Les présentations à l'ASCO 2022 abstracts 2051 à 2060

Abstract 2051

Comparaison des résultats de survie des patients atteints de glioblastome nouvellement diagnostiqué et traités par chimioradiothérapie standard dans et en dehors des essais cliniques.

Auteurs : Rifaquat Rahman présentateur, Gilbert Youssef, Steffen Ventz, Robert Redd, Jon McDunn, William Louv, Brian Michael Alexander, Patrick Y. Wen, Lorenzo Trippa, Dana-Farber/Brigham and Women's Cancer Center, Boston, MA, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA, Dana-Farber Cancer Institute, Brookline, MA, Project Data Sphere, Morrisville, NC, Project Data Sphere, Cary, NC, Dana-Farber Cancer Institute/Brigham and Women's Hospital, Boston, MA, Dana-Farber/Brigham and Women's Cancer Center, Harvard Medical School, Boston, MA, Département des sciences des données, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA

Arrière plan:
Les essais cliniques randomisés utilisent des critères d'éligibilité stricts pour sélectionner les patients, ce qui peut soulever des inquiétudes quant à la généralisation des résultats de l'étude. L'intérêt récent pour les contrôles externes et les nouvelles conceptions d'essais s'est de plus en plus concentré sur l'utilisation possible de sources de données du monde réel. Nous avons examiné les différences potentielles des résultats de survie dans les essais cliniques et les ensembles de données du monde réel dans le glioblastome nouvellement diagnostiqué.
Méthodes :
Les données au niveau des patients de 4 ensembles de données indépendants ont été analysées. Les données hors essai ont été dérivées d'un ensemble de données institutionnelles de 453 patients atteints d'un glioblastome nouvellement diagnostiqué et traités en dehors d'un essai clinique avec une radiothérapie standard avec du témozolomide concomitant et adjuvant dans un grand centre universitaire. Les patients de l'essai comprenaient des patients du groupe témoin de plusieurs essais multi-institutionnels (NCT00689221, n = 273 ; NCT00813943, n = 89 ; NCT00943826 ; n = 459) et des patients traités dans le cadre d'un essai dans notre établissement (n = 210). Les patients hors essai ont été comparés à chacun des 4 ensembles de données d'essais cliniques dans des comparaisons par paires avec la régression de Cox avec des ajustements pour l'âge, le sexe, l'étendue de la résection, le statut KPS et MGMT.
Résultats:
Les données au niveau des patients de 4 ensembles de données indépendants ont été analysées. Les données hors essai ont été dérivées d'un ensemble de données institutionnelles de 453 patients atteints d'un glioblastome nouvellement diagnostiqué et traités en dehors d'un essai clinique avec une radiothérapie standard avec du témozolomide concomitant et adjuvant dans un grand centre universitaire. Les patients de l'essai comprenaient des patients du groupe témoin de plusieurs essais multi-institutionnels (NCT00689221, n = 273 ; NCT00813943, n = 89 ; NCT00943826 ; n = 459) et des patients traités dans le cadre d'un essai dans notre établissement (n = 210). Les patients hors essai ont été comparés à chacun des 4 ensembles de données d'essais cliniques dans des comparaisons par paires avec la régression de Cox avec des ajustements pour l'âge, le sexe, l'étendue de la résection, le statut KPS et MGMT.
Les données au niveau des patients de 1 484 patients ont été analysées. Les patients hors essai étaient plus âgés que les patients des essais multi-institutionnels (moyenne 58,6 vs 56,1 ans (NCT00943826), 53,9 ans (NCT00813943), 55,7 ans (NCT00689221) ; p < = 0,001). La cohorte hors essai comptait moins de femmes (43,5 % contre 35,9 %, p = 0,02), une plus grande proportion de patients ayant un KPS inférieur (47 % de KPS <90 contre 31 % de KPS <90, p < 0,001) et une plus grande proportion de MGMT patients méthylés (49 % contre 33 %, p < 0,001) par rapport aux patients NCT00943826. Il n'y avait aucune autre différence significative entre les caractéristiques des patients des patients hors essai et les 4 ensembles de données d'essai. La participation à l'essai n'était pas associée à une amélioration de la survie dans l'analyse multivariée après ajustements pour les covariables cliniques (patients n'ayant pas participé à l'essai par rapport à chaque ensemble de données d'essai ; tableau, P > 0,05).
Conclusions :
Les patients atteints de glioblastome traités dans le cadre d'essais cliniques multi-institutionnels inclus dans notre analyse n'ont pas présenté de différences statistiquement significatives en termes de survie par rapport aux patients traités en dehors d'un essai clinique dans un grand centre universitaire après ajustement pour les variables pertinentes. Nos résultats soutiennent l'utilisation possible de données du monde réel dans le développement de bras de contrôle externes pour de futurs essais sur le glioblastome nouvellement diagnostiqué.

Abstract 2052

Caractéristiques cliniques et résultats d'une grande cohorte de patients atteints de tumeurs primaires du système nerveux central (SNC) et de fusion de la kinase du récepteur de la tropomyosine (TRK).

Auteurs : Audrey-Anne Lamoureux, présentatrice, Michael J. Fisher, Lauriane Lemelle, Elke Pfaff, Stefan M. Pfister, Dominik Sturm, David TW Jones, Daniel Orbach, Scott Raskin, Alexander E. Drilon, Michal Zapotocky, Christina Coleman Abadi, Marc Barritault, Pierre Leblond, Uri Tabori, Jordan R. Hansford, Craig Erker, François Doz, Théodore Willis Laetsch, Sébastien Perreault,CHU Sainte-Justine, Montréal, QC, Canada, Children's Hosp of Philadelphia, Philadelphia, PA, SIREDO Oncology Center (Care, Innovation and Research for Children and AYA with Cancer), Institut Curie, PSL University, Paris, France, Deutsches Krebsforschungszentrum, Heidelberg, Allemagne, Hopp Children's Cancer Center Heidelberg (KiTZ); Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ) et Consortium allemand sur le cancer (DKTK); Hôpital universitaire de Heidelberg, Heidelberg, Allemagne, Hopp Children's Cancer Center Heidelberg (KiTZ), Pediatric Glioma Research Group, German Cancer Research Center (DKFZ), Heidelberg, Allemagne, Cincinnati Children's Hospital Medical Center, Cincinnati, OH, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, Département d'hématologie et d'oncologie pédiatriques, Deuxième faculté de médecine, Université Charles et hôpital universitaire Motol,

