2005 Un essai avec l'abemaciclib de phase 0 «déclencheur» des inhibiteurs de CDK4 / 6 plus ERK1 / 2 dans le glioblastome récurrent.

Auteurs : Garry Hook, Wonsuk Yoo, An-Chi Tien, Artak Tovmasyan, Shwetal Mehta; Centre des tumeurs cérébrales Ivy, Institut neurologique de Barrow, Phoenix, AZ; Centre des tumeurs cérébrales Ivy, Phoenix, AZ

Arrière-plan :
Les voies de signalisation RB-CDK4 / 6 et MAPK sont dérégulées dans le glioblastome (GBM). Notre récente étude de phase 0 sur le ribociclib chez des patients atteints de GBM récidivants a suggéré que la monothérapie par inhibiteur de CDK4 / 6 n'est pas durable. Dans cette étude de phase 0 à deux médicaments en cours (NCT04391595), nous évaluons la pharmacocinétique tumorale (PK) et la pharmacodynamique tumorale (PD) de l'abémaciclib, un inhibiteur sélectif de CDK4 / 6, plus LY3214996, un inhibiteur sélectif de ERK1 / 2, en patients GBM récurrents.

Méthodes :
Les patients adultes éligibles à ce protocole ouvert et multicentrique de phase 0 présentaient un GBM récurrent avec (1) une expression RB intacte, (2)> 30% d'expression de pERK et (3) une délétion CDKN2A / B ou une amplification CDK4 / 6. Avant une résection planifiée, les patients ont reçu six jours d'abémaciclib (150 mg deux fois par jour) plus LY3214996 (200 mg une fois par jour). Dans un bras d'escalade temporelle, dix patients ont été affectés à des intervalles de 3 à 5 heures ou de 7 à 9 heures entre la dose finale de médicament et l'élimination de la tumeur. Le tissu tumoral (régions augmentant et non augmentant le gadolinium [Gd]), le liquide céphalo-rachidien (LCR) et le plasma ont été prélevés. Les concentrations totales et non liées du médicament ont été mesurées à l'aide de méthodes LC-MS / MS validées. Les effets de la PD tumorale, y compris la phosphorylation de RB et de RSK, ont été comparés à des tissus biopsiés d'archivage ou de prétraitement appariés. Un «déclencheur» PK ( c.-à-d.concentration non liée> 5x IC 50 biochimique ) a été fixée pour chaque médicament. Un tissu tumoral non-augmentant le Gd présentant des concentrations d'abémaciclib et de LY3214996 dépassant leur seuil de déclenchement a qualifié les patients pour une bithérapie postopératoire.

Résultats :
Dans cette analyse intermédiaire, aucune toxicité limitant la dose n'a été observée. Dans les régions tumorales sans Gd, les concentrations médianes non liées d'abémaciclib (y compris ses métabolites équipotents M2 et M20) étaient de 31,2 nM (cohorte 3-5 heures) et 25,1 nM (cohorte 7-9 heures). Dans le même tissu, les concentrations médianes non liées de LY3214996 étaient de 52,0 nM (cohorte de 3 à 5 heures) et de 10,2 nM (de cohorte de 7 à 9 heures). La phosphorylation des tumeurs RB et RSK a diminué chez 6/10 et 2/10 patients, respectivement. La prolifération tumorale augmentant le Gd (MIB-1) a été diminuée chez 8/10 patients. 5 patients sur 10 ont dépassé les seuils pharmacocinétiques de l'abémaciclib (12 nM) et du LY3214996 (25 nM), entrant ainsi dans la phase d'expansion thérapeutique de l'étude.

Conclusion :
L'abémaciclib et le LY3214996 atteignent des concentrations pharmacologiquement pertinentes dans le tissu GBM non stimulant Gd et sont associés à la suppression de la voie RB et à la prolifération tumorale. Après 6 jours d'exposition au médicament avant la chirurgie, l'intervalle de temps optimal (OTI) pour l'échantillonnage des tissus était de 3 à 5 heures après la dose finale du médicament. Sur la base de cette analyse intermédiaire, l'essai comptera 25 patients supplémentaires à cet OTI. Informations sur les essais cliniques: NCT04391595

2007- Olaparib dans le gliome récurrent de haut grade mutant IDH (OLAGLI).

Auteurs : Francois Ducray, Marc Sanson, Olivier L. Chinot, Maxime Fontanilles, Romain Rivoirard, Laure Thomas-Maisonneuve, Stephanie Cartalat, Emeline Tabouret, Alice Bonneville-Levard, Amelie Darlix, Roxana Ameli, David Meyronet, Francois Gueyffier, Laurent Remontet, Delphine Maucort -Boulch, Caroline Dehais, Jerôme Honnorat, Réseau POLA; Service de Neuro-oncologie, Hôpital Neurologique

Arrière-plan :
Il est nécessaire de développer de nouveaux traitements dans les gliomes de haut grade mutants IDH récurrents après radiothérapie et chimiothérapie. Sur la base d'études précliniques montrant que les tumeurs mutantes IDH pourraient être vulnérables à l'inhibition de PARP, nous avons lancé une étude de phase II pour tester l'efficacité de l'olaparib (Lynparza) en monothérapie dans cette population.

Méthodes :
Des adultes présentant des gliomes mutants IDH de haut grade récidivants après radiothérapie et au moins une ligne de chimiothérapie alkylante (PCV ou TMZ), KPS> 60, fonction organique normale ont été recrutés. Le critère d'évaluation principal était de 6 mois de SSP selon les critères RANO. Les patients ont été traités par l'olaparib 300 mg deux fois par jour. Nous avons utilisé un plan Fleming à un étage avec p0 = 30%, p1 = 50%, un taux d'erreur unilatéral de type I de 5% et une puissance de 80%.

Résultats :
35 patients atteints de gliomes mutants IDH récurrents (mutant IDH1R132H n = 32, autre mutation IDH n = 3, 1p / 19 codé n = 16, 1p / 19q non codé n = 14) ont été recrutés (gliomes de bas grade transformés de manière maligne n = 21, gliomes anaplasiques n = 8, glioblastomes n = 6). Le délai médian depuis le diagnostic était de 7,4 ans (1 à 22 ans), le délai médian depuis la radiothérapie était de 2,8 ans (0,6 à 18 ans), le nombre médian de lignes de chimiothérapie précédentes était de 2 (1 à 5). Avec un suivi médian de 11 mois, 30 patients avaient arrêté le traitement en raison d'une progression tumorale et 2 patients étaient toujours sous traitement 16 à 18 mois après le début du traitement. À 6 mois, 11/35 patients étaient sans progression (31%). Selon les critères RANO, basés sur l'analyse des enquêteurs locaux, 2 patients (5%) ont eu une réponse partielle et 14 patients une maladie stable (37%) avec une durée médiane de réponse de 9 mois (4-18 mois +). La SSP et la SG médianes étaient de 2,3 et 15,9 mois et étaient similaires chez les patients 1p / 19q codés et non codés. Un événement indésirable de grade 3 lié à l'olaparib a été observé chez 5 patients (14%, lymphopénie n = 3, fatigue n = 2, diarrhée n = 1) et un grade 2 chez 15 patients (43%), consistant le plus souvent en fatigue ( 23%), troubles gastro-intestinaux (20%) et lymphopénie (20%). Aucun patient n'a arrêté définitivement l'olaparib en raison d'effets indésirables. consistant le plus souvent en fatigue (23%), troubles gastro-intestinaux (20%) et lymphopénie (20%). Aucun patient n'a arrêté définitivement l'olaparib en raison d'effets indésirables. consistant le plus souvent en fatigue (23%), troubles gastro-intestinaux (20%) et lymphopénie (20%). Aucun patient n'a arrêté définitivement l'olaparib en raison d'effets indésirables.

Conclusions :
Dans cette population fortement prétraitée de gliomes récurrents mutants IDH, la monothérapie par l'olaparib a été bien tolérée et a entraîné une certaine activité soutenant son évaluation en association avec une chimiothérapie alkylante dans les gliomes mutants IDH récurrents dans les études futures. Informations sur les essais cliniques: NCT03561870

Arrière-plan :
Des mutations somatiques dans IDH1 et IDH2 se produisent dans ̃80% et ̃4% des LGG, respectivement, favorisant la tumorigenèse via des niveaux accrus de l'oncométabolite D-2-hydroxyglutarate (2-HG). Le vorasidenib (VOR; AG-881) est un double inhibiteur oral, pénétrant dans le cerveau, de mIDH1 / 2; L'ivosidénib (IVO; AG-120) est un inhibiteur oral de premier ordre de la mIDH1. Dans cette étude périopératoire en cours, le traitement par IVO / VOR a réduit les taux de 2-HG dans les tumeurs réséquées par rapport aux tumeurs témoins non traitées chez les patients (pts) atteints de LGG (NCT03343197; Mellinghoff SNO 2019). Nous avons évalué l'impact biologique de la suppression du 2-HG sur les tumeurs et le TEMPS.

Méthodes :
Les Pts (n = 49) avec des LGG mIDH1-R132H récurrents, non améliorants, éligibles à la résection ont été randomisés en IVO (500 mg QD / 250 mg BID), VOR (10/50 mg QD), ou sans traitement, pendant 4 semaines préopératoire. Les échantillons de tissus tumoraux prélevés lors de la chirurgie ont été évalués dans des analyses génomiques (n = 42), transcriptomiques (n = 42) et immunohistochimiques (IHC; n = 43). Un test t non apparié a été utilisé pour les comparaisons statistiques.

