GFME 19/05/2015
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ASCO 2015 dossiers 61-70/75 des tumeurs de cerveau

Asco 2015
2061 Jeffrey J. Raizer, E-U. Essai de phase I d'everolimus et sorafenib chez des malades avec gliomes de haut grade récurrent : Traitement collaboratif essai 09-01. Original
Auteurs : Jeffrey J. Raizer, Sean Aaron Grimm, Marta Penas-Prado, Ivo Tremont-Lukats, W. K. Alfred Yung, Nicholas George Avgeropoulos, Tobias Walbert, Monica Elena Loghin, Mark R. Gilbert; Lurie Comp Cancer Ctr of Northwestern Univ, Chicago, IL; Cadence Brain and Spine Tumor Center, Warrenville, IL; The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX; Neuro-Oncology Department, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX; UF Health Cancer Center Orlando, Orlando, FL; Henry Ford Hosp Detroit, Huntington Woods, MI

Introduction :
Des options de traitement limitées existent pour les malades avec Gliome malin récurrent (MG), surtout après échec de Bevacizumab (BEV). Les voies de transduction des signaux impliqués dans la gliomagenèse fournissent des cibles thérapeutiques. Everolimus vise mTOR qui est un aval du noeud important de PI3K et Akt. Sorafenib vise Raf, aussi bien que VEGF et PDFG. L’idée est de combiner ces 2 médicaments pour inhiber 2 voies de signalisation parallèles simultanément. Nous avons réalisé un essai de phase I avec Everolimus et Sorafenib chez des malades avec gliome malin récurrent pour préparer un essai de phase II.
Méthodes :
Les malades avec MG (gliome malin) récurrent, âge > 18 ans, KPS ≥ 60, fonction hématologique, rénale et hépatique correcte et aucune histoire de HIV ou hépatite étaient éligibles. Aucune limite sur les récidives antérieures ou le suivi d’un traitement BEV n’était autorisé. Les anti-épileptiques enzyme-induisant n’ont pas été permis. Une escalade de doses 3 + 3 a été utilisée pour déterminer le maximum de dose toléré, MTD, défini comme la plus haute combinaison de dose qui résulte en 0/3 ou 1/6 malades qui éprouvent une dose limite DLT. La dose initiale d’Everolimus 5 mg par jour + Sorafenib 400 mg  deux fois par jour avec un plan d'augmenter deux fois par jour à une dose maximale de 10 mg par jour et 800 mg sur plusieurs jours. Un niveau de désescalade était Everolimus 5 mg/jour + Sorafenib 400 mg 2 fois/jour, 7 jours oui et 7 jours non.
Résultats :
11 hommes et 2 femmes ont été inscrits avec un âge médian de 50 ans (19-66) et KPS médian de 80 (70-100). Tous les malades avaient un GBM avec 7 à avoir reçu une thérapie BEV antérieure. Dans la cohorte 1, 3 des 6 malades ont éprouvé une toxicité DLT qui était de niveau 3, la fatigue, la douleur de poitrine, HTN, ALT élevé, hypercholestérolémie et l’hyperglycémie et un niveau 4 d’hypertriglycéridémie. La désescalade de la dose s'est produite avec 1 des 7 patients à avoir une toxicité DLT de myalgie, nausée, fatigue, hypertension et hypercholestérolémie de niveau 3. Tous les malades sont morts dû à progression de la maladie avec un PFS médian de 4 semaines et OS de 20,9 semaines.
Conclusions :
Cette essai de phase I a déterminé le dosage de la phase II dosent pour les malades avec gliome malin récurrent pour être
Everolimus à 5 mg journalier et Sorafenib à 400 mg 7 jours oui et 7 jours non. Un essai de phase II est en cours avec ce régime pour les gliomes anaplasiques récurrent sans traitement de Bevacizumab antérieur, Bev naïf ainsi que pour les GBMs en échec de bevacizumab. Information du procès clinique: NCT01434602

NCT01434602
Asco 2015
2062 Alissa A. Thomas, E-U. Essai de phase 1b de d'orotate de carboxyamidotriazole (CTO) et radiothérapie (RT) avec concourant temozolomide et adjuvant (TMZ) dans le glioblastome récemment diagnostiqué (GBM). Original