Arrière plan:
Les fusions TRK sont détectées dans moins de 3 % des tumeurs du système nerveux central (SNC). Compte tenu de leur rareté, les données sur l'évolution clinique des patients concernés sont limitées.
Méthodes :
Nous avons contacté 166 centres d'oncologie dans le monde pour récupérer des données sur les patients atteints de tumeurs du SNC induites par la fusion TRK. Les données extraites comprenaient la démographie, l'histopathologie, la fusion du gène TRK , les modalités de traitement et les résultats.
Résultats:
Quatre-vingt-douze patients atteints de tumeurs primaires du SNC induites par la fusion TRK ont été identifiés, dont 76 patients pédiatriques (82,6 %), 15 adultes (16,3 %) et 1 non spécifié (1,1 %). L'âge médian au moment du diagnostic était de 4,4 ans (extrêmes 0,0–78,3) et 58,7 % étaient des hommes. Des fusions de gènes NTRK2 ont été trouvées chez 45 patients (48,9 %), NTRK1 et NTRK3des aberrations ont été détectées chez 27 (29,3 %) et 20 (21,7 %), respectivement. Les types de tumeurs comprenaient 56 gliomes de haut grade (HGG ; 60,9 %), 20 gliomes de bas grade (LGG ; 21,7 %), 4 tumeurs embryonnaires (4,3 %) et 12 autres (13,0 %). Le suivi médian était de 40,5 mois (extrêmes 3–226). Au cours de leur maladie, 75 (81,5 %) patients ont subi une intervention chirurgicale en intention de traitement, 67 (72,8 %) patients ont reçu une chimiothérapie, 50 (54,3 %) patients ont reçu une radiothérapie, tandis que 47 (51,1 %) patients ont reçu des inhibiteurs de NTRK ( 6 comme traitement de première ligne). Il y avait des différences significatives dans la médiane sans progression (PFS) et la survie globale (OS) entre les patients pédiatriques par rapport aux adultes. La SSP médiane pédiatrique était de 32 mois (IC à 95 % : 15,5 à 48,5) contre 8 mois pour l'adulte (IC à 95 % : 4,5 à 11,5, p = 0,015). La SG pédiatrique médiane était de 182 mois (IC à 95 % : 25,1–338. 9) contre 24 mois (IC 95 % : 18,3–29,7 p < 0,001) pour les patients adultes. Il n'y avait aucune différence dans la SSP de LGG par rapport à HGG. Cependant, la SG était significativement pire pour le HGG par rapport au LGG (p = 0,039). La SG médiane pour LGG n'a pas été atteinte et la SG médiane pour HGG était de 70 mois (IC à 95 % : 7,5 à 132,5). Dix-neuf patients atteints de HGG (38,0 % 19/50 patients évaluables) sont décédés contre un seul patient atteint de LGG (5,6 % 1/18 patients évaluables, p = 0,014).
Conclusion :
Nous rapportons la plus grande cohorte de patients atteints de tumeurs primaires du SNC induites par la fusion TRK. Ces résultats nous aideront à mieux comprendre l'évolution clinique et à comparer les résultats avec les essais cliniques en cours.

Abstract 2053

Prédictions de la survie globale (OS) et de la survie sans progression (PFS) pour des interventions thérapeutiques spécifiques dans le glioblastome multiforme (GBM) nouvellement diagnostiqué à l'aide de Cellworks Singula : myCare-024-04.

Auteurs : Manmeet Singh Ahluwalia, Présentateur, Michael P Castro, Drew Watson, Shweta Kapoor, Prashant Ramachandran Nair, Swaminathan Rajagopalan, Samiksha Avinash Prasad, Aftab Alam, Ashish Kumar Agrawal, Subrat Mohapatra, Mohammed Sauban, Rakhi Purushothaman Suseela, Deepak Anil Lala, Yugandhara Narvekar, Pallavi Kumari, Kunal Ghosh Ghosh Roy, Vijayashree P. Shyamasundar, Sanjana Patel, Michele Dundas Macpherson, Patrick Y. Wen, Baptist Health South Florida, Coral Gables, FL, Cellworks Group, Inc., South San Francisco, CA, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA

Arrière plan:
Un profilage moléculaire complet révèle des différences significatives dans la réponse au traitement chez les patients atteints de GBM. Un modèle de biologie multi-omique mécaniste permet la biosimulation des effets moléculaires de la signalisation cellulaire, des médicaments et des radiations sur des cellules malades in silico spécifiques au patient. Le Cellworks Singula Therapy Response Index (TRI) identifie l'ampleur du contrôle de la maladie et de la survie pour des stratégies anti-tumorales spécifiques. Le TRI classe le résultat attendu de chaque thérapie avec un score TRI continu, de 0 à 100, pour le réseau génomique unique de chaque patient.
Méthodes :
La capacité du TRI à prédire la SG et la SSP a été évaluée de manière prospective dans une cohorte rétrospective de 270 patients GBM de type sauvage IDH de The Cancer Genome Atlas (TCGA) avec des résultats cliniques connus traités avec des thérapies prescrites par un médecin (PPT). L'âge médian était de 57,5 ​​ans pour 162 hommes et 108 femmes. Il y avait 73 MGMT méthylés avec une SG médiane décédée de 17,1 mois et vivant de 9,5 mois et une SSP médiane de 6,5 mois. Il y avait 197 MGMT non méthylés avec une SG médiane décédée de 14,0 mois et vivant de 13,6 mois et une SSP médiane de 6,0 mois. Un échantillonnage aléatoire stratifié a été utilisé pour diviser les données en sujets de formation indépendants (N = 153) et de validation (N = 117). Des modèles multivariés de risque proportionnel de Cox et de cotes proportionnelles ont été utilisés pour modéliser la SG et la SSP en fonction du Singula TRI prédéfini et des seuils cliniques.
Résultats:
Dans l'ensemble de validation, Singula TRI était significativement prédictif de la SG et de la SSP dans les analyses univariées et restait significativement prédictif dans les analyses multivariées qui comprenaient l'âge, le sexe, le statut de méthylation MGMT et la classe de médicaments. Singula TRI facilite la sélection de thérapies personnalisées optimales en fournissant des estimations spécifiques au patient de la SG et de la SSP pour 18 thérapies GBM conformes aux directives du NCCN.
Conclusion :
Cellworks Singula était fortement prédictif de la SG et de la SSP et offrait une valeur prédictive au-delà du traitement prescrit par le médecin, de l'âge du patient, du sexe et du statut de méthylation MGMT. Ces informations peuvent être utilisées pour estimer les augmentations de la SG et de la SSP lors de la comparaison des thérapies recommandées par Singula TRI par rapport aux soins standard. Ces résultats positifs suggèrent l'utilité de la sélection de thérapie basée sur la biosimulation pour améliorer la survie du GBM et méritent d'être validés dans des études cliniques prospectives.