Résultats :
Une suppression optimale du 2-HG (post-traitement 2-HG en dessous de la limite supérieure des niveaux de 2-HG dans un ensemble de référence de 15 échantillons de type sauvage [wt] IDH) a été observée dans 23 des 40 pts, dont 9 (90%) pts recevant 50 mg de VOR une fois par jour et 6 (50%) recevant 500 mg par IVO une fois par jour. Parmi les échantillons avec des données de biomarqueurs valides, ceux avec une suppression optimale du 2-HG (n = 21) ont montré une régulation à la hausse de l'expression génique liée à la différenciation neurale, mais une régulation à la baisse de l'expression génique liée à la souche, par rapport à ceux avec une suppression sous-optimale du 2-HG (post-traitement 2-HG au-dessus de la limite supérieure des niveaux de poids IDH 2-HG; n = 17; p <0,01). L'analyse IHC du marqueur de prolifération Ki-67 a montré une diminution ̃2 fois des cellules Ki-67 – positives dans les échantillons avec une suppression optimale du 2-HG (moyenne de 2,7%; n = 22) par rapport à ceux avec une suppression sous-optimale (5,8%; n = 16; p <0,05). L'analyse épigénétique a révélé une augmentation de ̃2 fois les niveaux moyens de 5-hydroxyméthylcytosine (5hmC) dans les échantillons avec une suppression optimale (0,36%; n = 17) vs sous-optimale de 2-HG (0,2%; n = 15; p <0,05), suggérant une inversion de l'inhibition de TET2. L'analyse IHC du TIME a révélé des augmentations des taux moyens de lymphocytes infiltrant les tumeurs CD3 + et CD8 + dans les échantillons avec une suppression optimale (1,05% [CD3] / 0,22% [CD8]; n = 22) par rapport à une suppression sous-optimale de 2-HG (0,44% [CD3] / 0,07% [CD8]; n = 16; p <0,05). La suppression optimale de 2-HG était associée à une régulation positive de l'expression génique liée à la signalisation de l'interféron de type I et à la présentation de l'antigène (p <0,01). L'analyse IHC du TIME a révélé des augmentations des taux moyens de lymphocytes infiltrant les tumeurs CD3 + et CD8 + dans les échantillons avec une suppression optimale (1,05% [CD3] / 0,22% [CD8]; n = 22) par rapport à une suppression sous-optimale de 2-HG (0,44% [CD3] / 0,07% [CD8]; n = 16; p <0,05). La suppression optimale de 2-HG était associée à une régulation positive de l'expression génique liée à la signalisation de l'interféron de type I et à la présentation de l'antigène (p <0,01). L'analyse IHC du TIME a révélé des augmentations des taux moyens de lymphocytes infiltrant les tumeurs CD3 + et CD8 + dans les échantillons avec une suppression optimale (1,05% [CD3] / 0,22% [CD8]; n = 22) par rapport à une suppression sous-optimale de 2-HG (0,44% [CD3] / 0,07% [CD8]; n = 16; p <0,05). La suppression optimale de 2-HG était associée à une régulation positive de l'expression génique liée à la signalisation de l'interféron de type I et à la présentation de l'antigène (p <0,01).

Conclusions :
Ces données suggèrent que les mécanismes à la fois intrinsèques et extrinsèques à la tumeur sous-tendent la suppression du 2-HG par VOR et IVO. VOR et IVO dans une moindre mesure, ont augmenté 5hmC, favorisé la différenciation cellulaire et inhibé la prolifération des cellules tumorales; les deux ont également augmenté l'infiltration des lymphocytes T, activé la signalisation de l'interféron et augmenté la capacité de présentation de l'antigène. Ces données soutiennent le développement du VOR en association avec l'immunothérapie. Informations sur les essais cliniques: NCT03343197

2023 : Un essai de phase II combinant nivolumab et radiochirurgie cérébrale stéréotaxique pour le traitement des métastases cérébrales chez les patients atteints de CPNPC.

Auteurs : Philip Wong, Marie Florescu, Marc-Emile Plourde, Valérie Panet-Raymond, Michel Pavic, Scott Peter Owen, Laurence Masson-Cote, Cynthia Menard, Bertrand Routy, Mustapha Tehfe, Normand Blais, David Roberge, Laura Masucci; Département de radio-oncologie, Princess Margaret Cancer Centre, Toronto, ON, Canada; Centre Hospitalier de l'Université de Montréal, Montréal, QC, 

Arrière-plan :
Des études antérieures suggéraient une activité anti-PD-1 dans les métastases cérébrales du cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) et du cancer du rein (RCC). Cet essai de phase 2 initié par l'investigateur a examiné l'innocuité et l'efficacité de l'association du nivolumab à la radiochirurgie (SRS) dans le traitement de patients présentant des métastases cérébrales dues au NSCLC et au RCC.

Méthodes :
Il s'agit d'un essai multicentrique ouvert (NCT02978404) dans lequel des patients diagnostiqués avec un CPNPC ou un RCC, ayant ≤ 10 cc de métastases cérébrales non irradiées, aucune radiothérapie du cerveau entier et aucune immunothérapie antérieure n'étaient éligibles. Le traitement de l'étude a débuté par une dose de nivolumab (240 mg ou 480 mg IV), qui a été poursuivie pendant jusqu'à 2 ans à des intervalles bi-hebdomadaires ou mensuels jusqu'à progression. Le SRS (15-21Gy) à toutes les lésions cérébrales visibles non irradiées a été administré dans les 14 jours suivant la première dose de nivolumab (cycle 1). Les patients ont été suivis par IRM cérébrale, tomodensitométrie thoracique, abdominale et pelvienne, questionnaires neurocognitifs et qualité de vie (FACT-Br) tous les 3 mois. Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression intracrânienne (icPFS), avec la mort et la progression de la maladie dans le cerveau comme événements. Les résultats des patients atteints de CPNPC sont présentés ici.

Résultats :
Sur les 26 patients de l'étude, 22 patients NSCLC ont été recrutés entre août 2017 et janvier 2020. Les patients avaient une médiane de 2 (1-9) métastases cérébrales. Le score pronostique gradué médian spécifique au diagnostic était de 2 (1-3). Les durées médianes de traitement et de suivi étaient de 4,3 mois (0 à 24,8 mois) et 11 mois (0 à 24,8 mois), respectivement. Quarante-deux pour cent des patients avaient déjà reçu une chimiothérapie cytotoxique et 1 patient avait déjà reçu une SRS cérébrale. Le statut PD-L1 était connu pour 21 des 22 CPNPC (12 avec une expression PD-L1 ≥ 50% (DAKO 22C3). L'icPFS médian était de 5,0 mois (3 progression intracrânienne et 8 décès sans progression dans le cerveau). un risque concurrent, l'incidence cumulée à 1 an de rechute intracrânienne était de 17,4%. La SSP extracrânienne médiane et la survie globale étaient de 2,9 mois et 14 mois, respectivement. Quatre événements indésirables de grade 3 chez 2 patients étaient liés au nivolumab ou au SRS. Le taux de survie sans déclin neurocognitif (rappel total du Hopkins Verbal Learning Test) a été estimé à 89% à 4 mois. Les scores totaux moyens FACT-Br étaient de 89,4 au départ et améliorés (p = 0,01) à 139,3 en 2 à 4 mois.

Conclusions :
Les évaluations neurocognitives et de qualité de vie suggèrent que le SRS initial pendant nivolumab est bien toléré. Un contrôle intracrânien élevé a été observé, mais les décès dus à la progression de la maladie extracrânienne ont entraîné une courte ICPFS. Des études évaluant l'ajout stratégique du SRS combiné à des traitements systémiques plus efficaces sont nécessaires. Informations sur les essais cliniques: 02978404.

2045 : Essai pilote traitant des patients atteints de GBM récidivants avec des schémas de médecine de précision.

Auteurs : Jennifer Leigh Clarke, David Solomon, Nancy Ann Oberheim Bush, Jennifer A. Grabowsky, Cassie Kline, Deanna L. Kroetz, Jennie Webster Taylor, Javier Villanueva-Meyer, Annette Molinaro, David Gibson, Meghan Tedesco, Jane E Rabbitt, Eduardo Rodriguez Almaraz , Jessica Schulte, Robin Arthur Buerki, Shawn L. Hervey-Jumper, Manish K. Aghi, Mitchel S. Berger, Edward Chang, Susan Marina Chang; Université...

Arrière-plan :
La récidive du glioblastome GBM après un traitement initial par chirurgie, radiothérapie et chimiothérapie est presque universelle. Les thérapies de récupération ont une efficacité limitée avec une survie globale médiane (SG) après rechute d'environ 9 mois et une survie sans progression à 6 mois (PFS-6) de 10 à 25% pour les thérapies ciblées et traditionnelles. Compte tenu de l'hétérogénéité moléculaire du GBM, cibler une seule anomalie moléculaire de manière isolée a systématiquement échoué en tant que stratégie, et des approches de combinaison de précision sont nécessaires.

Méthodes :
L'objectif principal était de démontrer la faisabilité de la mise en œuvre d'un régime médicamenteux personnalisé pour les patients (pts) atteints de glioblastome GBM récidivant chirurgicalement résécable dans les 35 jours suivant la chirurgie. Les objectifs secondaires comprenaient la sécurité et l'efficacité. Les patients éligibles ont signé le consentement avant la chirurgie, et le tissu tumoral a été analysé à l'aide du panneau de séquençage de nouvelle génération approuvé par le CLIA «UCSF500» avec séquençage de la tumeur et de la lignée germinale. Un comité spécialisé sur les tumeurs génomiques a formulé des recommandations de traitement individualisées intégrant les résultats du séquençage de la tumeur récurrente et les antécédents cliniques pour chaque pt, en utilisant jusqu'à 4 médicaments approuvés par la FDA en combinaison (tous les médicaments fournis par l'étude). Les études corrélatives seront rapportées séparément.

Résultats :
19 patients pts ont signé le consentement et 16 pts ont été opérés à l'essai, 1 avec une pathologie montrant uniquement l'effet du traitement. Les 15 pts restants ont tous été génétiquement profilés et ont commencé avec succès leur traitement individualisé dans les 35 jours suivant la chirurgie, répondant au critère principal de faisabilité.

Conclusions :
La mise en œuvre d'un schéma thérapeutique individualisé était faisable en temps opportun dans les pts glioblastome GBM récurrents résécables chirurgicalement, avec des résultats d'efficacité préliminaires encourageants. Une enquête plus approfondie est justifiée, à la fois pour valider l'efficacité et pour rationaliser cette approche dans les populations de patients plus importantes. Informations sur les essais cliniques: NCT03681028

2046 : La perte d'ATRX pour altérer la viabilité des cellules souches du gliome et l'auto-renouvellement via la nécrose induite par la radiothérapie protonique.

Arrière-plan :
Le glioblastome multiforme (GBM-Grade IV) est la forme la plus agressive de gliome aux États-Unis avec une durée de survie médiane de 15 mois seulement. Bien que l'IDH1 R132H soit traditionnellement associé à une amélioration de la survie des patients atteints de gliome et de la réponse clinique à la chimiothérapie, les patients atteints d'astrocytome (LGG) hébergent également une perte d' ATRX , une inactivation de la protéine de remodelage de la chromatine ATRX qui altère la réparation des dommages à l'ADN via une jonction d'extrémité non homologue. La découverte récente de cellules souches de gliome (GSC), une sous-population de cellules initiateurs de tumeurs chimiorésistantes et auto-renouvelables connues pour favoriser la récidive tumorale, présente une nouvelle cible pour une intervention thérapeutique. Cependant, les mécanismes par lesquels ATRX contribue à la sensibilité à la radiothérapie protonique (PRT) de la GSC, une forme de radiothérapie plus spécifique à la tumeur et cytotoxique que les rayons X conventionnels (XRT), ne sont pas bien compris. Nous émettons l'hypothèse que la perte d' ATRX altère la viabilité post-irradiation de la GSC et la capacité d'auto-renouvellement en favorisant la nécrose à un degré plus élevé après PRT que XRT.