Auteurs : Alissa A. Thomas, Kathryn Beal, Katharine Anne McNeill, Thomas Joseph Kaley, Lisa Marie DeAngelis, Ingo K. Mellinghoff, Eli L. Diamond, Timothy An-thy Chan, Robert J. Young, Julio Arevalo Perez, Yoshiya Yamada, Barry Douglas Anderson, Michael Lamson, Brandon Burch, Rashida A. Karmali, Antonio Marcilio Padula Omuro; Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY; NYU Langone Med Ctr, Jersey City, NJ; Memorial Sloan-Kettering Cancer Center and Weill Cornell Medical College, New York, NY; Theradex, Princeton, NJ; Nuventa Pharma Sciences, Research Triangle Park, NC; Nuventra Pharma Sciences, Research Triangle Park, NC; Tactical Therapeutics, Inc., Brooklyn, NY

Introduction :

Le CTO (Orotate de Carboxyamidotriazole est un inhibiteur oral de la voie de transduction calcium qui module plusieurs voies de signalisation. Un essai de phase I en monothérapie a déterminé le maximum de dose toléré (MTD) à 427 mg/m2 de CTO, avec un profil de toxicité sûr. Un essai de phase IB en combinaison avec le temozolomide TMZ pour gliome malin récurrent a trouvé des concentrations thérapeutiques dans le tissu des tumeurs qui constitue une première évidence d'activité, avec des réponses radiographiques sur IRM et une survie médiane de 15 mois, qui incite à faire cet essai pour les nouveaux diagnostiqués.
Méthodes :
Dans un dessin d’escalade de dose 3+3, les pts ont été inscrits pour recevoir des doses croissantes de CTO journalier (219-481mg/m2) ajouté au régime standard Stupp du GBM, RT de 60 Gy concourant avec TMZ 75 mg/m2/jour, suivi par adjuvant TMZ 150-200 mg/m2, 5/28 jours.
Résultats :
Tout les pts (N = 15) avait un GBM ( MGMT méthylé : 33%; non méthylé : 67%).Le séquençage de la nouvelle génération (N = 9) a montré des mutations  TERT (56%), EGFR (33%), IDH-1 (22%) et TP53 (44%), parmi d’autres. La radio chimiothérapie RT/TMZ a été bien été tolérée à des doses de CTO de 219-481 mg/m2, sans toxicités dose-limitant (DLT) observées pendant la période DLT. Les toxicités ont été la fatigue, la nausée, la constipation et le mal de tête. Les toxicités DLTs ont été observées après RT, niveau 3 de neutropénies fébriles (N = 2), niveau 4 neutropénie (N = 1), niveau 4 plaquettes (N = 1) et niveau 3 ALT/AST (N = 1). Cela a entrainé un arrêt de l’escalade de dose à 481 mg/m2  et l’accroissement de l’essai à une dose inférieure, 370 mg/m2. L'évaluation de l'efficacité est en cours et progressive, avec réponse partielle et maladies stables confirmés pour 7+ cycles. Les données PK ont confirmé des niveaux thérapeutiques qui débutent à 219 mg/m2. L’analyse des tissus par IRM de perfusion est en cours.
Conclusions :
CTO en combinaison avec RT et TMZ est sûr et bien toléré. La dose qui était de 481 mg/m2 à la phase I a été porté à 370 mg/m2 à la phase II, mais une évaluation supplémentaire de ce niveau de dose pour être donné plus longtemps est garantie. Des études supplémentaires en phase IB de CTO devraient reprendre un autre dessin que 3+3 avec réévaluation continue pour obtenir de meilleures toxicités tardives par rapport au dessin 3+3.
Des signes encourageants d’activité garantissent un essai randomisé. Information du procès clinique NCT01107522

Asco 2015
2063 Lara Kunschner Ronan, E-U. Le support décisionnel a besoin d'analyses des gliomes malins nouvellement diagnostiqués. Original
Auteurs :  Lara Kunschner Ronan, Camilo E. Fadul, Heather Wishart; Dartmouth-Hitchcock Medical Center, Lebanon, NH; Dartmouth Hitchcock Medical Ctr, Lebanon, NH; Dartmouth Hitchcock Medical Center, Lebanon, NH

