Kumthekar, Marc C. Chamberlain, David Schiff, Patrick Y. Wen, Fabio Massaiti Iwamoto, David A. Reardon, Benjamin Purow, Jeffrey J. Raizer; Northwestern University, Feinberg School of Medicine, Chicago, IL; Northwestern University, Chicago, IL; University of Washington Fred Hutchinson Cancer Res Ctr Seattle Cancer Care Alliance, Seattle, WA; University of Virginia Med Ctr, Charlottesville, VA; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; Columbia University Medical Center, New York, NY; Dana-Farber Cancer Center Institute and Harvard School of Medicine, Boston, MA; University of Virginia School of Medicine, Charlottesville, VA; Lurie Comp Cancer Ctr of Northwestern Univ, Chicago, IL

Background: Systemic treatment options are limited for meningiomas that progress following surgery and radiotherapy. VEGF is associated with neovascularization, tumor growth, and edema in meningioma. This prospective phase II study was undertaken to determine the efficacy of bevacizumab (BEV), a VEGF ligand binding monoclonal antibody, in patients with progressive benign (BM), atypical (AM), and malignant meningioma (MM) as measured by median 6-month progression free survival (PFS-6). Secondary endpoints included median progression free survival (mPFS), median overall survival (mOS), and radiographic response rate. Methods: Patients with histologically confirmed BM, AM, or MM with radiographic progression were eligible. There was no limit on prior therapies. BEV was administered 10 mg/kg intravenously every two weeks. After 6 months of therapy, stable patients were eligible to switch to an every 3-week schedule of BEV (15 mg/kg). Clinical examination and imaging were performed every 4 and 8 weeks respectively for the first 6 months then every 6-12 weeks. Responses were graded using the Macdonald criteria. Results: 40 patients were treated: 15 BM, 22 AM, and 13 MM. Median KPS was 80. Median age was 54 (23-81) years. Median number of BEV infusions was 16 (2-62). Grade 3 toxicities included hypertension (10), proteinuria (2), hyponatremia (2), fatigue (1), bruising (1), nausea/vomiting (1), epistaxis (1), pancreatitis (1), perianal infection (1), ataxia (1), and thrombus/embolism (1). Grade 4 toxicities included anemia (1), wound infection (1), elevated lipase (1), and weakness (1). Best responses were stable disease (BM: 100%; AM: 85%; MM: 82%); partial response (BM: 0%; AM: 5%; MM: 0%); progressive disease (BM: 0%; AM: 10%; MM:18%). PFS-6, mPFS, and mOS were 87%, 22.5 months, 35.6 months for BM; 77%, 15.3 months, not reached for AM, and 46%, 3.7 months, 12.4 months for MM. Conclusions: Treatment of progressive meningioma with BEV commonly leads to disease stabilization. The results are promising compared to a contemporary meta-analysis, in which PFS6 was 29% and 27% for BM and AM/MM respectively, but require confirmation. Toxicity was minimal and expected for BEV notwithstanding prolonged drug exposure. Clinical trial information: NCT01125046

Asco 2015
2056 Marica Eoli, Italie. Les IRMs de perfusion et de diffusion peuvent elles prédire la codélétion 1p/19q pour les gliomes de grade inférieur ?.Original
Auteurs : Marica Eoli, Valeria Cuccarini, Rosina Paterra, Mariangela Farinotti, Lucia Cuppini, Alessandra Erbetta, Francesco DI Meco, Graziella Filippini, Gaetano Finocchiaro, Maria Grazia Bruzzone; Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta, Milan, Italy