Méthodes :
Des cellules de gliome issues de patients isogéniques TS543-ATRX WT et TS543-ATRX Loss ont été cultivées sous forme de neurosphères et traitées avec 2-8 Gy XRT ou PRT. La viabilité de la GSC a été quantifiée en utilisant le test CellTiterGlo 3D 12 jours après l'irradiation. Le test d'apoptose et de nécrose de l'Annexine V a été réalisé toutes les 8 heures jusqu'à 72 heures après l'irradiation. L'auto-renouvellement de la GSC, basé sur la fréquence de formation de la neurosphère, a été quantifié à l'aide d'une analyse de dilution limite extrême (ELDA).

Résultats :
La perte d'ATRX est significative d'une diminution de la viabilité des TS543 GSC après la radiothérapie de 2-8 Gy par rapport à ATRX WT (test t non apparié avec la correction de Welsh et Holm-Bonferroni de comparaisons multiples test p <0,0001). TS543-perte d'ATRX a également inhibé de manière significative l'auto-renouvellement de GSC sur TS543-ATRX WT lorsqu'il était soumis à 6 Gy PRT ou XRT (Pairwise Pr (> χ 2 ) <0,01). Fait intéressant, la PRT a considérablement réduit la viabilité de la GSC dans une plus grande mesure que la XRT dans les deux TS543-ATRX WT et TS543-ATRX Loss , ce qui démontre l'efficacité de la PRT pour traiter les gliomes ATRX Loss . Des études de suivi ont confirmé que ATRX Loss sensibilise plus largement les GSC TS543 aux effets cytotoxiques de la PRT par rapport à la XRT via la régulation à la hausse de la nécrose 72 heures après l'irradiation (ANOVA bidirectionnel avec le test de comparaisons multiples post-hoc de Tukey p <0,0001).

Conclusions :
Nous concluons que la perte d'ATRX contribue considérablement à la sensibilité de la PRT dans les GSC, soutenant ainsi les avantages de la PRT pour les patients atteints d'astrocytome. Nos futures expériences permettront d'élucider davantage les mécanismes biologiques par lesquels ATRX Loss confère une sensibilité à la PRT, en particulier via des dommages à l'ADNdb.

2049 : Une étude de phase I / IIa pour évaluer la sécurité et l'efficacité de l'ouverture de la barrière hémato-encéphalique (BHE) avec le dispositif d'échographie implantable SonoCloud-9 chez des patients atteints de glioblastome récidivant recevant du carboplatine IV.

Auteurs France : Ahmed Idbaih, François Ducray, Roger Stupp, Nathalie Baize, Olivier L. Chinot, John Frederick De Groot, Jacques Guyotat, Adam M. Sonabend, Philippe Menei, Henry Dufour, Jeffrey Weinberg, Carole Desseaux, Michael Canney, Charlotte Schmitt, Alexandre Carpentier ; Inserm U 1127, Cnrs Umr 7225, Sorbonne Universités, UPMC Univ Paris 06 Umr S 1127, Institut Du Cerveau Et De La Moelle ...

Arrière-plan :
Les ultrasons pulsés de faible intensité (LIPU) associés à des microbulles intraveineuses peuvent perturber de manière transitoire et réversible la barrière hémato-encéphalique (BHE), permettant une augmentation de la concentration tissulaire d'agents de chimiothérapie dans le cerveau. Les données de spectrométrie de masse provenant de modèles précliniques (souris, porcs) ont montré une amélioration> 5x des concentrations cérébrales de carboplatine, ce qui correspondait bien à la distribution spatiale d'un agent de contraste au gadolinium (Gd) utilisé pour l'imagerie par résonance magnétique (IRM).

Méthodes :
L'objectif principal de cette étude de phase I / IIa (NCT03744026) était de démontrer l'innocuité de la perturbation de la BBB en utilisant LIPU chez les patients atteints de glioblastome récidivant. Cette étude était une conception 3 + 3 utilisant des nombres croissants (3, 6, 9) d'émetteurs d'ultrasons activés à 1 MHz. Neuf patients ont été traités dans la phase d'escalade et 12 autres patients ont été traités avec 9 émetteurs dans la phase d'expansion. L'éligibilité comprenait un GBM récurrent (toute récidive) avec une taille maximale de la tumeur <70 mm. Le dispositif SonoCloud-9 (CarThera, Paris, France) a été implanté pendant la chirurgie de réduction / résection de la tumeur et a remplacé le lambeau osseux, le dispositif ciblant la tumeur et le cerveau péritumoral environnant. Le dispositif a été activé toutes les quatre semaines pendant une durée de 270 secondes, en association avec des microbulles IV DEFINITY (10 ml / kg), pour perturber le BBB avant l'administration de carboplatine (ASC 4-6). Une IRM a été réalisée pour vérifier l'innocuité et évaluer l'efficacité de la perturbation de la BBB avec rehaussement de Gd.

Résultats :
Aucun DLT n'a été observé. La tolérance globale de l'implant SonoCloud-9 était bonne, avec deux infections de plaie transitoires et gérables de grade 3 et un événement méningocèle acquis de grade 1 considéré comme probablement lié à la procédure globale. Les événements indésirables neurologiques les plus fréquents étaient une vision trouble de grade 1 (5%) et des étourdissements (5%).

Conclusions :
Une amélioration significative de la Gd a été observée après plus de 90% des séances de sonication, suggérant une perturbation efficace de la BBB et une amélioration du carboplatine. Informations sur les essais cliniques: NCT03744026

Auteurs Italie : Giuseppe Lombardi, Silvia Giunco, Francesco Cavallin, Chiara Angelini, Mario Caccese, Giulia Cerretti, Pasquale De Bonis, Anita De Rossi, Vittorina Zagonel; Département d'oncologie, oncologie 1, Institut vénitien d'oncologie IOV-IRCCS, Padoue, Italie; Unité d'immunologie et d'oncologie moléculaire, Institut vénitien d'oncologie IOV-IRCCS, Padoue, Italie; Statisticien indépendant, Solagna, Italie; Université de...

Auteurs: David Brachman, Peter Nakaji, Kris Smith, Theresa Thomas, Christopher Dardis, Dilini Pinnaduwage, Garrick Wallstrom, Leland Rogers, Mehee Choi, Emad Youssef; GT Medical Technologies, Tempe, AZ; Département de chirurgie neurologique Banner Health, Phoenix, AZ; Département de chirurgie neurologique Institut neurologique de Barrow, Phoenix, AZ; Oncologie de l'Arizona, Phoenix, AZ; Institut neurologique de Barrow, ...

Arrière-plan :
Le GBM récurrent (rGBM) est une maladie diffuse, et la résection (R) seule ne fournit pas de contrôle local durable (LC) ou ne prolonge pas la survie globale (OS). En supposant que R plus un rayonnement immédiat (RT) peut atteindre une LC durable et améliorer secondairement la SG en laissant le temps à des traitements ultérieurs potentiellement efficaces mais biologiquement plus lents d'avoir un impact, nous avons évalué de manière prospective la résection R combinée avec un nouveau dispositif de radiothérapie chirurgicalement ciblée (STaRT) utilisant Cs -131 intégré dans des carreaux de collagène biorésorbable.

Méthodes :
De 2 / 13-2 / 18 patients (pts) avec GBM localement récidivant ont été traités dans un essai prospectif à un seul bras (ClinicalTrials.gov, NCT # 03088579) de résection maximale sûre et de RT immédiate (GammaTile, GT Medical Technologies, Tempe AZ) . Lors de la résection, les zones à risque du lit chirurgical ont été revêtues du dispositif GammaTile (GT), délivrant 60-80 Gy à 5 mm. Les traitements de suivi n'ont pas été spécifiés mais capturés; pas de pt. a subi un traitement local supplémentaire sans progression et sans pt. a été perdu de vue. Nous présentons des critères d'évaluation spécifiés pour l'étude du contrôle local (LC), de la survie globale (OS) et des événements indésirables (EI), et une analyse post hoc, génératrice d'hypothèses, des résultats par la réception d'un traitement systémique (Sys).

Résultats :
28 GBM localement récidivants ont été traités, 20 à la première progression (extrêmes 1-3). L'âge médian était de 58 ans (ans) (extrêmes 21-80), KPS 80 (60-100), ratio femmes: hommes 10:18 (36/64%). Le MGMT a été méthylé à 11%, non méthylé à 18% et inconnu à 71%. Pour tous les points, la SG médiane était de 10,7 mois (mois) (intervalle de 1 à 42,3) et la CL radiographique était de 8,8 mois. (plage 01-34,5). La LC (définie comme <15 mm du lit chirurgical) a été maintenue dans 50% des pts., Et aucun premier échec n'était local. 12 mo. OS était de 75% pour les pts. <50 ans. vs 43% pour> 50 ans. (HR 46, p = 0,009). MGMT, KPS et le sexe n'étaient pas prédictifs. Après R + GT, 17 pts. reçu> 1 cycle de thérapie systémique (Sys), soit comme adjuvant ou de sauvetage, seul ou en association .Sys était le bevacizumab (BEV) dans 15 pts., Le témozolomide (TMZ) dans 12 et la lomustine (CCNU) dans 8 (N> 17 car certains pts ont reçu> 1 Sys). Une analyse post hoc a révélé un 15,1 mois. OS pour pts. recevant> 1 cycle de Sys (Sys +, N = 17) vs 6,5 mois. pour aucun Sys (Sys-, N = 11) (hazard ratio (HR) 0,38, p = 0,017)). LC était de 11,4 mois. pour Sys + et 2,1 mo. pour Sys- (HR.44; p = .16)). La SG médiane (mois) pour BEV + vs BEV- était de 16,7 / 4,5 (HR.38, p = .017), pour TMZ + vs TMZ- 17.5 / 6.7 (HR.40, p = .025) et pour CCNU + vs CCNU-17,5 / 7,9 (HR.61, p = 0,25), respectivement. Trois EI attribués se sont produits, 1 déhiscence nécessitant une intervention chirurgicale et 2 effets de rayonnement sur le cerveau, traités médicalement. 4 décès non liés sont survenus moins de 60 jours après l'opération, tous dans la cohorte Sys, ce qui a eu un impact sur leur possibilité de traitement ultérieur.

Conclusions :
Dans cette étude, le traitement local seul était insuffisant pour obtenir une Survie Globale prolongée. Une analyse post hoc suggère que le R + GT associé à Sys pourrait avoir un impact potentiel sur la SG chez les patients rGBM. GT a été autorisé par la FDA en 2020 pour une utilisation dans les néoplasmes intracrâniens malins nouvellement diagnostiqués et tous les néoplasmes intracrâniens récurrents. Informations sur les essais cliniques: NCT # 03088579.