Abstract 2054

Segmentation des tumeurs cérébrales basée sur l'apprentissage profond sur des séquences limitées d'imagerie par résonance magnétique.

Auteurs : Jacky Huang, Présentateur, Powell Molleti, Michael Iv, Richard Lee, Haruka Itakura, Stanford University-School of Medicine, Stanford, CA, Stanford University, Stanford, CA, Stanford Cancer Institute, Stanford, CA, Santa Clara Valley Medical Center, San Jose, CA, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA

Arrière plan:
Les algorithmes d'apprentissage en profondeur formés pour segmenter les tumeurs cérébrales à partir de l'imagerie par résonance magnétique (IRM) fonctionnent bien dans des conditions idéales fournies par des ensembles de données organisés. Un exemple est l'ensemble de données MICCAI BraTS 2018, qui fournit un ensemble de quatre séquences IRM (T1, T1 post-gadolinium contrasté, T2, FLAIR) sur 285 échantillons, ainsi que des segmentations de vérité terrain annotées par des experts. Dans le monde réel, cependant, il n'est pas rare que les patients subissent une IRM avec un nombre limité d'acquisitions de séquences d'images. Nous avons examiné l'effet de la restriction de l'ensemble de séquences d'imagerie lors de la formation d'un modèle d'apprentissage en profondeur pour la segmentation des tumeurs cérébrales. Notre objectif était d'identifier un sous-ensemble limité qui atteignait encore des performances acceptables.
Méthodes :
Dans nos expériences, nous avons utilisé l'architecture U-Net basée sur un réseau neuronal convolutif. Au lieu de la tâche BraTS standard, nous nous sommes concentrés sur la sous-segmentation de zones spécifiques des tumeurs cérébrales : la tumeur active et rehaussée (AT) et le noyau de la tumeur (TC ; AT plus le noyau kystique/nécrotique). Nous avons formé l'architecture sur 285 échantillons de l'ensemble de données BraTS 2018 en utilisant une ou les deux séquences : T1 contrastée (T1CE) et FLAIR. À l'aide de chaque modèle d'entraînement, nous avons prédit les masques de segmentation à partir d'une image IRM volumétrique d'une tumeur cérébrale sur 66 échantillons de l'ensemble de données de validation retenu. Nous avons soumis les segmentations prédites au portail d'imagerie du Center for Biomedical Image Computing and Analytics (CBICA) pour évaluation, qui rapporte la précision de la prédiction en renvoyant des scores de dés sur chaque prédiction.
Résultats :
Comme le montre le tableau, le modèle U-Net utilisant T1CE seul a donné des performances élevées, avec des scores médians aux dés de 0,84461 et 0,88267, lors de la segmentation AT et TC, respectivement. En revanche, l'utilisation de FLAIR seul a généré des performances inférieures sur les mêmes tâches de segmentation des régions AT (0,25996) et TC (0,51153). La combinaison de T1CE et FLAIR n'a fourni aucune amélioration supplémentaire des performances par rapport à T1CE utilisé comme séquence autonome.
Conclusion :
Nous avons obtenu des performances élevées dans deux tâches de sous-segmentation de tumeurs cérébrales en utilisant un nombre limité de séquences IRM dans l'entraînement d'un algorithme d'apprentissage en profondeur. T1CE seul a produit des performances élevées sur les segmentations TC et AT. Compte tenu de l'omniprésence de la séquence T1CE, la capacité d'obtenir des segmentations tumorales de haute performance face à la disponibilité limitée des séquences d'images est essentielle lors de l'application de notre algorithme dans des contextes cliniques ou de recherche réels.

Abstract 2055

Signification pronostique de la myélosuppression induite par la thérapie dans le glioblastome nouvellement diagnostiqué.

Auteurs : Michel Weller présentateur, Michael Weller, Felix Boakye Oppong, Maureen Vanlancker, Roger Stupp, Louis B. Nabors, Olivier L. Chinot, Wolfgang Wick, Matthias Preusser, Thierry Gorlia, Emilie Le Rhun, Département de neurologie, Hôpital universitaire et Université de Zurich, Zurich, Suisse, Département de neurologie, Hôpital universitaire et Université de Zurich, Zurich, Suisse, Siège de l'EORTC, Bruxelles, Belgique, EORTC, Bruxelles, Belgique, Northwestern University, Chicago, Université d'Alabama à Birmingham, Birmingham, AL, Aix-Marseille Univ, APHM, CNRS, INP, Inst Neurophysiopathol, CHU Timone, Service de Neurooncologie, Marseille, France, National Center for Tumor Diseases (NCT), UKHD and German Cancer Research Center (DKFZ), Heidelberg, Germany, Department of Medicine I, Division of Oncology, Université de médecine de Vienne, Vienne, Autriche, CHU de Lille, Lille, France

