GFME 18/12/07
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12ème congrès de Neuro-oncologie SNO 2007 du 15-18/11/07 Dallas
1-Les thérapies ciblées vedettes du congrès
Rapporté par Jérôme Honnorat (CHU de Lyon)  12ème congrès annuel de la SNO, Dallas, 15-18 novembre 2007

Les thérapies ciblées ont été sans aucun doute les vedettes de ce congrès. Le Bevacizumab (Avastin) et les anti-angiogéniques sont certainement les médicaments pour lesquels les avancées les plus importantes ont été effectuées ces derniers mois, mais beaucoup d’autres molécules sont en cours de phase I ou II, que la cible soit le VEGF récepteur, l’EGFR, le PDGF récepteur, les récepteurs aux intégrines, mTOR ou des inhibiteurs des protéines kinases (De Groot et Gilbert, Curr Opin Neurol 2007). Se profilent également des molécules susceptibles d’agir sur STAT3 , page 66 ; , page 129 ; target="_blank">SC-18, page 129 ; page 84), Notch (, page 128), Akt (, page 52) ou le TGF betta (, page 54). Les résultats des expérimentations animales sont plutôt encourageants, mais jusqu’à présent, les études de phase II et III sont plutôt décevantes puisque l’étude de phase III avec l’Enzastaurin à la récidive a été arrêtée précocement et les phases II avec le Tarceva , page 59 et , page 56) ou les inhibiteurs des intégrines montrent un effet comparable au standard actuel (, page 51 ; , page 51). Néanmoins, la solution pourrait venir d’une association de ces drogues entre elles et avec des chimiothérapies classiques.
Références bibliographiques : De Groot JF, Gilbert MR
New molecular targets in malignant gliomas. Curr Opin Neurol 2007;20:712-718 
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2-L’IRM cérébrale est-elle insuffisante pour évaluer l’effet des traitements des tumeurs gliales ?
Rapporté par Jérôme Honnorat (CHU de Lyon)  12ème congrès annuel de la SNO, Dallas, 15-18 novembre 2007

La question peut sembler iconoclaste étant donné la multiplicité des séquences IRM à notre disposition et l’importance qu’a pris cet examen dans notre pratique quotidienne. Pourtant, cette question était au cœur du débat tout au long du congrès. En effet, pour les tumeurs gliales, la réponse au traitement est mesurée par les critères de MacDonald sur le volume estimé de la prise de contraste. Or, cette dernière est perturbée de façon très importante par l’utilisation des thérapies anti-angiogéniques, sans qu’il y ait obligatoirement un effet sur le volume tumoral mesuré sur les séquences T2. A l’extrême, on peut imaginer une disparition complète de la prise de contraste, soit une réponse complète suivant les critères de MacDonald, accompagnée d’une progression du volume tumoral en T2, ce qui a été montré par certains auteurs (MA-04, page 49). Il semble donc urgent de développer des critères simples et reproductibles d’évaluation du volume tumoral. Par ailleurs, dans certains cas, l’augmentation du volume de prise de contraste au cours du traitement des gliomes correspond à une fausse progression liée à l’œdème entraîné par la nécrose tumorale (, page 63 ; <, page 110 ; , page 107 ; , page 109). Cette notion, importante en pratique pour éviter une modification thérapeutique inutile, est fondamentale pour la construction des essais cliniques concernant la mesure de la réponse au traitement. Cette notion est d’autant plus importante que l’apparition au cours du traitement d’une fausse progression pourrait être un facteur de bon pronostique (, page 63) !! Dans les années à venir, une redéfinition des critères d’imagerie semble donc indispensable. Dans cette perspective, le Pet-scan à la méthionime pourrait être utile , page 108, et , J Clin Oncol 2007). Les séances consacrées à l’imagerie ont été l’occasion de rappeler que 53% des patients présentant un glioblastome progressent radiologiquement entre la chirurgie et la radiothérapie, pourtant effectuée dans un délai raisonnable (, page 113). Il est donc fondamental pour les patients d’organiser la radiothérapie le plus rapidement possible après la chirurgie.

Références bibliographiques : Chen et al. Predicting Treatment Response of Malignant Gliomas to Bevacizumab and Irinotecan by Imaging Proliferation With [18F] Fluorothymidine Positron Emission Tomography: A Pilot Study. J Clin Oncol 2007;25:4714-21 
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3-L’immunothérapie est-elle toujours d’actualité pour le traitement des gliomes ?
Rapporté par Jérôme Honnorat (CHU de Lyon) et Damien Ricard (Val-de-Grâce, Paris)  12ème congrès annuel de la SNO, Dallas, 2007