Arrière-plan :
Le but de cette étude était d'administrer la première enquête internationale à grande échelle permettant d'obtenir une qualité de vie (QoL) rapportée par les patients dans le monde réel pour les patients atteints de glioblastome nouvellement diagnostiqué et à long terme (GBM) recevant actuellement un traitement avec TTFields.

Méthodes :
Une enquête a été conçue et envoyée à 2 815 patients utilisant activement TTFields pour le traitement du GBM aux États-Unis (États-Unis, n = 2 182) et en Europe (UE, n = 633). L'enquête comprenait 1) des informations démographiques, 2) des informations cliniques rapportées par les patients et 3) des enquêtes EQ-5D-5L et EQ à échelle visuelle analogique (EQ-VAS) d'EuroQol. Des analyses univariées et multivariées ont été effectuées sur cinq dimensions (mobilité, soins personnels, activité habituelle, douleur / inconfort, anxiété / dépression) de l'EQ-5D-5L et de l'EQ-VAS pour comprendre l'impact des données démographiques et des caractéristiques cliniques des patients sur la qualité de vie. .

Résultats :
Un total de 1 106 patients ont été inclus (taux de réponse de 39,3%) avec 782 et 324 réponses aux États-Unis et dans l'UE, respectivement. Le délai médian à partir du diagnostic était de 14 mois (intervalle, 0-301 mois) et ≥ 24 mois chez 28,4% des patients. Les patients étaient majoritairement des hommes (62,3%) avec un âge moyen de 58,5 ans (ET = 12,5) et 69,3% avaient une maladie stable. La moyenne EQ-VAS était de 68,2 pour tous les patients et était significativement plus élevée pour ceux avec> 15 mois depuis le diagnostic par rapport à <15 mois depuis le diagnostic (p = 0,008). Il y avait significativement moins de problèmes signalés sur les soins personnels ( p = 0,04) et l'activité habituelle ( p = 0,007) chez les patients avec un temps plus long depuis le diagnostic dans l'analyse univariée. Dans l'analyse multivariée, les patients avec un temps plus long depuis le diagnostic ont rapporté un EQ-VAS significativement meilleur ( p= 0,04). La taille de l'effet dans l'analyse multivariée pour le temps écoulé depuis le diagnostic sur EQ-VAS était plus élevée dans le sous-groupe progressé ( p = 0,17) par rapport à l'échantillon plus large (0,08). L'EQ-VAS et les cinq dimensions, y compris la mobilité, les soins personnels, l'activité habituelle, la douleur / l'inconfort et l'anxiété / dépression ont été améliorés pour les patients stables par rapport aux patients en progression dans les analyses univariées et multivariées. Cependant, une fois stratifiés par statut de progression, les patients ayant progressé avec un délai plus long depuis le diagnostic avaient significativement moins de problèmes de mobilité ( p = 0,04), de soins personnels ( p = 0,004) et d'activité habituelle ( p = 0,008), et une meilleure auto- état de santé évalué ( p = 0,02).

Conclusions :
Les survivants de GBM recevant TTFields ont signalé une amélioration significative de leur état de santé au fil du temps depuis le diagnostic. La survie à long terme avec TTFields ne nuit pas à la qualité de vie rapportée par les patients, en fait, avec un délai plus long à partir du diagnostic, la qualité de vie s'améliore de manière significative. Cela est vrai pour les patients dont la maladie est stable et évoluée. De futurs essais cliniques prospectifs sont nécessaires pour étudier davantage l'impact de notre traitement et de la progression tumorale sur la qualité de vie des patients.

2056-Radiothérapie pour épargner le cuir chevelu avec du témozolomide et des champs de traitement des tumeurs (SPARE) pour les patients atteints de glioblastome nouvellement diagnostiqué.

Auteurs : Ryan C Miller, Andrew Jehyun Song, Ayesha Ali, Voichita C Bar-Ad, Nina Leyson Martinez, Jon Glass, Iyad Alnahhas, David W. Andrews, Kevin Judy, James J Evans, Christopher Farrell, Maria Werner-Wasik, Inna Chervoneva, Michele Ly, Joshua David Palmer, Haisong Liu, Wenyin Shi; Sidney Kimmel Medical College de l'Université Thomas Jefferson, Philadelphie, Pennsylvanie; Département de radio-oncologie, Thomas ...

Arrière-plan:
La norme de soins pour les patients atteints de glioblastome nouvellement diagnostiqué comprend une chimioradiation et une maintenance simultanées de témozolomide avec des champs de traitement des tumeurs (TTFields). Les études précliniques suggèrent que les TTFields et la radiothérapie ont des effets synergiques. Nous rapportons notre essai clinique évaluant l'innocuité et la tolérabilité des rayonnements épargnant le cuir chevelu avec le témozolomide et les TTFields.

Méthodes :
Il s'agit d'une étude pilote à un seul bras. Les patients adultes (âge ≥ 18 ans) avec un glioblastome nouvellement diagnostiqué et un KPS ≥ 60 étaient éligibles. Tous les patients ont reçu simultanément une irradiation épargnant le cuir chevelu (60 Gy en 30 fractions) avec du témozolomide (75 mg / m2 par jour) et des TTFields (200 kHz). Le traitement d'entretien comprenait le témozolomide et la poursuite de TTFields. Le traitement par rayonnement a été administré par le biais de tableaux TTFields. Le critère d'évaluation principal était l'innocuité et la toxicité des TTFields en même temps que la chimioradiation chez les patients atteints de glioblastome nouvellement diagnostiqué.

Résultats :
Au total, 30 patients ont été enrôlés dans l'essai. Vingt étaient des hommes et dix étaient des femmes, avec un âge médian de 58 ans (de 19 à 77 ans). Le KPS médian était de 90 (entre 70 et 100). Le suivi médian était de 8,9 mois (intervalle de 1,6 à 21,4 mois). Vingt (66,7%) patients avaient un statut de promoteur de MGMT non méthylé et dix (33,3%) patients avaient un statut de promoteur méthylé. Le délai médian entre la chirurgie et la radiothérapie était de 34 jours (26 à 49 jours). Des contraintes de dose pour le cuir chevelu ont été atteintes pour tous les patients, la dose moyenne ayant une valeur médiane de 8,3 Gy (intervalle de 4,3 à 14,8 Gy), la médiane D20cc était de 26,1 Gy (intervalle de 17,7 à 42,8 Gy) et la médiane D30cc était de 23,5 Gy ( de 14,8 à 35,4 Gy). Des événements indésirables cutanés (EI; érythème, dermatite, irritation, folliculite) ont été notés chez 83,3% des patients, cependant, ils étaient limités à des événements de grade 1 ou 2, qui a résolu spontanément ou avec des médicaments topiques. Aucun patient n'a eu d'interruption de la radiothérapie en raison d'EI cutanés. Les autres événements de grade 1 comprenaient le prurit (33,3%), la fatigue (30%), les nausées (13,3%), les maux de tête (10%), les étourdissements (6,7%) et les troubles cognitifs (3,3%). Les autres événements de grade 2 comprenaient des céphalées (3,3%). Dix-neuf patients (63,3%) avaient une progression, avec une SSP médiane de 7,6 mois (intervalle de 1,6 à 12,7 mois). La survie globale n'a pas été atteinte.

Conclusions :
Les TTFields simultanés (200 kHz) avec une chimioradiation épargnant le cuir chevelu sont une option de traitement sûre et faisable avec une toxicité limitée. Les futurs essais prospectifs randomisés sont justifiés pour définir les avantages thérapeutiques des TTField simultanés avec chimioradiothérapie. Informations sur les essais cliniques: NCT03477110

2057 : Essai de phase 1 d'immunothérapie résistante aux médicaments: une combinaison de premier ordre de cellules t γδ modifiées par MGMT et de chimiothérapie au témozolomide dans le glioblastome nouvellement diagnostiqué.

Auteurs : Louis B. Nabors, Lawrence S. Lamb, Melissa Jo Beelen, Thriumaine Pillay, Mariska ter Haak, Samantha Youngblood, Louis Vaickus, Mina Lobbous; Université de l'Alabama à Birmingham, Birmingham, AL; In8bio Inc., New York, NY; IN8bio, New York, NY; In8bio Inc., Birmingham, AL; AktaPD, Raleigh, Caroline du Nord; Université d'Alabama-Birmingham, Birmingham, AL

Arrière-plan :
Le témozolomide (TMZ) régule temporairement à la hausse les ligands NKG2D ciblés par les cellules effectrices immunitaires innées. La lymphodéplétion altère cette réponse immunitaire, cependant, la modification génétique des lymphocytes T γδ expansés ex vivo avec un lentivecteur exprimant la MGMT confère une résistance au TMZ, permettant une chimiothérapie concomitante et une perfusion de lymphocytes T γδ, ciblant ainsi la tumeur lorsque NKG2DL est exprimé au maximum. Cette immunothérapie résistante aux médicaments (IRD) est actuellement en cours d'évaluation dans une étude de phase 1 sur l'homme (NCT04165941) et une analyse intermédiaire de l'innocuité et de la corrélation biologique est détaillée ici pour la première cohorte de dosage.

Méthodes :
Les adultes atteints d'un glioblastome (GBM) nouvellement diagnostiqué, non traité, d'une fonction organique adéquate et d'un KPS ≥ 70% seront recrutés.Les sujets subissent une résection subtotale et la mise en place d'un réservoir de Rickham suivis de 3 à 4 semaines par aphérèse à partir de laquelle les lymphocytes T γδ sont expansés, transduits avec un lentivecteur exprimant la MGMT, récoltés et cryoconservés. L'induction standard de soins TMZ / radiothérapie est initiée suivie de 6 cycles d'entretien TMZ. Le TMZ intraveineux (150 mg / m 2 ) et l'administration intracrânienne de 1 x 10 7 γδ T lymphocytes T se produisent le jour 1 de chaque cycle d'entretien. TMZ oral quotidien 150 mg / m 2suit pour les jours 2 à 5. Les sujets de niveau de dose 1 (DL1) reçoivent 1 dose fixe de lymphocytes T γδ et DL2 reçoivent 3 doses administrées le jour 1 de chacun des 3 premiers cycles de TMZ en fonction de l'absence de toxicité limitant la dose. Le critère d'évaluation principal est la sécurité; les critères d'évaluation secondaires incluent la survie sans progression et la survie globale. Des analyses corrélatives immunologiques et génomiques sont en cours à des moments précis du sang périphérique et du liquide céphalo-rachidien prélevé sur le Rickham.