Introduction :
Des traitements  existent pour le gliome malin, mais en grande partie des traitements palliatifs. Les malades ont à faire face à des décisions de traitement non-curatives difficiles à prendre. Les oncologues peuvent aussi mal interpréter le but des patients ou communiquer de façon inefficace sur les risques/bénéfices des traitements. La prise de décision partagée avec le malade évaluant les avantages et les inconvénients des médicaments dans un consentement bien renseigné est un idéal dans cette situation.
Méthodes :
10 malades, infirmiers et 2 médecins traitants ont complété des entrevues à partir de questionnaires basés sur les perceptions patientes pour comprendre le niveau de recommandation d’un traitement de soin chez un malade en consultation externe dans un cadre clinique après avoir reçu un diagnostic de gliome malin. La fonction cognitive a été évaluée avec un examen neurologique ainsi que le test d’érudition et de compréhension verbale de Hopkins. La détresse physique et émotive a été mesurée par FACT-BR et KPS.
Résultats :
Dix malades ont participé. Les thèmes communs chez les malades lors des entrevues étaient : 1-la peur de ne rien faire, la chimiothérapie, la perte de la qualité de vie QOL, 2-la fausse perception d'une amélioration dans le pronostic avec le traitement, 3-la perte d'autonomie dans la prise de décision du médecin et des membres de la famille; 4-le manque de perception de toutes options, 5-le besoin d’une validation dans la prise de décision, 6-le manque de perception des avantages du traitement. Tous les malades et infirmiers ont désiré plus d'information qu'on leur a fourni. Les malades et infirmiers qui ont exprimé l'intérêt d’un 2ème avis ont tout fait dans le but de valider ce que le médecin traitant recommandait pour améliorer la confiance en disant que le malade avait le droit à la décision. Les médecins ont accentué les avantages anticipés d’une survie améliorée. Les médecins et les infirmiers ont perçu une indépendance patiente augmentée dans la prise de décision du malade.
Conclusions :
Les malades avaient des difficultés à formuler et discuter les informations du traitement fournies verbalement. Pendant l'information donnée sur les critères rencontrés pour former la base d’un consentement bien renseigné, les médecins pensaient que la prise de décision partagée s'était produite alors qu’en fait il n’y avait qu’une compréhension pauvre du pronostic, des avantages et des inconvénients du traitement par les malades et les patients perdaient un peu d’autonomie. Un outil de décision pour incorporer les inquiétudes des malades est en cours.

Asco 2015
2064 Haresh Kunhiparambath, Inde. Le résultat clinique du gliome du tronc cérébral (Brainstem, DIPG) adulte traité avec radio-chimiothérapieconcourante : Une expérience institutionnelle. Original

Auteurs : Haresh Kunhiparambath, Subhash Gupta, Supriya Mallick, Manikandan Annamalai, Dayanand Sharma, Pramod Kumar Julka, Goura Kisor Rath; All India Institute of Medical Sciences, New Delhi, India; Department of Radiation Oncology, Dr BRA Institute Rotary Cancer Hospital, All India Institute of Medical Sciences, New Delhi, India

Introduction :
Un gliome Brainstem (BSG) est une tumeur agressive d'âge adulte. Les résultats des traitement restent sombres et rôle de la chimioradiothérapie concourante (CTRT) n'est pas bien établi chez ces malades. Nous avons projeté d'étudier les caractéristiques cliniques avec le résultat de malades BSG adultes traités avec CTRT.
Méthodes :
Nous avons évalué 29 malades rétrospectivement, âgés de plus de 18 ans, avec BSG traités dans notre département sur la période janvier 2007 à décembre 2012. La démographique et les caractéristiques de la maladie dans cette cohorte patiente ont été enregistrées, et leur survie sans progression (PFS) a été analysée en ce qui concerne le sexe, le grade, l'usage de CTRT et adjuvant avec chimiothérapie. 
Résultats :
L'âge médian était de 35 ans (gamme 22-66 ans), avec un ratio homme/femme de 2/1.18 malades ont présenté une ataxie de la marche et 16 présentés avec paralysie des nerfs crâniens.18 ont été diagnostiqués par IRM comme de bas grade. Aucun malade n'a subi la chirurgie. La dose de radiothérapie était de 56-60 Gray sur 5,5 -6 semaines à 1,8-2 gray/fraction. Tous les malades ont complété leur radiothérapie. 11 malades ont reçu Temozolomide concourant (75 mg/m2), 10 malades ont reçu l'adjuvant Temozolomide (150-200 mg/m2 jours 1-5 sur 4 semaines pour 3-6 cycles et 6 malade ont reçu les deux concourants et adjuvants Temozolomide. La médiane de suivi était de 9,77 mois (gamme 0,3-54,82 mois). 27 malades avaient la maladie progressive. Le PFS médian pour le groupe entier était de 64,19 mois. La survie sans progression PFS était considérablement plus faible chez les malades qui ont reçu Temozolomide concourant que ceux qui ne l'ont pas reçu.. Le sexe, le grade et la chimiothérapie adjuvante n'a pas changé statistiquement les résultats. 
Conclusions :
les résultats des malades avec BSG adulte est meilleur dans notre cohorte comparée aux résultats rapportés. CTRT avec Temozolomide a un effet nuisible sur la survie et son usage devrait être découragé. la radiothérapie seule fractionnée standard est le traitement de choix des malades avec BSG adulte inopérable.