Introduction :
Plusieurs facteurs influencent le pronostic des gliomes de bas grade, y compris l’âge, le diagnostic histologique, la codélétion 1p/19q, les mutations IDH1/IDH2. Les IRMs de diffusion et perfusion DWI-Diffusion-Weighted Imaging et PWI Perfusion-weighted Imaging ont été proposé comme prophétiques de la survie chez les malades avec gliomea.
Méthodes :
Pour corréler l'association entre rCBV (volume de sang relatif) moyen, rADC et le ratio Cho/Cr et évaluer les biomarqueurs pronostiques, nous avons enquêté sur 51 malades avec gliome supratentoriel de grade II (36) et III (15)  par IRM avancée (aIRM), y compris PWI et DWI, avant chirurgie. Dans les échantillons chirurgicaux, les sous-classes histologiques et les variantes moléculaires (perte d'hétérozigocie sur 1p, 19q, 17p, 9p, 10q, les mutations IDH1/IDH2, la méthylation de MGMT ont été évalués.
Résultats :
le rCBV et rADC avaient des valeurs considérablement différentes dans gliomes avec et sans codélétion 1p/19q (rCBV 2,87±2,4 contre 1,29±0,93 et rADC 1,55±0,26 contre 1,81±0,6 respectivement), mais pas avec le type sauvage ou mutation IDH1/IDH2 ou grade II ou III des gliomes. Les ratios Cho/Cr étaient semblables dans tous les sous-groupes. Tous les malades avec codélétion 1p/19q avaient une mutation IDH1/IDH2. L'analyse multifactorielle a montré une survie sans progression considérablement plus longue pour les malades avec codélétion 1p/19q (84 mois contre 51 mois, et une survie sans progression PFS et une survie totale OS beaucoup plus courte avec le type sauvage IDH1/IDH2 (PFS 10 mois contre 60 mois et OS 33 mois contre 80 mois), après une suite médiane de 60 mois. L'analyse ROC a montré que valeurs d'arrêt de 1,33 pour rCBV maximal et 1,77 pour rADC minimum pouvaient prédire la codélétion 1p/19q avec 63,4% de sensibilité et 90% de spécificité.
Conclusions :
Les rCBV maximaux et seuils de rADC minimums pourraient aider à prédire la codélétion 1p/19q et identifier des gliomes de bas grade avec un pronostic favorable.

Asco 2015
2057 ** Antonio Marcilio Padula Omuro, E-U. Est-ce que la nouvelle génération de séquençage (NGS) est prête en routine pour les pratiques cliniques habituelles des Gliomes? Résultats d'une étude prospective qui utilise l'analyse MSK-IMPACT Assay. Original

Auteurs : Antonio Marcilio Padula Omuro, Ahmet Zehir, Donavan T. Cheng, Michael F. Berger, David Michael Hyman, David B. Solit, Jose Baselga, Marc Ladanyi, Maria E. Arcila, Meera Hameed, Paul Sabbatini, Lisa Marie DeAngelis, Philip H. Gutin, Marc Rosenblum, Ingo K. Mellinghoff, Viviane Tabar, Timothy An-thy Chan, Samuel Briggs, Jason T. Huse, Cameron W. Brennan; Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY

Introduction :
Les NGS (Nouvelle Génération de Séquençage) deviennent de plus en plus disponibles mais leur pertinence dans le traitement clinique est discuté. Dans cette étude, IRB-Approuvée (NCT01775072), nous avons utilisé l’analyse par MSK-IMPACT (test du Memorial Sloan Kettering) pour analyser les gliomes dans une pratique habituelle. Le MSK-IMPACT, exécuté dans un laboratoire CLIA-agréé, est un essai multiplexé (Illumina HiSeq) pour fournir une couverture totale de l'exon de 341 gènes de cancer étudiés, substitutions des bases, petit indels (insertion-délétion), nombre de copies et nouveaux arrangements de gènes choisis.
Méthodes :
Après un consentement écrit, l’ADN de la tumeur été analysé. Les mutations ont été cataloguées et ont été comparées aux données habituelles de l’Atlas du Génome du Cancer, le TCGA. La comparaison avec les autres méthodes de profilage, c.-à-d. IHC (mutation IDH-1, R132H), RT-PCR (EGFRvIII), Séquençage Sanger (mutations IDH-1/2) et Fish (amplification EGFR, codélétion 1p/19q) ont été réalisées. La participation dans les essais cliniques a été enregistrée.
Résultats :
104 pts ont été inscrits (48 glioblastomes, 39 grades III, 9 grades II et 3 grades 1. Le paysage mutationel était en ligne avec TCGA, y compris pour les mutations TERT (59%), TP53 (55%), IDH-1 (35%), ATRX (27%), PTEN (22%) EGFR (17%), PIK3CA (12%) et BRAF (2%). 4 pts ont affiché un génotype hypermuté. MSK-IMPACT a identifié toutes les mutations IDH1/2, y compris une mutation IDH2 au loci R172K dans une tumeur IDH-1 muté R132H IHC-Négative. Tous les oligodendrogliomes pur (N = 13) ont affiché la codélétion 1p/19q sur MSK-IMPACT. 3 pts avaient la codélétion 1p/19q avec Fish mais pas avec MSK-IMPACT, suggérant des résultats avec Fish de faux positifs. Toutes les amplifications EGFR par Fish ont été détectées par MSK-IMPACT. Parmi tumeurs EGFR amplifié, MSK-IMPACT a divulgué EGFRvIII dans 55% des cas. A ce jour, 33 pts ont été inscrits  dans l’essai, y compris 4 répondeurs extrêmes dont les résultats guident le développement de nouveaux médicaments.
Conclusions :
NGS avec MSK-IMPACT est un outil du profilage très utile, fournissant des informations utiles pronostiques et thérapeutiques et un guide utile pour une sélection des patients et une interprétation dans les essais cliniques. Avec un coût réduit, une plus haute exactitude et une gamme plus large d'informations, ce test remplace avec tous les avantages les autres outils de profilage, et ce test est prêt pour être incorporé dans la pratique clinique habituelle. Information du procès clinique:  NCT01775072

Asco 2015
2058 Joanne Xiu, E-U. Profil tumoral de 1245 gliomes et étude de paires tumorales de 19 gliomes de haut grade. Original

Auteurs : Joanne Xiu, David Spetzler, Ryan Bender, Anatole Ghazalpour, Zoran Gatalica, Sandeep K. Reddy, David Eric Piccioni, Jethro Lisien Hu, Michael J. Glantz, Santosh Kesari; Caris Life Sciences, Phoenix, AZ; Caris Life Sci, Paradise Valley, AZ; UC San Diego Moores Cancer Center, San Diego, CA; Cedars-Sinai, Los Angeles, CA; Penn State - Milton S Hershey Medcl Ctr, Hinsdale, MA; UC San Diego, La Jolla, CA