Résultats :
Six sujets (4 femmes, 2 hommes) ont été enrôlés dans DL1. Tous les sujets étaient IDH1-WT avec 5 sujets MGMT non méthylés et 1 méthylé. Parmi ceux-ci, 1 a généré des lymphocytes T gd inadéquats et 2 ont retiré leur consentement avant le traitement par DRI. Pour les 3 sujets ayant reçu un DRI, des événements indésirables liés au traitement de grade CTCAE 3 maximum sont survenus chez 1 sujet; IVU, déshydratation et thrombocytopénie. Les événements de grade 1/2 les plus courants comprenaient: fièvre, leucopénie, nausées et vomissements attribuables au TMZ ou à la radiothérapie. Les lymphocytes T circulants sont restés sous la plage normale tout au long de la phase d'entretien chez 2/3 sujets. Les nombres de cellules T NK et gd sont restés dans la plage normale basse pour 3/3 et 2/3 sujets, respectivement. Sérum Th1 (IFNg, IL-2, TNFa) et Th2 (IL4, IL5,

Conclusions :
L'administration de cellules gdT modifiées par le gène MGMT et de TMZ en tant que DRI est faisable chez les sujets lymphodéplétés pendant la phase d'entretien du TMZ et suffisamment sûre pour justifier une investigation plus approfondie à des doses supplémentaires. Informations sur les essais cliniques: NCT04165941

2058 : Rapport coût-efficacité du témozolomide concomitant et adjuvant pour les patients atteints de glioblastome avec des régions promotrices de l' O 6 -méthylguanine-ADN méthyltransférase non méthylée aux États-Unis.

Auteurs : Manav Dev Midha, Mark Edward Votruba; Département d'économie, Université Case Western Reserve, Cleveland, OH; Centre de recherche et de politique des soins de santé, Cleveland, OH

Arrière-plan :
La méthylation de la région promotrice du gène O 6 -méthylguanine-ADN méthyltransférase (MGMT) est apparue comme un facteur prédictif d'une réponse de survie globale (OS) et sans progression (PFS) plus longue à une chimiothérapie concomitante et adjuvante au témozolomide (TMZ) dans le glioblastome. Récemment, plusieurs chercheurs ont suggéré que le faible bénéfice de survie du TMZ pour les patients non méthylés était insuffisant pour justifier le risque accru d'événements indésirables et que ces patients devraient plutôt être enrôlés dans des essais cliniques. Cette étude éclaire le débat en estimant les coûts et avantages supplémentaires associés à l'utilisation de TMZ chez les patients méthylés et non méthylés sur la base des preuves publiées disponibles.

Méthodes :
Les courbes de Kaplan-Meier OS et PFS publiées ont été numérisées, paramétrées et extrapolées à dix ans. Des arbres d'analyse de survie partitionnés ont été construits dans TreeAge Pro 2020. Les coûts de TMZ, de RT et d'hospitalisation des patients hospitalisés ont été inclus, entre autres. On a supposé que tous les patients subissaient une intervention chirurgicale avant le début de la radiothérapie et que le dosage de RT et de TMZ (six cycles adjuvants) était standard. Les utilitaires publiés associés aux états de santé sans progression et post-progression, sous réserve de chaque traitement, ont été utilisés. Un taux d'actualisation annuel de 3% et une disposition à payer de 150 000 $ / année de vie ajustée en fonction de la qualité (QALY) ont été présumés. Une analyse de sensibilité probabiliste (PSA) a été réalisée.

Résultats :
Chez les patients méthylés, la RT + TMZ par rapport à la RT est associée à 67 622 $ de coûts supplémentaires et à 10,91 mois de vie ajustés en fonction de la qualité (QALM) supplémentaires. Chez les patients non méthylés, RT + TMZ par rapport à RT est associé à 9 203 $ de coûts supplémentaires et 2,24 QALM supplémentaires. Les ratios coût-efficacité différentiels implicites (ICER) soutiennent l'utilisation du TMZ dans les deux populations et suggèrent qu'il est plus favorable pour les patients non méthylés (74 378 $ / QALY et 49 302 $ / QALY pour les patients méthylés et non méthylés, respectivement). Cependant, l'avantage monétaire net supplémentaire (INMB) associé à l'utilisation de TMZ est considérablement plus faible pour les patients non méthylés (18 797 $ contre 68 753 $) en raison des gains de survie plus faibles pour cette population. Les résultats du PSA indiquent que TMZ est plus susceptible d'être rentable pour les patients méthylés (89,3%) que non méthylés (77,4%).

Conclusions :
L'enrôlement des essais cliniques post-radiothérapie doit être envisagé au lieu du temodal TMZ pour les patients atteints de glioblastome non méthylé. Alors que l'ICER estimé justifie l'utilisation de TMZ pour les patients non méthylés - en fait, le fait plus fortement que pour les patients méthylés - le bénéfice supplémentaire relativement faible pour la santé est vraisemblablement compensé par le coût d'opportunité de ne pas inscrire ces patients dans des essais cliniques qui offrent la possibilité de gains plus substantiels pour les patients atteints de glioblastome actuels et futurs.

2059 : Une évaluation pharmacodynamique moléculaire complète identifie les marqueurs de réponse du métabolisme intermédiaire associés au traitement par BPM 31510-IV chez les patients atteints de glioblastome multiforme avancé.

Auteurs : Seema Nagpal, Rangaprasad Sarangarajan, Can Bruce, Greg M Miller, Leonardo O Rodrigues, Punit Shah, Richard Searfoss, Kennedy Ofori-Mensa, Vladimir Tolstikov, Bennett Greenwood, Valerie Bussberg, Michael A. Kiebish, Elder Granger, Niven R. Narain, Lawrence David Recht; Université de Stanford, Stanford, Californie; Berg LLC, Framingham, MA

Auteurs : Yasmeen Rauf, Rachel Hufsey, Kathy Robinson, John H. Suh, Samuel T. Chao, Erin Sennett Murphy, Jennifer S. Yu, David M. Peereboom, Manmeet Singh Ahluwalia, Wei Wei; Clinique de Cleveland, Cleveland, OH; Cleveland Clinic, University Heights, OH; Rose Ella Burkhardt Tumeur cérébrale et centre de neuro-oncologie, Institut neurologique, Taussig Cancer Institute et Cleveland Clinic, Cleveland, OH; Cleveland ...

Arrière-plan :
Le ruxolitinib est un inhibiteur nouveau, puissant et sélectif de JAK1 (Janus kinase 1) et JAK2 avec une sélectivité modeste à marquée contre TYK2 (tyrosine kinase 2) et JAK3, respectivement. Le ruxolitinib interfère avec la signalisation d'un certain nombre de cytokines et de facteurs de croissance importants pour l'hématopoïèse et la fonction immunitaire. La signalisation JAK implique le recrutement de transducteurs de signaux et d'activateurs de transcription (STAT) vers des récepteurs de cytokines, l'activation et la localisation ultérieure des STAT dans le noyau conduisant à la modulation de l'expression génique. La dérégulation de la voie JAK / STAT a été associée à plusieurs types de cancer et à une augmentation de la prolifération et de la survie des cellules malignes.

Méthodes :
Les patients nouvellement diagnostiqués avec un glioblastome MGMT non méthylé ou un gliome de grade III ont été recrutés dans le bras 1. Chaque patient a reçu du ruxolitinib et une radiation de 60 Gy pendant 6 semaines sur 6 semaines (2Gy x 30). La dose de ruxolitinib a été administrée selon le schéma 3 + 3. Le niveau 1 ou la dose initiale était de 10 mg deux fois par jour, le niveau 2 était de 15 mg deux fois par jour, le niveau 3 était de 20 mg deux fois par jour et le niveau -1 était de 5 mg deux fois par jour. Le bras 2 a été démarré une fois que la dose sûre a été établie pour le bras 1 pour chaque niveau de dose. Les patients atteints de glioblastome méthylé MGMT ou de gliome de grade III étaient éligibles pour le bras 2. Chaque patient a reçu du ruxolitinib + rayonnement x 60 Gy + témozolomide par jour à 75 mg / m2 pendant 6 semaines sur 6 semaines. La survie globale (SG) et la survie sans progression (SSP) ont été estimées par la méthode de Kaplan-Meier et comparées à l'aide du test du log rank.

Résultats :
45 patients avaient des données de survie, 25 patients étaient du bras I et 20 du bras II. La SG médiane et la SSP étaient de 18,2 mois (IC à 95%: 3,6-NA) pour le bras 1 et n'ont pas été atteintes pour le bras 2. Le taux de SG et de SSP à 1 an était de 61% (IC à 95%: 43-85%) et 51 % (35-76%) pour le bras 1 et 95% (85-100%) pour le bras 2 (p = 0,01 et p = 0,002), respectivement.

Conclusions :
Les patients ayant reçu du ruxolitinib + radiothérapie x 60 Gy + témozolomide par jour à 75 mg / m2 pendant 6 semaines sur 6 semaines (bras 2) avaient une SSP et une SG significativement meilleures que ceux ayant reçu du ruxolitinib + radiothérapie x 60 Gy seul. Informations sur les essais cliniques: NCT03514069

2061 : Innocuité et faisabilité du nanoliposome de rhénium 186 ( 186 RNL) dans le gliome récurrent: l'essai de phase 1 ReSPECT.

Auteurs : Andrew J. Brenner, Ande Bao, William Phillips, Gregory Stein, Vibhudutta Awasthi, Toral R. Patel, Jeffrey Weinberg, John Floyd; Centre de cancérologie de San Antonio de l'Université du Texas, San Antonio, Texas; Université Case Western Reserve, Cleveland, OH; UT Health San Antonio, San Antonio, Texas; Plus Therapeutics, Inc., Austin, TX; Centre des sciences de la santé de l'Université de l'Oklahoma, Collège de pharmacie, ...

Arrière-plan :
Bien que la radiothérapie externe (EBRT) reste un élément central de la gestion des tumeurs cérébrales primaires, elle est limitée par la tolérance du tissu cérébral normal environnant. Le Rhénium-186 NanoLiposome ( 186 RNL) permet la délivrance d'un rayonnement bêta-émetteur d'une activité spécifique élevée avec une excellente rétention dans la tumeur. Nous rapportons les résultats de l'étude de phase 1 dans le gliome récidivant.

Méthodes :
Une étude de phase 1 d'escalade de dose de 186 RNL dans le gliome récidivant utilisant une conception standard 3 + 3 a été entreprise pour déterminer la dose maximale tolérée de 186 RNL. 186 RNL est administré par convection améliorée livraison (CED). La perfusion est suivie sous imagerie plane du corps entier et SPECT / CT. L'imagerie SPECT / CT répétée est effectuée immédiatement après et à 1, 3, 5 et 8 jours après la perfusion de 186 RNL pour obtenir la dosimétrie et la distribution. Les sujets ont été suivis jusqu'à la progression de la maladie selon les critères RANO.