Asco 2015
2065 Kent C. Shih, E-U. Un essai de phase II de combinaison de BKM120 (buparlisib) et de bevacizumab chez les malades avec glioblastome réfractaire ou en récidive (GBM). Original
Auteurs : Kent C. Shih, Sajeel A. Chowdhary, Kevin P. Becker, Joachim M. Baehring, William H. Liggett, Howard A. Burris, John D. Hainsworth; Sarah Cannon Research Institute/Tennessee Oncology, PLLC, Nashville, TN; Florida Hosp Cancer Inst, Orlando, FL; Yale School of Medicine, New Haven, CT; Tennessee Oncology, PLLC/SCRI, Nashville, TN

Introduction :

BKM120 est un médicament oral inhibiteur de  PI3K qui traverse bien la barrière sang/cerveau. La voie de signalisation  PI3K est fréquemment dérégulée chez les malades avec glioblastome GBM, ce qui provoque une croissance cellulaire anormale et la  prolifération. Cet essai de phase II multicentrique a pour but d’évaluer la combinaison de BKM120 avec le bevacizumab chez les malades  avec glioblastome GBM récurrent ou réfractaire.
Méthodes :
Les malades avec GBM récurrent ou récurrent ou réfractaire après la radio-chimiothérapie de temozolomide en 1ère ligne et résection chirurgicale ont été traités avec BKM120 oral à 60 mg journalier et bevacizumab 10 mg/kg IV toutes les  2 semaines de chaque cycle de 4 semaines. Les réponses ont été évaluées toutes les  8 semaines selon les critères RANO. Avant les réponses avaient été réparties selon les critères MacDonald. Le traitement a continué jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité intolérable. Le point fondamental était la survie sans progression PFS médiane. Les points  secondaires ont inclus le taux de réponse RR, la survie totale OS et la toxicité.
Résultats :
68 malades ont été inclus avec un âge médian de 57 ans (gamme, 19-77). 13 malades (19%) avait reçu bevacizumab antérieur. La durée du traitement médiane était de 16 semaines (gamme, 1-120); 6 malades (9%) restent sur le traitement. La progression de la maladie (51%) et la toxicité (13%) était les raisons les plus fréquentes pour l'arrêt du traitement. Le taux de réponse RR total était de 32% (Réponse complète, 2, réponse partielle 20). 18 malades (26%) avaient la maladie stable. Chez les malades qui avaient reçu bevacizumab antérieur, 1 patient avec réponse complète, une partielle et 4 maladie stable SD pour un taux de d’avantage clinique (CR+PR+SD) de 46%. La survie sans progression médiane PFS et OS étaient de 5,3 mois et 10,8 mois respectivement. Les toxicités traitement-apparentées ont inclus la fatigue (37%), l’hyperglycémie (26%) et augmentation d’ALT (25%). 1 niveau 4 d’hyperglycémie. 40 malades (59%) avaient des symptômes nerveux sur l’essai, 5 (13%) apparentés au traitement, modification de l'humeur, envies suicidaires, statut mental changé, confusion, et psychose (1 malade chacun). Conclusions :
La combinaison de BKM120 et de bevacizumab a bien été tolérée et l'activité clinique a été observée, y compris chez 6 malades qui avaient reçu bevacizumab antérieur. L'accroissement dans cet essai de malades précédemment traités avec bevacizumab continue. Information du procès clinique