Introduction :
Les gliomes sont moléculairement hétérogènes avec des modifications génétiques qui conduisent à l'augmentation de récidives différentes de la tumeur initiale. Les rapports antérieurs ont montré des changements moléculaires pendant la progression des gliomes de grades inférieurs au GBM, avec une augmentation de la tumeur et une résistance aux traitements. Cependant les changements pendant la progression des gliomes de haut grade n'ont pas été rapportés systématiquement.
Méthodes :
1245 gliomes (934 GBM) ont été analysés avec des plates-formes multiples y compris le séquençage (SEQ), immunohistochimie (IHC),  hybridation in situ (FISH/CISH), analyse de fragment (FA) et méthylation du promoteur (Me). Les tumeurs asynchrones, par paires, de 19 malades (pts) a été analysée avec le temps pour les changements de biomarqueurs.
Résultats :
EGFRvIII a été vu exclusivement dans le GBM (16% de GBM) pendant que l'amplification était plus commune dans le GBM que dans les tumeurs de grades II-III (56% contre 20%). MGMT Méthylé (Me) était observé chez 47% du total et était plus fréquent dans les grades II-III (64% contre 42%. L'expression de PD-L1 sur les cellules de tumeur a été observée chez 27% et était plus fréquent chez les tumeurs sans MGMT Méthylé (36% contre 18%). L'expression de PD-1 sur les lymphocytes tumeur-infiltrant a été observée chez 48% et était plus élevé chez le GBM que chez les grades II-III (54% contre 30%). 38/48 gènes analysés avaient des mutations, y compris BRCA1 (8%) et BRCA2 (6%). La codélétion 1p19q  a été observée chez 26% des grades II-III et seulement 2,9% des GBM. Les tumeurs deux par deux de 19 pts (2 échantillons de 18 GBM et 1 grade III séparés en moyenne de 469 jours (gamme 91-1400 jours) a montré que 17 paires (89%) avait un ou plusieurs biomarqueurs changé avec le temps. 3/13 des paires (23%) avaient perdu MGMT Me, indiquant potentiellement une résistance nouvelle au temozolomide. Les anomalies d’EGFR y compris l’amplification (N = 1), les mutations extracellulaires EGFRvIII, N = 1) et intracellulaires (T790M, N = 1; Exon 20 insertion N = 1) ont été observées sur 3 paires. Un pt, présentant une mutation PTEN, a acquis trois mutations supplémentaires achetées sur cKIT (E583K), PTPN11 (A72T) et PIK3CA (D434N).
Conclusions :
La multiplateforme de tumeur qui profile une grande cohorte de gliomes confirme l'hétérogénéité de la tumeur.
Les changements observés dans la méthylation de MGMT et EGFR sont potentiellement d'une grande importance d’un point de vue thérapeutique car fréquemment observés dans les gliomes de haut grade au temps de la récidive, suggérant le besoin d’une nouvelle biopsie de la tumeur pour le profilage et prescrire la thérapie suivante.

Asco 2015
2059 Nicole Olivia Williams, E-U. Les lymphocytes infiltrant la tumeur associés aux métastases de cerveau du cancer du sein.. Original
Auteurs :Nicole Olivia Williams, Cheryl L. Thompson, Shikha Parsai, Vinay Varadan, Kristy Miskimen, Jill Barnholtz-Sloan, Paula Silverman, Shaveta Vinayak, Lisa R. Rogers, Andrew E. Sloan, Lyndsay Harris, Hannah L. Gilmore; University Hosp/Case Western Reserve Univ, Cleveland, OH; Case Western Reserve University, Cleveland, OH; Case Comprehensive Cancer Center, Case Western Reserve University School of Medicine, Cleveland, OH; Case Comprehensive Cancer Center, Case Western Reserve University, Cleveland, OH; University Hosps Case Medcl Ctr, Cleveland, OH; Department of Medicine, Hematology and Oncology, Case Comprehensive Cancer Center, Case Western Reserve University School of Medicine and University Hospitals Case Medical Center, Cleveland, OH; University Hosp of Cleveland, Cleveland, OH; Univ Hosp Case Medcl Ctr, Cleveland, OH; University Hosps Case Medcl Ctr, Beachwood, OH

Background: Breast cancer represents the second most common cause of brain metastasis (BM). Though tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) and immunotherapies have been studied in primary breast cancer, little is known about TILs in BM from breast cancer. The aim of this study is to characterize the immune response to BM in breast cancer. Methods: The cohort included 75 initial and recurrent BM samples and 20 matched primary breast tumors. Stromal (sTILs) were evaluated on H&E sections and scored according to international TILs working group guidelines and categorized as having no, low (1-5%), moderate (6-20%) or high ( > 20%) TILs. Tumor DNA/RNA was extracted on corresponding archival FFPE material. Gene expression profiling was performed using Affymetrix Human Transcriptome Array 2.0 microarrays. PAM50 subtypes were assigned by clustering samples using median-subtracted PAM50 gene expression levels. Gene expression levels of programmed cell death 1 (PD1), programmed cell death ligand 1 (PD-L1), cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4 (CTLA4), and forkhead box P3 (FOXP3) were compared in this cohort. Results: Of the 75 BM evaluated, 34 (45%) had no sTILs, 29 (39%) had low sTILs, 10 (13%) had moderate sTILS, and 1 (1%) had high sTILs. sTILs were significantly lower in the BM when compared with matched primary tumors (p = 0.0025). When comparing the level of BM sTILs in the PAM50 subtypes, the HER2-enriched subtype more commonly exhibited moderate to high sTILs compared luminal A, luminal B, and normal-like (p = 0.065). No association was seen between time to develop BM and % sTILs (p = 0.68). Though primary and BM were found to express both PD1 and FOXP3, only FOXP3 expression was found to be higher in primary tumors compared to BM (p = 0.0025). There was no association between PD1 and FOXP3 expression and PAM50 subtype or BM sTILS (p > 0.05). Significant PD-L1 and CTLA4 expression was not identified in primary tumors or BM. Conclusions: Overall, BM from breast cancer have relatively low sTILs expression. The expression of PD1 and FOXP3 in BM from breast cancer suggests that further investigation of the immune response in BM and clinical trials with immune checkpoint inhibitors should be considered for this poor prognosis population.