Résultats :
Dix-huit sujets ont été traités dans 6 cohortes. Le volume tumoral moyen était de 9,4 ml (intervalle de 1,1 à 23,4). La dose perfusée variait de 1,0 mCi à 22,3 mCi et le volume de perfusat variait de 0,66 mL à 8,80 mL. De 1 à 4 cathéters CED ont été utilisés. Le débit maximal du cathéter était de 15 µl / min. La dose moyenne absorbée au volume de la tumeur était de 239 Gy (IC 141 - 337; plage 9 - 593), au cerveau normal était de 0,72 Gy (IC 0,34 à 1,09; plage 0,005 à 2,73) et au corps total était de 0,07 Gy (IC 0,04 - 0,10; plage 0,001 - 0,23). La dose absorbée moyenne par rapport au volume de la tumeur lorsque le pourcentage de volume de la tumeur dans le volume de traitement était de 75% ou plus (n = 10) était de 392 Gy (IC 306 - 478; intervalle 143 - 593). Une gêne et une sensibilité du cuir chevelu liées à l'intervention chirurgicale sont survenues chez 3 sujets. Le traitement a été bien toléré, aucune toxicité limitant la dose n'a été observée, et aucun événement indésirable grave lié au traitement n'est survenu malgré des doses absorbées nettement plus élevées généralement administrées par EBRT chez les patients ayant déjà reçu un traitement. Des réponses ont été observées soutenant l'activité clinique. Les résultats finaux de l'augmentation de dose seront présentés.

Conclusions :
186 RNL administré par CED à des patients atteints de gliome récidivant se traduit par une dose absorbée de rayonnement beaucoup plus élevée vers la tumeur par rapport à l'EBRT sans toxicité significative. La dose de phase 2 recommandée est de 22,3 mCi dans 8,8 mL de perfusat. Informations sur les essais cliniques: NCT01906385

2062-Greffe de cellules souches autologues (ASCT) par rapport à la radiation du cerveau entier (WBRT) en tant que thérapie de consolidation dans le lymphome primaire du SNC (PCNSL): une analyse à l'échelle nationale.

Auteurs : Yazan Samhouri, Moaath M Ali, Thejus Thayyil Jayakrishnan, Veli Bakalov, Salman Fazal, Cyrus Khan, Rodney E. Wegner, Seung Tae Lee, John Lister; Division d'oncologie médicale, Allegheny Health Network, Pittsburgh, Pennsylvanie; Université du Maryland, Baltimore, MD; Medcl Coll du Wisconsin, Wauwatosa, WI; Division d'oncologie médicale, Allegheny Health Network Cancer Institute, Pittsburgh, Pennsylvanie; Division de...

Arrière-plan :
Les schémas thérapeutiques à base de méthotrexate à forte dose restent le traitement le plus efficace contre la PCNSL, mais la stratégie de consolidation optimale reste à déterminer. Il existe un manque d'essais cliniques à grande échelle comparant le WBRT à l'ASCT en tant que traitement de consolidation. Seuls deux essais cliniques randomisés de phase II (PRECIS et IELSG 32) ont abordé cette question. Dans cette analyse complète de la base de données nationale sur le cancer (NCDB), nous examinons l'effet de la WBRT par rapport à l'ASCT sur la survie dans la PCNSL, nous avons également cherché à étudier les prédicteurs cliniques et socio-économiques de la sélection du traitement.

Méthodes :
Nous avons effectué une analyse de cohorte rétrospective en utilisant des données anonymisées accessibles à partir de la NCDB. Le NCDB a fourni les dossiers de 16579 patients diagnostiqués avec un PCNSL entre 2004 et 2016. Nous avons exclu les patients qui ont été testés séropositifs pour le VIH et ceux qui ont commencé une chimiothérapie> 120 jours ou commencé une radiothérapie> 365 jours depuis le diagnostic, pour tenir compte du biais temporel immortel. Les patients ont été divisés en deux groupes de traitement basés sur la thérapie de consolidation: ASCT et WBRT. Des modèles de régression multivariée ont été utilisés pour analyser les prédicteurs de la sélection du traitement. Pour tenir compte des caractéristiques de base variables, nous avons utilisé la méthode de pondération par score de propension. Les estimations de survie ont été calculées à l'aide des méthodes de régression des risques proportionnels de Kaplan-Meier et Cox

Résultats :
Nous avons identifié 1620 patients atteints de PCNSL qui remplissaient les critères d'inclusion. L'ASCT et le WBRT ont été reçus respectivement par 197 patients et 1423 patients (Tableau). Sur l'analyse multivariée, l'âge accru a diminué les chances de recevoir ASCT (OR 0,997, IC: 0,996-0,999, P <0,001). Les patients vivent dans des zones rurales (OR 1,174, IC: 1,051-1,312, P = 0,005), ceux qui ont fait des études supérieures (OR 1,089, IC: 1,020-1,163, P = 0,01) et ceux qui vivent plus loin de l'établissement de traitement (OU 1.001, CI: 1.001-1.001, P <.001) a reçu plus d'ASCT. Avec une durée médiane de suivi de 27,8 mois, la SG médiane ajustée était de 91,4 mois et non atteinte pour les groupes WBRT et ASCT, respectivement (log-rank P <0,001). La SG ajustée à 3 ans était de 82% et 67% dans ASCT et WBRT, respectivement (HR: 0,43, IC: 0,29-0,64, P <0,001)

Conclusions :
La consolidation avec ASCT avait amélioré le système d'exploitation par rapport à WBRT. Il existe une tendance à une utilisation accrue de l'ASCT et à une diminution de l'utilisation de WBRT au cours de la période d'étude. Nous avons trouvé des facteurs cliniques et socio-économiques qui ont influé sur le choix du traitement.

2065 : LUMINOS-101: étude de phase 2 de PVSRIPO avec pembrolizumab dans le glioblastome récidivant.

Auteurs : Andrew E. Sloan, Robin Arthur Buerki, Christopher Murphy, Andrea True Kelly, Prakash Ambady, Michael Brown, Nicholas A. Butowski, Robert Cavaliere, William T. Curry, Annick Desjardins, Lisa Franklin, Henry S. Friedman, Matthias Gromeier, LeAnn Jackson, Lori Mixson, Shirley S. Ong, Dina Randazzo, Patrick Y. Wen, Garrett Nichols; Hôpitaux universitaires Centre médical de Cleveland & Seidman Cancer ...

Arrière-plan :
Le pronostic pour les patients (pts) atteints de glioblastome récidivant (r) (GBM) est mauvais, sans traitements approuvés hautement efficaces. L'échec du traitement peut résulter d'une mauvaise pénétration des médicaments à travers la barrière hémato-encéphalique et de la nature immunosuppressive du microenvironnement tumoral (TME). PVSRIPO, un poliovirus recombinant (PV): rhinovirus chimera, est une nouvelle immunothérapie intratumorale non neurovirulente. Les résultats des essais sur les points rGBM montrent une plus grande survie à long terme avec PVSRIPO en monothérapie (21%, 36-60 mois [mois]) par rapport aux contrôles externes correspondant aux critères (4%, 36 mois; 2%, 60 mois; Desjardins 2018 NEJM). PVSRIPO cible le CD155 (récepteur PV), exprimé sur des tumeurs solides et sur APC. L'infection par PVSRIPO entraîne une destruction induite par l'inflammation des cellules tumorales, mais une infection persistante non létale dans TME APC. Cela conduit à une inflammation à dominante interféron de type I / III et, finalement, à l'activation et au recrutement des cellules T spécifiques de l'antigène tumoral (Brown 2017 Sci Transl Med ), qui est potentialisé par le rappel immunologique du virus de réplication intratumorale via une vaccination préalable. L'induction de l'inflammation dominante IFN de type 1 et l'activation compensatoire de la voie de contrôle immunitaire PD-1: PD-L1 soutiennent l'investigation de PVSRIPO en combinaison avec les inhibiteurs PD-1 / L1 IC. Les modèles de gliome de souris immunologiquement froids montrent que la thérapie PVSRIPO + anti-PD-1 a entraîné une plus grande réponse antitumorale que l'un ou l'autre agent.

Méthodes :
LUMINOS-101 est une étude de phase 2, multicentrique, ouverte, à un seul bras de perfusion intratumorale de PVSRIPO (jour 1: 5 x 10 7 TCID 50 ) suivie de l'anticorps monoclonal anti-PD-1 pembrolizumab (200 mg IV q3 sem) chez l'adulte pts avec rGBM. L'objectif de l'essai est d'évaluer l'activité antitumorale et l'innocuité et la tolérabilité de l'association. Les critères d'éligibilité incluent les patients ≥ 18 ans qui ont déjà eu une PV et un boost IPOL ®immunisations, rGBM supratentorielle confirmée histologiquement, infusible de 1 à ≤5,5 cm augmentant la maladie, progression confirmée de la maladie après des traitements antérieurs et KPS ≥70. Les principaux critères d'exclusion comprennent la maladie multifocale; arrêt de l'agent anti-PD-1 / L1 antérieur pour toxicité; une thérapie intratumorale antérieure, une immunothérapie ou une radiothérapie dans les 12 semaines; corticostéroïdes systémiques à forte dose; chimiothérapie, traitement anti-VEGF ou TTF ≤ 1 à 6 semaines selon le traitement; syndrome de hernie cérébrale grave; maladie étendue leptoméningée, sous-épendymaire ou augmentant ≥ 1 cm traversant la ligne médiane; et comorbidités actives sévères. Les critères d'évaluation principaux sont le taux de réponse objective, la durée de la réponse et la sécurité. Les critères d'évaluation secondaires comprennent la survie globale et sans progression, ainsi que le taux et la durée de contrôle de la maladie. Les critères d'évaluation exploratoires comprennent l'évaluation de la tumeur et du sang pour les biomarqueurs de la réponse. La période initiale de mise en sécurité initialement prévue est désormais entièrement inscrite. 
Le recrutement est en cours aux États-Unis et les résultats éclaireront la conception d'un essai randomisé de phase 3. Informations sur les essais cliniques : NCT04479241

2068 : L'utilité potentielle de la protéine de liaison terminale 1 (EB1) comme biomarqueur prédictif de la réponse pour la lisavanbuline: Une étude de phase 2 sur la lisavanbuline (BAL101553) chez des patients adultes atteints de glioblastome récidivant.