NCT01349660

Asco 2015
2066 *** Sadhana Jackson, E-U. L'effet d'interruption transitoire du regadenoson sur la barrière sang/cerveau pour la livraison du temozolomide dans le parenchyme du cerveau de rat. Original
Auteurs :
Sadhana Jackson, Nicole Anders, Antonella Mangraviti, Teresia Wanjiku, Henry Brem, Betty Tyler, Michelle A. Rudek, Stuart A. Grossman; Johns Hopkins Univ, Baltimore, MD; Johns Hopkins, Baltimore, MD; Johns Hopkins School of Medcn, Baltimore, MD; SKCCC at Johns Hopkins, Baltimore, MD; Johns Hopkins Comp Cancer Ctr, Baltimore, MD

Origine :

La barrière hématoencéphalique (BBB) pose un défi sérieux  pour la livraison efficace de médicaments administrés au système nerveux central. Le Temozolomide est la seule chimiothérapie délivrée pour améliorer considérablement la survie chez les malades avec glioblastome à des concentrations dans le cerveau de seulement 20% de ce qu’elle est  dans le sang. Le Regadenoson est un médicament FDA approuvé antagoniste du récepteur de l'adénosine, un agent de stress qui accroit le flux sanguin dans les vaisseaux. Cette étude a été menée pour déterminer si le regadenoson pouvait faciliter l’entrée du temozolomide dans le cerveau des rongeurs.
Méthodes :
Le temozolomide (50 mg/kg) a été administré par gavage oral de rats F344 sans tumeur. 2/3 des animaux ont reçu une dose de regadenoson intraveineux 60-90 minutes plus tard. Tous les animaux ont été sacrifiés 120 ou 360 minutes après administration du temozolomide. Les concentrations de temozolomide ont été déterminées en utilisant HPLC/MS/MS.
Résultats :
À 120 minutes, les concentrations de temozolomide dans le cerveau des rats étaient considérablement plus élevées chez les rats qui avaient reçu regadenoson contre le seul témozolomide (8,1 ± 2.7 µg/g contre 5,1 ± 3.5 µg/g, avec une tendance semblable dans les ratios cerveau/plasma (0,45 ± 0.08 et 0,29 ± 0.09). Les concentrations dans le cerveau/plasma ont été augmentées sans signification statistique 360 minutes après l’administration du temozolomide. Il n'y avait aucune différence dans les concentrations de temozolomide dans le plasma avec ou sans regadenoson.
Conclusions :
Ces résultats suggèrent que la co-administration de regadenoson avec temozolomide résulte en une augmentation de 60% de la concentration dans cerveau normal sans modifier la concentrations dans le plasma. Cette approche nouvelle à concentrations de l'intracranial croissantes d'agents systémiquement administrés peut améliorer potentiellement efficacité d'agents thérapeutiques utilisée pour les tumeurs du cerveau et les autres désordres du neurologic.
sans modifier les concentrations dans le plasma. Cette approche nouvelle de concentrations intracrâniennes croissantes de médicaments administrés peut améliorer potentiellement l’efficacité  thérapeutique utilisée contre les tumeurs de cerveau et les autres désordres neurologiques.

Asco 2015
2067 Annick Desjardins, E-U. L'Orotate de Carboxyamidotriazole (CTO) en combinaison avec le bevacizumab (BEV) pour malades adultes avec gliome malin récurrent en échec de BEV, essai de phase I. Original

Auteurs : Annick Desjardins, Katherine B. Peters, Gordana Vlahovic, Dina Randazzo, Susan Boulton, Woody C Massey, Eric S Lipp, James Emmett Herndon, Patrick Healy, Elizabeth Miller, Rashida A. Karmali, Henry S. Friedman; Duke University Medical Center, Durham, NC; Tactical Therapeutics, Inc., Brooklyn, NY