Arrière plan:
La myélosuppression est la toxicité majeure rencontrée lors de la chimioradiothérapie au témozolomide pour les glioblastomes nouvellement diagnostiqués.
Méthodes :
Nous avons évalué l'association de la myélosuppression (neutropénie, thrombocytopénie, anémie, lymphopénie) au cours de la chimioradiothérapie au témozolomide seul ou en association avec des agents expérimentaux avec survie sans progression (PFS) ou survie globale (OS) chez 2 073 patients atteints d'un glioblastome nouvellement diagnostiqué inclus dans cinq études cliniques essais : CENTRIC, CORE, EORTC 26082, AVAglio et EORTC 26981. Une approche d'analyse historique a été utilisée. Pour chaque analyse d'association primaire, un seuil de signification de 1,7 % a été utilisé.
Résultats:
Un nombre inférieur de neutrophiles au départ était associé à une meilleure SSP (p = 0,011) et une meilleure SG (p < 0,001), indépendamment de l'apport de stéroïdes. Les femmes ont présenté uniformément plus de myélotoxicité que les hommes. La lymphopénie pendant la chimioradiothérapie concomitante était associée à la SG (p = 0,009) : une lymphopénie de bas grade (1-2) pourrait être associée à une SG supérieure (HR 0,78, IC à 98,3 % 0,58-1,06) alors qu'une lymphopénie de haut grade (3-4) pourrait être associé à une SG inférieure (HR 1,08, IC à 98,3 % 0,75-1,54). Il n'y avait aucune association de paramètres hématologiques modifiés pendant la chimioradiothérapie concomitante avec la PFS. Au cours de la chimioradiothérapie d'entretien, aucune association significative n'a été trouvée entre un paramètre de myélosuppression et la SSP ou la SG, bien que l'analyse exploratoire à un niveau de signification de 5 % ait indiqué que soit léger à modéré (HR 0,76, IC à 95 % 0,62-0.
Conclusion :
L'association d'un nombre de neutrophiles plus élevé au départ avec une SSP et une SG inférieures nécessite une évaluation prospective plus approfondie. Le lien entre la lymphopénie induite par le traitement et un meilleur résultat peut guider la conception des essais d'immunothérapie dans le glioblastome nouvellement diagnostiqué.

Abstract 2056

Mutations Capicua (CIC) dans les gliomes en association avec l'activation de MAPK pour exposer une cible thérapeutique potentielle.

Auteurs : Sourat Darabi, présentateur, Joanne Xiu, Daniel Magee, Santosh Kesari, Jose Arganda Carrillo, Sonikpreet Aulakh, Kyle Walsh, Soma Sengupta, Ashley Love Sumrall, David Spetzler, Michael J. Glantz, Wolfgang Michael Korn, Michael J. Demeure, Hoag Family Cancer Institute, Newport Beach, CA, Caris Life Sciences, Phoenix, AZ, Pacific Neuroscience Institute, Providence Saint John's Health Center, Santa Monica, CA, UC Irvine, Orange, CA, West Virginia University, Morgantown, WV, Duke University École de médecine, Durham, Caroline du Nord, Collège de médecine de l'Université de Cincinnati, Cincinnati, OH, Levine Cancer Institute, Charlotte, Caroline du Nord, Penn State Hershey Medical Center, Hershey, PA, Hoag Family Cancer Institute, Hoag Memorial Hospital Presbyterian, Newport Beach, Californie

Arrière plan:
Le gène Capicua (CIC) est un suppresseur de tumeur, un répresseur transcriptionnel et un membre de la famille des protéines à boîte à haute mobilité (HMG). CIC est un régulateur négatif des voies MAPK et RTK ; des mutations inactivatrices de CIC (mut) se produisent dans environ 40 % des oligodendrogliomes (OLIG) et moins fréquemment dans d'autres gliomes activant supposément la signalisation en aval. Dans le but d'identifier de nouvelles options de traitement potentielles pour divers gliomes, nous avons exploré les principales voies de signalisation associées à CIC mut.
Méthodes :
Les tumeurs consécutives du gliome ont été analysées à l'aide du séquençage d'ADN de nouvelle génération (NextSeq, 592 gènes ou NovaSeq, exome entier), du séquençage d'ARN (NovaSeq, WTS) et de l'IHC (Caris Life Sciences, Phoenix, AZ). La fraction de cellules immunitaires a été calculée par QuantiSeq ; Le score d'activation MAPK (MPAS) a été évalué à l'aide des données RNAseq. Une comparaison a été effectuée à l'aide du Chi 2 ou du test exact de Fisher avec correction pour la comparaison multiple (q) à l'aide de Benjamini-Hochberg.
Résultats:
Un total de 196 (3,7%) tumeurs avec CIC mut ont été observées dans 5266 tumeurs gliomes analysées, avec la prévalence la plus élevée observée dans OLIG (143 sur 285, 50,2%). Il n'y avait aucune différence entre le grade 3 (73 sur 142, 51,4 %) et le grade 2 OLIG (70 sur 143, 49 %). Les CIC mut étaient peu fréquents dans les astrocytomes (16 sur 829, 1,9 % ; grade 3, 12/510 ou 2,4 % ; grade 2, 4/261 ou 1,5 % ; grade 1, 0/58). CIC mut étaient présents dans les glioblastomes (24/2753 ou 0,6 %), les gliosarcomes (1/128 ou 0,8 %) et d'autres sous-types mixtes (12/185 ou 6,5 %). CIC mut étaient associés à une prévalence plus élevée de IDH1/2 mut (92 % chez CIC -mut contre 17 % chez le type sauvage), la méthylation du promoteur MGMT (97 % contre 47 %), FUBP1mut (32 % contre 1 %) mais mut PTEN inférieur (1 % contre 25 %) et mut TP53 (12 % contre 39 %) (tous q < 0,05). Exclusivité mutuelle significative pour les pilotes de la voie CIC mut et MAPK observée : amplification EGFR (1,5 % contre 27 %) , EGFR mut (0,5 % contre 12,6 %), NF1 mut (4 % contre 18 %) (tous q < 0,05) . Le taux de mutation de BRAF était similaire chez les CIC -mut ou de type sauvage (1 % contre 3 %, p = ns). Bien qu'associés à une charge de mutation tumorale plus élevée (seuil > = 10 mut/MB, 13 % contre 3 %), une prévalence plus faible de l'expression de PDL1 (1 % contre 16 %) et une infiltration plus faible des macrophages M1 ont été observées (tous q < 0,05). Des effets similaires ont été observés lors de la stratification par histologie oligodendrogliale et astrocytaire.CIC mut étaient associés à une augmentation du score MPAS dans OLIG (p = 0,01), en particulier par rapport aux tumeurs dépourvues de pilotes MAPK supplémentaires (p = 0,001). Cet effet n'a pas été observé dans les tumeurs astrocytaires, bien que les altérations de l' EGFR (y compris CNA, EGFRvIII, fusion EGFR et mut) aient été indépendamment associées à une augmentation des scores MPAS (p < 0,001).
Conclusion :
Les CIC mut étaient fréquents dans les oligodendrogliomes mais se produisaient rarement dans d'autres tumeurs gliomateuses et sont associés à des marqueurs pronostiques favorables. L'analyse de l'expression de l'ARN suggère que CIC mut est associé à l'activation de MAPK dans OLIG, tout comme les altérations de l' EGFR dans les astrocytomes. L'inhibition ciblée de cette voie dans des gliomes sélectionnés peut être une voie thérapeutique prometteuse et devrait être explorée plus avant.