Auteurs : Crescens Diane Tiu, Sarah Derby, Noor Md Haris, Liam Welsh, Anna Stansfeld, Thomas Hundsberger, Patrick Roth, Fatima König, Joel Robert Eisner, Malte Kleinschmidt, Stephanie Anderson, Felix Bachmann, Heidi A Lane, Marc Engelhardt, Thomas Kaindl, Karine Litherland, Alexandru C Stan, TR Jeffry Evans, Elizabeth Ruth Plummer, Juanita Suzanne Lopez; Le Royal Marsden NHS Foundation Trust, ...

Arrière-plan :
La lisavanbuline (BAL101553, promédicament de BAL27862) est un nouveau contrôleur de point de contrôle tumoral qui favorise la mort des cellules tumorales en modulant le point de contrôle de l'assemblage de la broche. Le BAL27862 est une petite molécule lipophile (MW 387) qui pénètre dans le cerveau chez les rongeurs (rapport plasmatique 1: 1) avec une activité antitumorale prometteuse dans des modèles orthotopiques de glioblastome (GB) en monothérapie ou en association avec une radiothérapie (RT) ± chimiothérapie. Dans une étude de phase 1 terminée (Lopez et al.ESMO 2020, NCT02490800) avec de la lisavanbuline orale quotidienne chez des patients atteints de GB récidivante ou de gliome de haut grade, la RP2D a été déterminée à 25 mg / jour. Dans cette étude de phase 1, deux patients (sur 20) atteints de GB montrent un bénéfice clinique à long terme (> 2 ans) avec une amélioration des symptômes cliniques et des lésions GB cibles et / ou non cibles selon les critères RANO. Les deux patients montrent une forte expression de la protéine de liaison terminale 1 (EB1) dans leurs tissus GB, comme évalué par coloration immunohistochimique. EB1, une protéine située sur les extrémités positives des microtubules, est impliquée dans la fonction des microtubules (MT) et a été associée à la souche des cellules de gliome et à une maladie plus agressive. Les données des modèles murins GB suggèrent que EB1 est un marqueur prédictif de la réponse à la lisavanbuline. La prévalence de la positivité EB1 en GB est estimée à ̃5%. Cette étude de phase 2 en cours est une extension de l'étude de phase 1 terminée et est menée pour confirmer de manière prospective si EB1 est un biomarqueur prédictif de la réponse pour la lisavanbuline en Grande-Bretagne. est impliqué dans la fonction des microtubules (MT) et a été associé à la souche des cellules de gliome et à une maladie plus agressive. Les données des modèles murins GB suggèrent que EB1 est un marqueur prédictif de la réponse à la lisavanbuline. La prévalence de la positivité EB1 en GB est estimée à ̃5%. Cette étude de phase 2 en cours est une extension de l'étude de phase 1 terminée et est menée pour confirmer de manière prospective si EB1 est un biomarqueur prédictif de la réponse pour la lisavanbuline en Grande-Bretagne. est impliqué dans la fonction des microtubules (MT) et a été associé à la souche des cellules de gliome et à une maladie plus agressive. Les données des modèles murins GB suggèrent que EB1 est un marqueur prédictif de la réponse à la lisavanbuline. La prévalence de la positivité EB1 en GB est estimée à ̃5%. Cette étude de phase 2 en cours est une extension de l'étude de phase 1 terminée et est menée pour confirmer de manière prospective si EB1 est un biomarqueur prédictif de la réponse pour la lisavanbuline en Grande-Bretagne.

Méthodes :
Il s'agit d'une étude multicentrique ouverte de phase 2 en cours utilisant une conception Simon Two-Stage pour évaluer l'efficacité de la lisavanbuline chez les patients atteints de GB récidivante. L'étude est en cours au Royaume-Uni, en Suisse et en Allemagne. Les patients présentant une GB confirmée histologiquement et une maladie récurrente après une RT antérieure avec chimiothérapie alkylante (de-novo / GB primaire) ou après une chimiothérapie antérieure ou une RT (GB secondaire) sont éligibles pour le recrutement si leur tissu tumoral GB d'archives est EB1-positif. La positivité EB1 est définie comme une coloration EB1 modérée à forte dans au moins 70% des cellules tumorales GB à l'aide d'un essai clinique d'immunohistochimie marqué CE (Targos Molecular Pathology GmbH). L'objectif principal de l'étude est le taux de réponse global par RANO, avec des IRM toutes les 8 semaines. Les critères secondaires incluent la survie sans progression et la survie globale. Les événements indésirables sont évalués à l'aide de CTCAEv5. Pour développer une signature de réponse potentielle basée sur l'ARN, le profilage moléculaire du tissu tumoral est effectué à l'aide du séquençage du transcriptome entier (RNAseq) chez chaque patient inclus dans l'étude afin de définir les profils d'expression génomique chez les patients atteints de GB EB1-positif. Neuf patients évaluables doivent être inscrits au stade 1, et 10 autres patients seront inscrits au stade 2 si au moins 2 réponses objectives selon les critères RANO sont observées au stade 1. Informations sur les essais cliniques: 02490800.

2069 : Essai de phase 2 sur un gliome de haut grade nouvellement diagnostiqué traité par radiothérapie concomitante, témozolomide et BMX-001.

Auteurs : Katherine B. Peters, John L. Villano, Nicholas A. Butowski, Adam Louis Cohen, Joe Sammy Mendez, Pierre Giglio, Chi Zhang, Shahzad Raza, Tresa McGranahan, Mina Lobbous, David MacLeod, Shayne Gad, Sara Penchev, David Silberstein, James Crapo; Université Duke, Durham, Caroline du Nord; Université du Kentucky, Lexington, KY; Université de Californie, Département de chirurgie neurologique, San Francisco, Californie; Chasseur...

Arrière-plan:
Les patients atteints de gliomes de haut grade (grade OMS III-IV) présentent une morbidité et une mortalité marquées. Alors que la norme de soins pour les patients nouvellement diagnostiqués de gliome de haut grade est la chirurgie suivie d'une chimiothérapie et d'une radiothérapie (RT) concomitantes, les résultats restent médiocres. BMX-001 (MnTnBuOE-2-PyP 5+) est une métalloporphyrine à action différentielle en réponse à la radiothérapie et au stress oxydatif induit par la chimiothérapie. Comme le montrent les évaluations précliniques, le BMX-001, lorsqu'il est utilisé avec des radiations, peut protéger les tissus normaux et sains et augmenter la destruction cellulaire dans les cellules cancéreuses malignes, notamment les xénogreffes de glioblastome humain. Nous avons évalué l'innocuité du BMX-001 en association avec la RT simultanée et le témozolomide (TMZ) dans une étude de phase 1 chez des patients nouvellement diagnostiqués de gliome de haut grade et nous avons constaté que le BMX-001 est sûr et bien toléré dans cette population. La dose maximale tolérée de BMX-001 pendant la RT et le TMZ simultanés a été déterminée à 28 mg administrés par voie sous-cutanée (SC) suivis de 16 doses SC bihebdomadaires à 14 mg (Peters et al., Neuro-Oncology 2018).

Méthodes :
Pour cette étude ouverte de phase 2 multi-sites (NCT02655601), nous allons randomiser environ 160 patients 1: 1 en RT et TMZ simultanés avec BMX-001 versus RT et TMZ simultanés seuls. Les principaux critères d'éligibilité comprennent un gliome de haut grade nouvellement diagnostiqué histologiquement confirmé (OMS III-IV), 18 ans ou plus et un indice de performance de Karnofsky ≥ 70%. Le critère d'évaluation principal est la survie globale. Les critères d'évaluation secondaires sont les performances cognitives objectives, la protection de la moelle osseuse, l'innocuité et la tolérabilité, la survie sans progression, le taux de réponse tumorale global et la pharmacocinétique plasmatique. Les critères d'évaluation exploratoires sont les résultats rapportés par les patients sur la qualité de vie liée à la santé (tels qu'évalués par Functional Assessment of Cancer Therapy – Brain, Functional Assessment of Cancer Therapy-Cognition et Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue), perte de cheveux qualitative et intégrité de la substance blanche (telle que mesurée par le tenseur de diffusion IRM / l'imagerie de susceptibilité). Depuis novembre 2018, cette étude de phase 2 a recruté 147 des 160 patients atteints de gliome de haut grade dans neuf sites aux États-Unis. Informations sur les essais cliniques : NCT02655601

2070 : Étude de sécurité et d'efficacité du rétifanlimab et de l'épacadostat en association avec la radiothérapie et le bevacizumab chez des patients atteints de glioblastome récidivant.

Auteurs : Jian Li Campian, Christopher Abraham, Jingqin Luo, Grayson Talcott, Ruth Katumba, Albert H Kim, Gavin P. Dunn, George Ansstas, Tanner Michael Johanns, Matthew A Ciorba, Milan G Chheda, Jiayi Huang; École de médecine de l'Université de Washington à St. Louis, St. Louis, MO; Université de Washington à St. Louis, St. Louis, MO; École de médecine de l'Université de Washington, St. Louis, MO; Université de Washington

Arrière-plan :
Le glioblastome récurrent (rGBM) après une chimioradiothérapie a un résultat lamentable avec des options de traitement très limitées. L'ajout d'une réirradiation au bevacizumab semble améliorer la survie sans progression (SSP) mais n'améliore pas la survie globale (SG). Les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire de la voie de la mort cellulaire programmée-1 (PD-1) semblent avoir une activité monocellulaire limitée pour le rGBM en raison de son microenvironnement immunosuppresseur. L'indoleamine 2,3 dioxygénase 1 (IDO1) est une enzyme inductible et limitant la vitesse qui catabolise le tryptophane (Trp) en kynurénine (Kyn). IDO1 est surexprimé chez 50 à 90% des patients atteints de GBM, et des niveaux élevés d'IDO1 sont en corrélation avec une SG réduite. L'épacadostat est un inhibiteur oral hautement puissant et sélectif de l'IDO1 et peut augmenter la sensibilité de la tumeur au blocage anti-PD-1. Le rétifanlimab est un anticorps monoclonal humanisé anti-PD-1 dirigé contre PD-1.

Méthodes :
Il s'agit d'une étude ouverte de phase II non randomisée portant sur deux cohortes séquentielles d'adultes naïfs de bevacizumab atteints de rGBM: retifanlimab + bevacizumab + radiation (cohorte A) et retifanlimab + épacadostat + bevacizumab + radiation (cohorte B). Chaque cohorte recrutera 24 patients évaluables. Les principaux critères d'éligibilité comprennent les candidats à une réirradiation et au bevacizumab, un âge ≥ 18 ans, un indice de performance de Karnofsky ≥ 60% et une dose de dexaméthasone ≤ 4 mg / jour. Le critère d'évaluation principal est le système d'exploitation. Les critères d'évaluation secondaires comprennent la SSP, les fonctions neurologiques et la toxicité. Les critères de corrélation incluent des études évaluant la réponse immunitaire anti-gliome, le rapport Kyn / Trp sérique et l'expression de l'ARN d'IDO1 et PD-L1 à partir des tissus disponibles. L'essai s'inscrit activement. Au moment de la soumission des résumés, 16 des 24 patients prévus dans la cohorte A ont été recrutés.NCT0353229

2071 : Une étude de phase 1/2 du sélinexor en association avec un traitement standard pour le glioblastome nouvellement diagnostiqué ou récurrent.