Origine :
Le bevacizumab, BEV est approuvé pour le traitement des patients pts avec  glioblastome récurrent, mais il y a un manque de thérapies efficaces lorsque la tumeur récidive sur BEV. CTO (Orotate de carboxyamidotriazole) est un inhibiteur oral de la voie de transduction calcium qui module plusieurs voies de signalisation (EGFR, MEK, RAS, HDAC, HSP90, WNT/B-catenine, Akt, ERK, VEGF, Bcr-Abl). Nous avons postulé que la combinaison CTO avec BEV pouvait entrainer une plus grande inhibition de VEGF et autoriser  le sauvetage des patients en échec de BEV. Nous rapportons cet essai de phase I.
Méthodes :
Les objectifs de l'essai était de calculer le maximum de dose toléré (MTD), dose qui limite la toxicité (DLT) et l’activité de CTO quand combiné avec BEV pour les pts avec gliome récurrent grades III ou IV en échec de BEV. L’essai dose escalade 3 + 3 de CTO à une marge posologique de 225-642mg/m2/jour. BEV a été administré en  intraveineuse à 10mg/kg toutes les 2 semaines. L’analyse pharmacocinétique (PK) a été faiteau cycle 1 à chaque niveau de dose. Les IRMs ont été faites au départ et toutes les  8 semaines selon les critères RANO.
Résultats :
A ce jour,
15 pts ont été inscrits sur l’essai. Tous les pts avaient un gliome malin de grade IV. L'âge médian était de  54  ans (32-66), 8 femmes, 7 hommes. Des 5 premiers patients traités à la dose 1 de CTO (225mg/m2/jour), 3 avaient la maladie stable pour 4 cycles et ont montré un niveau de CAI (la fraction de molécule active de CTO dans le plasma) de 2317 et 361 ng/ml. Des 6 pts traités à la dose 2 (293mg/m2/jour), un pt est resté stable pour 7 cycles et un pt a éprouvé une DLT, niveau 3 d’hypertension et fatigue. 4 pts ont été traités  à la dose  3 (380 mg/m2/jour), mais 2 pts n'étaient pas éligibles pour la détermination le MTD, car ils ont cessé CTO avant la fin du cycle 1 sans éprouver de DLT. Niveaux 3 d’événements adverses étude-apparentés, la fatigue (n = 1), une infection du tissu douce (n = 1), la protéinurie (n = 2) et l’hypertension (n = 2). Aucun niveau 4 ou 5 d’événements adverses étude-apparentés n’ont été observés.
Conclusions :
CTO, à une dose de 380mg/m2/jour, donné en combinaison avec BEV est donc sûr et tolérable. Les pts non-évaluables pour MTD sont remplacés. Quelques pts qui ont manqué BEV précédemment sont restés stables pour une période de temps sur la combinaison. L'escalade de dose continue pour déterminer le dosage de la phase II. Information du procès clinique

NCT01954030

Asco 2015
2068 Annick Desjardins, E-U. Polio/rhinovirus Oncolytique recombinant (PVSRIPO) contre le glioblastome récurrent (GBM) : détermination de la dose Optimale. Original

Auteurs : Annick Desjardins, John H. Sampson, Katherine B. Peters, Gordana Vlahovic, Dina Randazzo, Stevie Threatt, James Emmett Herndon, Susan Boulton, Denise Lally-Goss, Frances McSherry, Eric S Lipp, Allan H. Friedman, Henry S. Friedman, Darell D. Bigner, Matthias Gromeier; Duke University Medical Center, Durham, NC

Introduction :
Nous rapportons les résultats d'un essai d’escalade de dose de PVSRIPO un poliovirus génétiquement modifié par livraison convection-rehaussée (CED).
Méthodes :
Les malades éligibles étaient des adultes avec glioblastome supratentoriel récurrent GBM, tumeur 1-5cm de diamètre, 4 semaines après chimiothérapie, bevacizumab ou autre, fonction de l'organe adéquate, KPS> 70%; et test positif anti polio. Le dessin d’escalade de dose est original car on observe une désescalade  -1 après qu’il ait été observé qu’avec les corticoïdes on pouvait réduire le dosage prévu chez les patients qui en prenaient.
Résultats :
20 malades ont été traités, 1 à la dose et 3, 7 à la dose 2, 2 à la dose  4, 4 à la dose 5 et 5 à une dose -1). Une toxicité dose-limitant a été observée, niveau 4 intracrânien d’hémorragie qui a nécessité le retrait de la sonde (dose 5). Les événements adverses, le syndrome de l'étendue pyramidal (niveau 3, n = 5, niveau 2, n = 1, niveau 1, n = 1), épilepsie (niveau 3, n = 1, niveau 2, n = 1, niveau 1, n = 8), lymphopénie (niveau 3, n = 1), mal de tête (niveau 2, n = 4, niveau 1, n = 4), dysphasie (niveau 2, n = 3, niveau 1, n = 6), paresthésie (niveau 2, n = 3, niveau 1, n = 5), affaiblissement de la concentration (niveau 2, n = 1, niveau 1, n = 9), fatigue (niveau 1, n = 7), niveau 2 diarrhée et hyper bilirubinémie, 1 chacun, niveau 1, fièvre, toux,  embouteillage nasal, ataxie, douleur de l'œil, diplopie, hémianopie , thrombocytopénie, anémie, nausée et vomissement, 1 chacun. 12malades restent vivants, avec pts #1 et #2 maintenant plus que 33 et post PVSRIPO de 31 mois, respectivement.
Conclusions :
L’injection de PVSRIPO par CED est sûre et des résultats d'efficacité encourageants sont observés. Nous déterminons le dosage de la phase II. Information du procès clinique:

:NCT01491893

Auteurs :
Asco 2015
2069 ** Tor-Christian Aase Johannessen, Chine, Luxembourg. Ciblage du récepteur 2 de la dopamine (DRD2) en combinaison avec la chimiothérapie de temozolomide comme un concept thérapeutique nouveau dans les glioblastomes. Original
Auteurs : Tor-Christian Aase Johannessen, Amra Grudic, Huaiyang Zhu, Halala Saed, Jobin Varughese, Ning Yang, Terje Sundstrom, Bassam Janji, Jian Wang, Morten Lund-Johansen, Rolf Bjerkvig, Lars Prestegarden; Kristian Gerhard Jebsen Brain Tumor Research Centre, Department of Biomedicine, University of Bergen, Bergen, Norway; Department of Neurosurgery, Qilu Hospital of Shandong University and Brain Science Research Institute, Shandong University, Jinan, China; Department of Neurosurgery, Haukeland University Hospital, Bergen, Norway; Laboratory of Experimental Hemato-Oncology, Department of Oncology, Luxembourg Institute of Health, Luxembourg, Luxembourg

Introduction :
Les glioblastomes sont très résistants aux thérapies et ont un pauvre pronostic. Des stratégies thérapeutiques nouvelles sont exigées d'urgence pour améliorer le résultat patient. Cette étude a été conçue pour identifier les médicaments qui sensibiliseraient les cellules du glioblastome au temozolomide (TMZ).
Méthodes :
Un ARNi à génome-large a été exécuté sur des cellules de glioblastome pour identifier des ensembles de gènes utilitaires qui potentialiseraient l'effet du TMZ. La base de données de la Carte de la Connectivité a été interrogée alors pour identifier des candidats médicaments potentiels qui induiraient des changements correspondants dans les expressions du gène. Les meilleurs composés classifiés ont été validés en combinaison avec TMZ dans des essais de cytotoxicité à bas débit. Basé sur ces conclusions, le composé le plus prometteur a été le Thioridazine, un  anti-psychotique qui a été évalué  in vivo en combinaison avec TMZ dans un modèle du xénogreffes orthotopique d'une manière clinique pertinente.
Résultats :
La Thioridazine a considérablement sensibilisé le glioblastome au TMZ aussi bien les lignées cellulaires que sur les cellules malade-dérivées. Les chimiosensibilités spécifiques de Thioridazine étaient dûes à un antagonisme du récepteur 2 à  dopamine récepteur 2 (DRD2). L'Inhibition du récepteur D2  par la Thioridazine a diminué l’activité des voies de signalisation  MAPK et PI3K/AKT/mTor  à travers une voie complexe DRD2/ß-arrestine-2/AKT. L’inhibition de ce complexe non-apoptotique a provoqué la mort cellulaire causée par une autophagie affaiblie qui a conduit à une vacuolisation catastrophique. La combinaison de TMZ et Thioridazine a diminué considérablement la croissance du glioblastome intracrânien, et amélioré la survie des souris porteuses de tumeurs comparé avec celle des souris avec le seul traitement TMZ.
Conclusions :
Nos conclusions démontrent que la voie complexe DRD2/ß-arrestine-2/AKT relie la dopamine  à la survie cellulaire. Nous avons aussi identifié une stratégie nouvelle pour inhiber l’autophagie dans les cellules de glioblastome en contrariant le récepteur D2. En raison d’une faible toxicité de la Thioridazine et ses propriétés pharmacologiques avantageuses, cette étude suggère que la Thioridazine plus TMZ pourrait être utilisée pour le traitement du glioblastome dans un cadre adjuvant.