Abstract 2057

Essai de phase IB de l'arginine déiminase pégylée (ADI-PEG 20) plus radiothérapie et témozolomide chez des patients atteints d'un glioblastome nouvellement diagnostiqué.

Auteurs: John S. Bomalaski, MD, Présentateur, Ko-Ting Chen, Ming-Jung Chuang, Chi-Ting Liau, Meng-Ting Peng, Pin-Yuan Chen, Cheng-Chi Lee, Amanda Johnston, Hui-Fen Liu, Ya-Lun S. Huang, Chih-Ling Kuo, Chiung-Fang Shiu, Peng-Wei Hsu, Chi-Cheng Chuan, Dar-Ming Lai, Kuo-Chen Wei Polaris Pharmaceuticals Inc., San Diego, Californie, Hôpital Linkou Chang Gung Memorial, Taipei, Taïwan, Hôpital Chang Gung Memorial à Kaoshiung, Kaoshiung, Taïwan, Hôpital Chang Gung Memorial à Linkou, Taoyuan, Taïwan, Hôpital Chang Gung Memorial à Keelung, Nouveau Taipei, Taiwan, Chang Gung Memorial Hospital at Linkou,, Taoyuan, Taiwan, Polaris Pharmaceuticals, Inc., Taipei, Taiwan, Polaris Pharmaceuticals, San Diego, CA, National Taiwan University Hospital, Taipei, Taiwan, New Taipei Municipal TuCheng Hospital, Nouveau Taipei, Taiwan

Arrière plan:
ADI-PEG 20 exploite les différentes capacités métaboliques de synthèse de l'arginine (Arg) entre les cellules normales et néoplasiques pour réduire la croissance des cellules tumorales. Des études précliniques et cliniques ont montré que les cancers qui sont soit auxotrophes Arg, avec silençage de l'argininosuccinate synthétase ( ASS1), ou Arg non auxotrophe, répondent respectivement à l'ADI-PEG 20 en monothérapie ou à l'ADI-PEG 20 associé à diverses chimiothérapies. ADI-PEG 20 a montré son efficacité en tant que monothérapie dans les modèles de glioblastome de souris (GBM) ASS1 négatif et la combinaison d'ADI-PEG 20 avec le témozolomide (TMZ) et la radiothérapie (RT) dans les modèles de GBM de souris ASS1 négatif et ASS1 positif. Sur la base de ces justifications, ADI-PEG 20 a été ajouté à la RT standard + TMZ chez les patients atteints de GBM nouvellement diagnostiqué. Il s'agit du premier essai clinique associant ADI-PEG 20 à la RT.
Méthodes :
Cette phase IB, en ouvert, à un seul bras, à augmentation de dose standard 3+3 avec une étude d'extension de dose recommandée de phase 2 (RP2D) (NCT04587830) a été lancée en juin 2020. L'ADI-PEG 20 hebdomadaire est ajouté à la RT + TMZ simultanées et à 6 cycles de TMZ adjuvant (protocole Stupp). ADI-PEG 20 peut être poursuivi jusqu'à 2 ans. Les critères RANO sont utilisés pour déterminer la réponse en évaluant l'IRM à 1, 3 et 6 mois après la RT, et tous les 3 mois par la suite. Les principaux critères d'éligibilité sont l'âge de 20 à 75 ans avec un GBM nouvellement diagnostiqué et confirmé histologiquement avec un indice de performance de Karnofsky ≥ 60. Les critères d'évaluation incluent la sécurité, la pharmacodynamie, l'immunogénicité, la survie sans progression (PFS) et la survie globale (OS).
Résultats:
Les cohortes 1 (18 mg/m 2 ) et 2 (36 mg/m 2 ) ont été complétées sans toxicité limitant la dose (DLT). Enrôlement dans la cohorte 3 (phase RP2D, 36 mg/m 2) est en cours avec 23/26 patients. Les événements indésirables (EI) majeurs étaient la fatigue (52 %), la constipation (39 %) et la diminution des neutrophiles (39 %). Des réactions dermatologiques ou allergiques sont survenues chez 12/23 (52 %), et toutes étaient de grade 1-2, à l'exception d'un choc anaphylactique chez 1 et d'une vascularite/éruption cutanée chez 1. 22/23 sont en vie, avec une SSP médiane de 9,5 mois. Les 6 premiers patients de l'étude sont tous en vie depuis au moins 11 mois, le plus long étant de 1,5 an. 10 sont en arrêt de traitement en raison d'une maladie évolutive chez 6, d'un EI grave chez 2, d'un retrait de consentement chez 1 et d'une décision médicale chez 1. élévation des taux de citrulline. Les anticorps anti-ADI-PEG 20 avaient tendance à augmenter à mesure que les taux périphériques d'Arg augmentaient.
Conclusion :
L'ajout d'ADI-PEG 20 à RT + TMX était sûr et aucun DLT n'a été observé. Le RP2D de l'ADI-PEG 20 a été déterminé à 36 mg/m 2 . Les EI étaient ceux généralement observés avec RT + TMZ, avec peut-être une augmentation des éruptions cutanées signalées avec l'ajout d'ADI-PEG 20. Une anaphylaxie et une vascularite ont été observées (1 sujet avec chacune) et ont été observées précédemment avec ADI-PEG 20. les données préliminaires sur la SG sont encourageantes. Un essai de phase 2/3 d'enregistrement de ce triplet est envisagé. Informations sur l'essai clinique : NCT04587830.