 Asco 2015
2060 Santosh Kesari, E-U. Profil tumoral des métastases au cerveau des cancer du poumon NSCLC, du cancer du sein, et du mélanome. Original

Auteurs : Santosh Kesari, Joanne Xiu, Jethro Lisien Hu, Michael E. Salacz, David Eric Piccioni, Sandeep K. Reddy; UC San Diego, La Jolla, CA; Caris Life Sciences, Phoenix, AZ; Cedars-Sinai, Los Angeles, CA; University of Kansas Medical Center, Overland Park, KS; UC San Diego Moores Cancer Center, San Diego, CA

Background: An estimated 70,000 diagnoses of brain metastases (BM) occur each year in the U.S., with an incidence of 5-7% in breast and melanoma and 20% in lung cancer. Despite its prominence, the biology of BM remains poorly understood. Several theories of BM development exist, including the linear progression model, which suggests that the metastatic capabilities of tumor cells develop at primary sites following the accumulation of alterations. The parallel progression model argues that tumor cells disseminate early and accumulate changes independently at the secondary site. We compare the tumor profiles of BM from common cancers to understand the biology and to identify differential treatment strategies. Methods:Tumor samples were profiled using a multiplatform service (Caris Life Sciences, Phoenix, AZ), including sequencing (Sanger, NGS), protein expression (IHC) and amplification (ISH). Results: 5,391 NSCLC (293 BM, 5,098 lung), 3,595 breast cancer (99 BM, 3496 breast) and 761 melanoma (101 BM, 660 skin) unpaired samples were included. No significant differences were found in 48 genes between BM and the primary tumor sites, with the exception of PIK3CA in breast cancer, which was mutated less in BM vs. the breast samples (10% vs. 26%, p=0.02). In contrast, expression of TOP2A, TOPO1 and TS, and amplification of EGFR, were more prevalent in BM as compared to the primary sites (Table). Conclusions: A similar genetic landscape with limited differences was seen in BM of NSCLC, melanoma and breast cancer compared to primary tumors. The limited differences are more consistent with a linear progression model of cancer metastasis. Additionally ,this suggests that both primary tumor and BM would respond to similar chemotherapeutics with the consideration of effective blood-brain barrier-penetrant drugs. Small molecule inhibitors of EGFR could be considered due to increased EGFR amplification and the higher TOP2A, TOPO1 expression prompts consideration of topoisomerase inhibitors like etoposide or irinotecan.

Brain met % Primary met% P
NSCLC
TOPO2A 75 55 <0.01
TOPO1 64 55 0.02
TS 35 22 <0.01
EGFR FISH 36 28 ns
Breast
TOPO2A 78 50 <0.01
TOPO1 78 63 <0.01
TS 39 28 0.04
EGFR FISH 31 14 <0.01
Melanoma
TOPO2A 76 46 <0.01
TOPO1 61 57 ns
TS 56 45 ns
EGFR FISH 50 6 <0.01

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