 Asco 2015
2070 Howard Colman, E-U. Essai de phase 1b/2 de combinaison d'indoxymod, un inhibiteur de la voie IDO et temozolomide pour malades adultes avec les tumeurs du cerveau primaires malignes réfractaires au temozolomide : Analyse de la sécurité et de l'efficacité préliminaire de la phase 1b. Original

Auteurs :  Howard Colman, Frank Mott, Alexander I. Spira, Theodore S. Johnson, Yousef Zakharia, Nicholas N. Vahanian, Charles J. Link, Eugene Paul Kennedy, Ramses F. Sadek, David Munn, Olivier Rixe; Hunstman Cancer Inst Univ of Utah, Salt Lake City, UT; Georgia Regents Univ Cancer Ctr, Augusta, GA; Virginia Cancer Specialists Research Institute, US Oncology Research, Fairfax, VA; Georgia Regents University Cancer Center, Augusta, GA; University of Iowa Hospitals and Clinics, Iowa City, IA; NewLink Genetics Corporation, Ames, IA; Georgia Regents Univ and Cancer Ctr, Augusta, GA; University of New Mexico Cancer Center, Albuquerque, NM

Introduction :
L’Indoléamine 2, 3-dioxygénase (IDO) est une enzyme immunitaire clé dans la voie de signalisation IDO qui inhibe les lymphocytes T CD8+  qui rehausse l'activité de suppression (ou antiparasitaire) de Tregs (Lymphocytes T régulateurs appelés aussi Lymphocytes T suppresseurs). IDO est exprimé dans une grande proportion de tumeurs solides qui incluent 50 à 90% de glioblastomes (GBM).
La Haute expression de IDO a correspondu avec un pronostic pauvre dans le GBM. Les voies inhibitrices de IDO chemin telles qu'indoximod (1-méthyl-D-tryptophane / D-1MT) peut améliorer la réponse anti-tumorale des lymphocytes T et ralentir l'augmentation de la tumeur in vivo. Nous avons démontré un effet  synergétique d'indoximod quand il est combiné avec le temozolomide (TMZ) et la radiothérapie dans un modèle orthotopique de tumeur. Cet essai de phase 1B/2 est conçue pour déterminer le profil de sécurité et le maximum de dose tolérée maximale (MTD) d'indoximod en combinaison  avec TMZ sur les tumeurs de cerveau malignes réfractaires ou récurrentes avec expansion patiente subséquente dans une phase 2 pour évaluer l’efficacité de la combinaison.
Méthodes :
Après progression à la thérapie de 1ère ligne standard avec TMZ + radiothérapie, les malades ont été inscrits dans un dessin 3+3 d'escalade de dose
d'indoximod (600, 1000 ou 1200 mg 2 fois journalier oralement) avec une dose standard de TMZ (150mg/m2 x 5 jours). Indoximod a été administré pour tous les 28 jours de chaque cycle du traitement.
Résultats :
12 malades ont été exigés pour inscrire complètement toutes les 3 cohortes de dose sans DLTs qui exige l'expansion de la cohorte à des doses inférieures. L'âge médian était de 48,5 ans (27-62) avec 5 femmes et 7 hommes. 83% avaient un diagnostic de GBM. 6 malades restent sur étude, le plus long sur le cycle 12. Les meilleures réponses  chez les malades TMZ-Réfractaires, à ce jour, maladie stable SD chez 3 malades pour une durée entre 5 et 10 mois  avec un malade qui montre une réduction substantielle progressive, progressive dans la dimension de la tumeur, au voisinage d’une réponse partielle PR selon les critères RANO. Aucun malade, à ce jour, n’a éprouvé une réduction ou un différé dans le traitement avec temozolomide par l'addition d'indoximod ni constaté un événement adverse sérieux.
Conclusions :
Le MTD pour indoximod dans cette combinaison était de
deux fois quotidiennement 1200mg. L’expansion de patients en phase II devrait confirmer ces observations préliminaires très intéressantes. Information du procès clinique:NCT0205264

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