Abstract 2058

Résultats préliminaires d'une étude de phase II sur le retifanlimab (inhibiteur de PD-1) plus ou moins epacadostat (inhibiteur de l'IDO1) en association avec le bevacizumab et la radiothérapie hypofractionnée pour le glioblastome récurrent : NCT03532295.

Auteurs : Jian Li Campian Jian Li Campian, Présentateur, Omar H. Butt, Jiayi Huang, Jingqin Luo, Yu Tao, Roy E. Strowd, Deanna C Hissim, Sani Haider Kizilbash, Christopher Abraham, George Ansstas, Tanner Michael Johanns, Albert H. Kim, Matthew A. Ciorba , Milan G Chheda, Clinique Mayo à Rochester, Rochester, MN, École de médecine de l'Université de Washington, St. Louis, MO, École de médecine de l'Université de Washington à St. Louis, St. Louis, MO, École de médecine de l'Université de Washington, Saint Louis, MO, Wake Forest École de médecine, Winston Salem, Caroline du Nord, Division d'oncologie médicale, Mayo Clinic, Rochester, MN, Université de Washington à St. Louis, St. Louis, MO, Siteman Cancer Center, École de médecine de l'Université de Washington, St. Louis, MO

Arrière plan:
Les immunothérapies ciblant la voie de mort cellulaire programmée-1 (PD-1) dans le glioblastome récurrent (rGBM) ont échoué. Nous émettons l'hypothèse que la combinaison de thérapies ciblant plusieurs voies immunosuppressives avec des thérapies cytotoxiques et antiangiogéniques améliorera la survie. Ici, nous évaluons l'innocuité et l'efficacité d'un anticorps monoclonal anti-PD-1 (retifanlimab), de la radiothérapie hypofractionnée (HFRT) et du bevacizumab, avec ou sans inhibiteur oral d'IDO1 (epacadostat), chez des patients atteints de rGBM dans une étude non randomisée et non comparative étude de phase II séquentielle à deux bras.
Méthodes :
Il s'agit d'une étude de Phase II en ouvert de 2 cohortes séquentielles (Tableau). La cohorte A examine d'abord retifanlimab + bevacizumab + HFRT chez les patients atteints de rGBM IDH1/2-WT . Après une période de surveillance de la toxicité, la cohorte B, qui ajoute l'epacadostat, commence à s'inscrire. Les principaux critères d'inclusion incluent la dexaméthasone ≤ 4 mg/jour à l'inscription et la candidature à la réirradiation. L'utilisation antérieure de bevacizumab pour la nécrose radique est autorisée. Le critère principal est la probabilité de SG à 9 mois (OS-9). Les critères d'évaluation secondaires incluent la SSP, la SG et la toxicité. Les critères d'évaluation exploratoires comprennent le phénotypage immunologique du sang et des tissus. Une augmentation de l'OS-9 de 38 % (bévacizumab seul) à 60 % est considérée comme cliniquement pertinente.
Résultats:
De 6/2020 à 12/2021, nous avons terminé le recrutement pour la cohorte A et les résultats intermédiaires de l'analyse sont présentés ici : 25 patients atteints de rGBM inscrits, dont 23 évaluables. L'âge médian est de 64,3 ans (42,1-81,8), 30,4 % de femmes, 30,4 % de MGMTpromoteur méthylé, KPS médian 90 (gamme 70-100), dexaméthasone initiale 0 mg (gamme 0-4) avec 52,2 % des patients sous dexaméthasone pendant les 3 premiers cycles, ALC médiane initiale 1 000 cellules/µl (gamme 300-3 700). Les patients ont reçu une médiane de 6 cycles à ce jour (intervalle 2-20). Le suivi médian est de 11,97 mois selon la méthode inverse de Kaplan-Meier. L'analyse intermédiaire montre une SSP médiane de 9,9 mois (IC à 95 % : 5,5 à non atteint (NR)) et une SG médiane de 12,2 mois (IC à 95 % 7,3-NR). Notamment, la cohorte A a atteint le critère d'évaluation principal avec un OS-9 de 71,4 % (IC à 95 % : 46,7 % -86,1 %). Aucune toxicité limitant la dose n'a encore été observée. Deux toxicités de grade 3 liées au traitement sont survenues (myosite, hypertension). Le recrutement de la cohorte B est en cours et des études corrélatives sont en cours.
Conclusion :
L'analyse intermédiaire suggère que le retifanlimab associé à la HFRT et au bevacizumab chez les patients atteints de rGBM est bien toléré et avait une SG et une SSP encourageantes au moment de la clôture des données. La cohorte B, qui ajoute l'epacadostat, est en cours de recrutement. Informations sur l'essai clinique : NCT03532295.

Abstract 2059

Évaluation indirecte de l'activité lymphocytaire infiltrant la tumeur dans le sérum pour prédire les résultats chez les patients atteints de glioblastome traités par immunothérapie dans le cadre récurrent.

Auteurs : Christina Jensen, Présentatrice, Simone Bendix Maarup, Hans Skovgaard Poulsen, Benedikte Hasselbalch, Morten A. Karsdal, Inge Marie Svane, Ulrik Niels Lassen, Nicholas Willumsen, Biomarkers & Research, Nordic Bioscience, Herlev, Danemark, The Brain Tumor Center, Copenhagen University Hospital, Rigshospitalet, Copenhague, Danemark, National Center for Cancer Immune Therapy, CCIT-DK, Copenhagen University Hospital, Herlev, Danemark