Auteurs : Yazmin Odia, Samuel Aaron Goldlust, Minesh P. Mehta, Andrew B.Lassman, Howard Colman, Priya Kumthekar, Warren P. Mason, Rebecca A. Harrison, Nicholas A. Butowski, Vyshak Venur, Scott Randall Plotkin, Michael Schulder, John A Boockvar, J Paul Duic, Kai Li, Yang Liu, Sharon Tamir, Gregory Mundy, Sharon Shacham, Patrick Y. Wen; Institut du cancer de Miami, Baptist Health South Florida, Miami, FL; John...

Arrière-plan :
Le glioblastome polymorphe (GBM) est la tumeur cérébrale primaire la plus courante et la plus agressive avec une survie globale médiane (SG) de 15 mois pour les patients avec un GBM nouvellement diagnostiqué (ndGBM) et de 5 à 7 mois pour les patients avec un GBM récurrent (rGBM). Pour améliorer le pronostic des patients atteints de GBM, de nouvelles thérapies sont nécessaires de toute urgence. Selinexor est un inhibiteur sélectif oral et de premier ordre de l'exportation nucléaire qui bloque l'exportine 1 (XPO1), forçant la rétention nucléaire et la réactivation des protéines suppressives de tumeur, entraînant finalement la mort des cellules cancéreuses. Selinexor est un traitement approuvé par la FDA pour les patients atteints de myélome multiple lourdement prétraité, pour les patients ayant reçu au moins un traitement antérieur et pour les patients atteints de lymphome diffus à grandes cellules B récidivant / réfractaire. Une expression accrue de XPO1 dans les gliomes était associée à un stade pathologique plus élevé et à un pronostic plus faible. Dans une étude de phase 2 sur le rGBM (NCT01986348), le sélinexor a démontré une pénétration intratumorale encourageante et une efficacité en monothérapie à 80 mg une fois par semaine avec une réponse durable et une stabilisation de la maladie chez les patients lourdement prétraités. Dans les études précliniques, le sélinexor a montré une synergie avec les radiations, le témozolomide ou la lomustine. L'essai actuel teste l'hypothèse selon laquelle l'ajout de sélinexor au traitement standard améliorera les résultats cliniques pour les patients atteints de ndGBM ou de rGBM. le sélinexor a montré une synergie avec le rayonnement, le témozolomide ou la lomustine. L'essai actuel teste l'hypothèse selon laquelle l'ajout de sélinexor au traitement standard améliorera les résultats cliniques pour les patients atteints de ndGBM ou de rGBM. le sélinexor a montré une synergie avec le rayonnement, le témozolomide ou la lomustine. L'essai actuel teste l'hypothèse selon laquelle l'ajout de sélinexor au traitement standard améliorera les résultats cliniques pour les patients atteints de ndGBM ou de rGBM.

Méthodes :
Cette étude de recherche de dose de phase 1 est suivie d'un essai d'exploration d'efficacité de phase 2 (n = 350) randomisé 1: 1 pour évaluer indépendamment 3 schémas: Bras A - rayonnement +/- sélinexor dans O 6 non méthylé-méthylguanine-ADN-méthyltransférase (uMGMT) ndGBM; Bras B - rayonnement et témozolomide +/- sélinexor dans mMGMT ndGBM; Bras C - lomustine +/- sélinexor dans le premier rGBM récidivant après un rayonnement de première ligne et le témozolomide. Le critère d'évaluation principal de phase 1 est la dose maximale tolérée / dose recommandée de phase 2, avec des critères d'évaluation secondaires du taux de réponse global (ORR) par évaluation de la réponse modifiée en neuro-oncologie (mRANO), durée de réponse (DOR), survie sans progression (SSP) et OS. Le critère d'évaluation principal de phase 2 pour les bras A et B dans le ndGBM est la PFS, les principaux paramètres secondaires étant l'OS, la PFS à 6 mois, l'ORR et le DOR. Pour le bras C, le critère d'évaluation principal de phase 2 est la SG, tandis que les principaux critères d'évaluation secondaires sont la PFS, la PFS à 6 mois, l'ORR et la DOR. L'étude a une puissance de 70% pour détecter un rapport de risque de 0,67 entre le sélinexor et le contrôle de l'efficacité primaire dans les bras A et B, et 80% de puissance pour détecter un rapport de risque de 0,70 pour le bras C. Nous recrutons actuellement des patients dans tout le pays. Informations sur les essais cliniques : NCT04421378

2074 : GBM AGILE: Un essai global de plateforme adaptative de phase 2/3 pour évaluer plusieurs schémas thérapeutiques dans le glioblastome nouvellement diagnostiqué et récurrent.

Auteurs : Patrick Y. Wen, Ingo K. Mellinghoff, Meredith Becker Buxton, Webster K. Cavenee, Howard Colman, John Frederick De Groot, Benjamin M. Ellingson, Gary B. Gordon, Mustafa Khasraw, Andrew B. Lassman, Michael Lim, James R Perry, Kirk Tanner, Michael Weller, WK Alfred Alfred Yung, Timothy Francis Cloughesy, enquêteurs GBM AGILE; Dana-Farber / Brigham and Women's Cancer Center, Harvard ...

Arrière-plan :
GBM AGILE, Glioblastoma Adaptive, Global, Innovative Learning Environment, est un essai international de plateforme de randomisation adaptative à réponse de phase 2/3, multi-bras et transparent, conçu pour évaluer plusieurs thérapies dans le glioblastome nouvellement diagnostiqué (ND) et récurrent (GBM) avec l'objectif d'identifier des thérapies efficaces en les faisant correspondre avec précision à différents sous-types de patients d'une manière accélérée. Il s'agit d'une collaboration entre des chercheurs universitaires, des organisations de patients et l'industrie pour soutenir de nouvelles applications de médicaments pour les GBM nouvellement diagnostiqués et récurrents.

Méthodes :
L'objectif principal de GBM AGILE est d'identifier les thérapies qui améliorent efficacement la survie globale chez les patients atteints de MN ou de GBM récidivant. La randomisation adaptative de la réponse bayésienne est utilisée dans les sous-types de la maladie pour affecter les participants à des bras expérimentaux en fonction de leurs performances. Fonctionnant sous un protocole maître, GBM AGILE permet à plusieurs médicaments de différentes sociétés pharmaceutiques d'être évalués simultanément et / ou dans le temps par rapport à une norme commune de contrôle de soins. Sur la base de la performance, un médicament peut être gradué et passer à un stade rapide 2 (phase 3) au sein de l'essai, et la totalité des données peut être utilisée pour une nouvelle application de médicament. Un pipeline actif est essentiel au succès continu de GBM AGILE. Sous la direction du comité de sélection des bras de l'essai, des processus uniformes d'inclusion de nouveaux médicaments ont été mis en place pour assurer un examen cohérent des combinaisons médicaments / médicaments au cours de l'essai. Les facteurs pris en compte comprennent les données précliniques pertinentes, les preuves préliminaires de l'activité antitumorale. données pharmacocinétiques à l'appui du dosage et de l'administration des médicaments proposés, et biomarqueurs potentiels utiles pour le développement d'un médicament. GBM AGILE fournit un mécanisme efficace pour cribler et développer des informations solides concernant l'efficacité des nouvelles thérapies proposées et des biomarqueurs associés pour le GBM et pour déplacer rapidement les thérapies et les biomarqueurs en clinique. GBM AGILE a reçu l'approbation IND de la FDA en avril 2019, examinant son premier patient en juin 2019. L'activation du site est en cours aux États-Unis, avec plus de 35 sites actifs et plus de 425 patients dépistés (en février 2021). Expansion au Canada, L'Europe et la Chine progressent. Informations sur les essais cliniques:NCT03970447

Arrière-plan :
GBM AGILE, Glioblastoma Adaptive, Global, Innovative Learning Environment, est un essai international de plateforme de randomisation adaptative à réponse de phase 2/3, multi-bras et transparent, conçu pour évaluer plusieurs thérapies dans le glioblastome nouvellement diagnostiqué (ND) et récurrent (GBM) avec l'objectif d'identifier des thérapies efficaces en les faisant correspondre avec précision à différents sous-types de patients d'une manière accélérée. Il s'agit d'une collaboration entre des chercheurs universitaires, des organisations de patients et l'industrie pour soutenir de nouvelles applications de médicaments pour les GBM nouvellement diagnostiqués et récurrents.

Méthodes :
L'objectif principal de GBM AGILE est d'identifier les thérapies qui améliorent efficacement la survie globale chez les patients atteints de MN ou de GBM récidivant. La randomisation adaptative de la réponse bayésienne est utilisée dans les sous-types de la maladie pour affecter les participants à des bras expérimentaux en fonction de leurs performances. Fonctionnant sous un protocole maître, GBM AGILE permet à plusieurs médicaments de différentes sociétés pharmaceutiques d'être évalués simultanément et / ou dans le temps par rapport à une norme commune de contrôle de soins. Sur la base de la performance, un médicament peut être gradué et passer à un stade rapide 2 (phase 3) au sein de l'essai, et la totalité des données peut être utilisée pour une nouvelle application de médicament. Un pipeline actif est essentiel au succès continu de GBM AGILE. Sous la direction du comité de sélection des bras de l'essai, des processus uniformes d'inclusion de nouveaux médicaments ont été mis en place pour assurer un examen cohérent des combinaisons médicaments / médicaments au cours de l'essai. Les facteurs pris en compte comprennent les données précliniques pertinentes, les preuves préliminaires de l'activité antitumorale. données pharmacocinétiques à l'appui du dosage et de l'administration des médicaments proposés, et biomarqueurs potentiels utiles pour le développement d'un médicament. GBM AGILE fournit un mécanisme efficace pour cribler et développer des informations solides concernant l'efficacité des nouvelles thérapies proposées et des biomarqueurs associés pour le GBM et pour déplacer rapidement les thérapies et les biomarqueurs en clinique. GBM AGILE a reçu l'approbation IND de la FDA en avril 2019, examinant son premier patient en juin 2019. L'activation du site est en cours aux États-Unis, avec plus de 35 sites actifs et plus de 425 patients dépistés (en février 2021). Expansion au Canada, L'Europe et la Chine progressent. Informations sur les essais cliniques : NCT03970447