Arrière plan:
Le glioblastome (GBM) est une tumeur cérébrale agressive et malgré les efforts déployés pour développer de nouvelles thérapies efficaces, la survie des patients reste faible. Il existe un intérêt croissant pour l'utilisation d'inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (ICI) pour le GBM, mais les caractéristiques immunosuppressives (tumeur froide) du GBM limitent l'efficacité des ICI. Par conséquent, il est nécessaire d'identifier les patients présentant des lymphocytes actifs infiltrant la tumeur (tumeur chaude). Plusieurs études ont montré que la matrice extracellulaire cérébrale telle que le collagène de type IV a une composition dynamique avec des altérations induites par les protéases. Dans cette étude,
Méthodes :
C4G et C4M ont été mesurés dans le sérum de 22 témoins et de 39 patients GBM précédemment traités par chirurgie, radiothérapie et chimiothérapie dans le cadre primaire. Après récidive de GBM, 18 patients ont subi une résection de sauvetage (bras A) mais 21 patients n'avaient aucune possibilité de résection (bras B). Tous les patients ont été traités par nivolumab et bevacizumab (étude de phase II NCT03890952). Des échantillons de base de GBM ont été prélevés avant le traitement de deuxième ligne. L'association entre les niveaux de C4G et les résultats a été évaluée par une analyse de régression de Cox pour la survie globale (OS) et les calculs du rapport de cotes (OR) pour le taux de réponse complète (RC) après dichotomie des patients entre les niveaux bas et élevés de C4G (seuil médian).
Résultats:
Le C4G (p = 0,004), mais pas le C4M (p = 0,166), était significativement élevé dans le sérum des patients atteints de GBM par rapport aux témoins. De plus, les patients avec des niveaux élevés de C4G avaient une probabilité significativement accrue de subir une RC (OR=6,68, p<0,0001). De plus, les patients avec un C4G élevé ont présenté une amélioration de la SG par rapport à un C4G faible (HR = 0,39), et cela est resté significatif après ajustement pour d'autres facteurs de risque significatifs (bras de traitement et méthylation MGMT) par analyse multivariée (HR = 0,44) (tableau).
Conclusion :
Un biomarqueur non invasif reflétant l'activité lymphocytaire infiltrant la tumeur (C4G) a le potentiel d'identifier les patients atteints de GBM répondant au nivolumab et au bevacizumab dans le cadre d'une récidive. À l'avenir, cela pourrait fournir un outil de biomarqueur non invasif pour stratifier les patients atteints de GBM pour les essais ICI. Informations sur l'essai clinique : NCT03890952.

Abstract 2060

Innocuité et efficacité du glasdegib en association avec le témozolomide et la radiothérapie chez les patients atteints d'un glioblastome nouvellement diagnostiqué : essai de phase Ib/II GEINO 1602.

Auteurs : María Ángeles Vaz, Présentatrice, Regina Gironés, Sonia Del Barco, Juan Manuel Sepulveda Sanchez, Miriam Alonso, Estela Pineda, Carmen Balana, María Martínez-García, Service d'oncologie médicale, Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid, Espagne, Service d'oncologie médicale, Hospital Universitario y Politécnico La Fe, Valencia, Espagne, Service d'oncologie médicale, Institut Català d'Oncologia Girona, Girona, Espagne, Service d'oncologie médicale, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, Espagne, Service d'oncologie médicale, Hôpital Virgen del Rocio, Séville, Espagne, Service d'oncologie médicale, Clinique hospitalière de Barcelone, Barcelone, Espagne, Service d'oncologie médicale, Institut Català d'Oncologia, Badalona, ​​Espagne, Oncologie médicale Service, Hospital del Mar, Barcelone, Espagne

Arrière plan:La signalisation Hedgehog via la protéine Smoothened (SMO) dans les gliomes favorise la progression du cycle cellulaire et conduit au maintien des cellules souches du gliome (GSC), qui constitue l'une des principales caractéristiques de la résistance du glioblastome (GB) aux thérapies anticancéreuses. Glasdegib, un inhibiteur de SMO, peut perturber les GSC et conduire à une efficacité accrue du schéma de Stupp.
Méthodes :
Les patients GB nouvellement diagnostiqués ont reçu du glasdegib avec une radiothérapie standard (RT)/témozolomide (TMZ) suivi d'un entretien avec du glasdegib en monothérapie. L'objectif principal était de déterminer la dose recommandée de phase 2 (RP2D) dans une stratégie d'escalade de dose (DE) 3+3 en phase Ib et la survie globale (OS) en phase II. Les objectifs secondaires comprenaient l'absence de progression (PFS) selon les critères RANO, la sécurité, les modifications de l'état de performance et l'analyse exploratoire des biomarqueurs.
Résultats:
Entre 2018 et 2020, 79 patients GB ont été recrutés et 78 ont reçu au moins une dose de glasdegib. En DE, 4 pts ont reçu Glasdegib à 100 mg/QD et 6 pts ont reçu 75 mg/QD. Des DLT ont été signalés chez 3/4 pts à la dose de 100 mg et 1/6 pts à la dose de 75 mg, déclarant 75 mg/QD de glasdegib comme RP2D. Pour la phase II, 68 patients supplémentaires ont été traités à la dose de 75 mg/QD. L'âge médian était de 55 ans (intervalle : 28-78), 54 % étaient des hommes, 45 % étaient MGMT non méthylés et 1 pt avait une mutation IDH1/2. Le traitement au Glasdegib a duré en moyenne 6 m (intervalle : 0,5-21,9). Dans l'ensemble, 72 (97,3 %) patients ont terminé le traitement concomitant, 65 (87,8 %) ont commencé le traitement adjuvant, 28 (37,8 %) ont terminé le traitement adjuvant et 23 (31,1 %) ont poursuivi la monothérapie par le glasdegib. L'association de traitement a été interrompue en raison d'événements indésirables liés au traitement (ETRA) chez 9 (12,2 %) pts. Pour les pts qui ont reçu RT/TMZ combiné avec glasdegib à la dose de 75 mg/QD, 7 (9,5 %) ont présenté des TRAE hématologiques de grade (G) ≥ 3 pendant le traitement concomitant et 2 (3,1 %) pendant le traitement adjuvant. Il n'y a eu aucun TRAE G≥3 de quelque type que ce soit pendant la phase d'entretien. Une diminution du nombre de neutrophiles G≥3 a été signalée chez 6 (8,1%) pts et une diminution du nombre de plaquettes G≥3 chez 7 (9,5%) pts. Des événements cutanés G≥3 ont été rapportés chez 3 (4,1%) pts. Les indices ECOG, Minimental et Barthel, ont été maintenus lors de la comparaison de la ligne de base avec la fin du traitement (p = 0,181, 0,25 et 0,346 respectivement). La stabilisation était la réponse la plus courante, rapportée chez 60 (81,1%) pts. Après un suivi médian de 7,8 m (plage de 0,7 à 25,9), la SSP médiane était de 6,9 m (IC à 95 % : 6,1 à 8,5). Le taux de SSP à 6 mois était de 62,1 % (IC à 95 % : 50,9-75,8) et le taux de SG à 18 mois était de 63,3 % (IC à 95 % : 47,5-84,4). 5 %) ont présenté des EILT hématologiques de grade (G) ≥ 3 pendant le traitement concomitant et 2 (3,1 %) pendant le traitement adjuvant. Il n'y a eu aucun TRAE G≥3 de quelque type que ce soit pendant la phase d'entretien. Une diminution du nombre de neutrophiles G≥3 a été signalée chez 6 (8,1%) pts et une diminution du nombre de plaquettes G≥3 chez 7 (9,5%) pts. Des événements cutanés G≥3 ont été rapportés chez 3 (4,1%) pts. Les indices ECOG, Minimental et Barthel, ont été maintenus lors de la comparaison de la ligne de base avec la fin du traitement (p = 0,181, 0,25 et 0,346 respectivement). La stabilisation était la réponse la plus courante, rapportée chez 60 (81,1%) pts. Après un suivi médian de 7,8 m (plage de 0,7 à 25,9), la SSP médiane était de 6,9 m (IC à 95 % : 6,1 à 8,5). Le taux de SSP à 6 mois était de 62,1 % (IC à 95 % : 50,9-75,8) et le taux de SG à 18 mois était de 63,3 % (IC à 95 % : 47,5-84,4). 5 %) ont présenté des EILT hématologiques de grade (G) ≥ 3 pendant le traitement concomitant et 2 (3,1 %) pendant le traitement adjuvant. Il n'y a eu aucun TRAE G≥3 de quelque type que ce soit pendant la phase d'entretien. Une diminution du nombre de neutrophiles G≥3 a été signalée chez 6 (8,1%) pts et une diminution du nombre de plaquettes G≥3 chez 7 (9,5%) pts. Des événements cutanés G≥3 ont été rapportés chez 3 (4,1%) pts. Les indices ECOG, Minimental et Barthel, ont été maintenus lors de la comparaison de la ligne de base avec la fin du traitement (p = 0,181, 0,25 et 0,346 respectivement). La stabilisation était la réponse la plus courante, rapportée chez 60 (81,1%) pts. Après un suivi médian de 7,8 m (plage de 0,7 à 25,9), la SSP médiane était de 6,9 m (IC à 95 % : 6,1 à 8,5). Le taux de SSP à 6 mois était de 62,1 % (IC à 95 % : 50,9-75,8) et le taux de SG à 18 mois était de 63,3 % (IC à 95 % : 47,5-84,4). Il n'y a eu aucun TRAE G≥3 de quelque type que ce soit pendant la phase d'entretien. Une diminution du nombre de neutrophiles G≥3 a été signalée chez 6 (8,1%) pts et une diminution du nombre de plaquettes G≥3 chez 7 (9,5%) pts. Des événements cutanés G≥3 ont été rapportés chez 3 (4,1%) pts. Les indices ECOG, Minimental et Barthel, ont été maintenus lors de la comparaison de la ligne de base avec la fin du traitement (p = 0,181, 0,25 et 0,346 respectivement). La stabilisation était la réponse la plus courante, rapportée chez 60 (81,1%) pts. Après un suivi médian de 7,8 m (plage de 0,7 à 25,9), la SSP médiane était de 6,9 m (IC à 95 % : 6,1 à 8,5). Le taux de SSP à 6 mois était de 62,1 % (IC à 95 % : 50,9-75,8) et le taux de SG à 18 mois était de 63,3 % (IC à 95 % : 47,5-84,4). Il n'y a eu aucun TRAE G≥3 de quelque type que ce soit pendant la phase d'entretien. Une diminution du nombre de neutrophiles G≥3 a été signalée chez 6 (8,1%) pts et une diminution du nombre de plaquettes G≥3 chez 7 (9,5%) pts. Des événements cutanés G≥3 ont été rapportés chez 3 (4,1%) pts. Les indices ECOG, Minimental et Barthel, ont été maintenus lors de la comparaison de la ligne de base avec la fin du traitement (p = 0,181, 0,25 et 0,346 respectivement). La stabilisation était la réponse la plus courante, rapportée chez 60 (81,1%) pts. Après un suivi médian de 7,8 m (plage de 0,7 à 25,9), la SSP médiane était de 6,9 m (IC à 95 % : 6,1 à 8,5). Le taux de SSP à 6 mois était de 62,1 % (IC à 95 % : 50,9-75,8) et le taux de SG à 18 mois était de 63,3 % (IC à 95 % : 47,5-84,4). Les indices minimental et de Barthel ont été maintenus lors de la comparaison entre le début et la fin du traitement (p = 0,181, 0,25 et 0,346 respectivement). La stabilisation était la réponse la plus courante, rapportée chez 60 (81,1%) pts. Après un suivi médian de 7,8 m (plage de 0,7 à 25,9), la SSP médiane était de 6,9 m (IC à 95 % : 6,1 à 8,5). Le taux de SSP à 6 mois était de 62,1 % (IC à 95 % : 50,9-75,8) et le taux de SG à 18 mois était de 63,3 % (IC à 95 % : 47,5-84,4). Les indices minimental et de Barthel ont été maintenus lors de la comparaison entre le début et la fin du traitement (p = 0,181, 0,25 et 0,346 respectivement). La stabilisation était la réponse la plus courante, rapportée chez 60 (81,1%) pts. Après un suivi médian de 7,8 m (plage de 0,7 à 25,9), la SSP médiane était de 6,9 m (IC à 95 % : 6,1 à 8,5). Le taux de SSP à 6 mois était de 62,1 % (IC à 95 % : 50,9-75,8) et le taux de SG à 18 mois était de 63,3 % (IC à 95 % : 47,5-84,4).
Conclusion :
L'ajout de glasdegib à la RT standard et au TMZ était sans danger. La monothérapie Glasdegib n'a montré aucun G ≥3 TRAE. La plupart des patients avaient une stabilisation de la maladie, avec une SSP et une SG préliminaires prometteuses pour le GBM nouvellement diagnostiqué. Les résultats finaux de survie sont attendus. Informations sur l'essai clinique : NCT03466450.