L’immunologie des gliomes est un monde mystérieux et pour beaucoup, il se limite à l’utilisation d’anticorps pour cibler les cellules tumorales. Li et al. ont présenté les résultats d’une étude de phase II intitulée pompeusement radio-immunothérapie et réalisée chez des patients présentant un glioblastome. Il s’agissait d’utiliser un anticorps monoclonal pour cibler l’EGFrécepteur. Trois modalités de traitement étaient proposées : radiothérapie seule (RT, n=39), RT+ 125IEGFR Mab 425 (n=97) ou témozolomide selon Stupp + RT+ 125IEGFR Mab 425 (injection IV 3 semaines après RT ; n=51). Les données de survie globale : 10,2 mois, 14,5 mois et 20,4 mois, respectivement, suggèrent que ce traitement pourrait être une alternative intéressante (, page 42), mais nous sommes loin de la modulation de la réponse immune anti-tumorale. Une session entière était consacrée à cette thématique d’avenir. La majorité des communications abordait les mécanismes cellulaires et moléculaires à l’origine de la tolérance immunitaire présente chez les patients atteints de glioblastome. Il a notamment été évoqué différents aspects de la régulation immunitaire impliquant le facteur de transcription Stat3, les cellules dendritiques ainsi que le fort recrutement des lymphocytes Tregs (CD4+/ CD25+/ Foxp3+) dans l’environnement tumoral. Le facteur de Transcription Stat3 est constitutivement activé dans les tumeurs et est à l’origine de la sécrétion de différents facteurs comme le VEGF, IL6 ou IL10 induisant l’anergie des cellules dendritiques, des Natural Killers et des Neutrophiles. Il est également reconnu que Stat3 Phosphorylé induit la prolifération cellulaire par l’intermédiaire de Cmyc et cycline D1/D2 et inhibe l’apoptose (BclXl exprimé et p53 sous exprimé). Au niveau des cellules dendritiques, l’inhibition de l’expression de Stat3 par transfection de CPG3siRNA conduit à l’accélération de la réponse immunitaire et au contrôle de la prolifération tumorale grâce notamment à la reconnaissance des antigènes tumoraux, par les TCD8, et à la sécrétion de l’IFNγ (invited speaker D.M. Pardoll, voir Lesniak et al, Neurosurg Focus 2000).
Stat3 semble au cœur de la modulation de l’activation de la microglie. En effet, in vitro, l’inhibition de Stat3 dans une lignée de gliomes (GL61), par siRNA, conduit à une activation des cellules microgliales N9 préalablement adjointes à la culture et à une inhibition de la prolifération des cellules tumorales (, page 35). De même, l’utilisation d’un inhibiteur de Stat3 (JSI-124), qui diminue le taux de Stat3 hyperphosphorylé, altère la croissance tumorale des cellules GL61. L’injection intra péritonéale de cet inhibiteur chez des souris greffées avec la lignée GL61 inhibe la prolifération tumorale et prolonge la survie de ces souris. Par ailleurs, cet inhibiteur induit l’infiltration tumorale de CD11c+ responsable de la sécrétion de cytokines et chemokines de type 1, et altère le recrutement des CD11b+/Gr1+ (Suppresseur de l’activité des cellules myéloïde) et des CD4+/CD25+ Tregs dans les gliomes. (, page 35). Un autre inhibiteur de Stat3 (WP 1066) a été testé sur des cellules issues de glioblastomes humains et a permis d’induire la prolifération et l’activation des lymphocytes T effecteur (, page 41).
D’autres facteurs contribuent certainement à la diminution de la réaction immunitaire au sein des tumeurs gliales. Parney et collaborateurs ont notamment montré que les possibilités de genèse de cellules dendritiques à partir des cellules mononucléées périphériques (PMBC) était diminuée chez les patients atteints de glioblastomes par rapport aux sujets sains, ce qui selon les auteurs doit contribué à l’immunosuppression des patients ( page 41). S. Grossman a rapporté une très belle étude concernant le suivi prospectif et séquentiel du compte de lymphocytes T CD4 de 75 patients avec gliome malin à l’issue du traitement par radio-chimiothérapie concomitante par témozolomide (, page 55). Il montre qu’il existe une nette chute des CD4 dés le deuxième mois (<300 pour 58% des patients) et que ce taux de CD4 ne cesse de décroître ensuite. Un nombre de CD4<200 est un facteur de mauvais pronostic indépendant de l’âge, de l’index de Karnovsky et du grade tumoral. Ces résultats incitent à trouver des modalités de traitement qui puissent stimuler la réponse immunitaire des patients. D’autres travaux allaient également dans ce sens (<, page 41). Le recrutement des Tregs, lymphocytes T immunosuppresseurs, joue probablement également un rôle important dans la réponse immune anti-tumorale. Or, leur activité et leur recrutement semblent modulé par certaines chimiothérapies comme le témozolomide et la carmustine. (, page 39). En conclusion, l’immunothérapie pourrait être dans les années à venir un complément important de nos traitements, mais il reste encore beaucoup de choses à comprendre sur les mécanismes de régulation de la réponse immune pour être certains de ne pas proposer des traitements qui produisent le contraire de l’effet escompté.
Références bibliographiques : Lesniak MS et al.
Comparative analysis of paracrine immunotherapy in experimental brain tumors. Neurosurg Focus 2000;9:e4 
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4-Traitement du glioblastome en première intention : variations autour du Témodal Rapporté par Damien Ricard (Val-de-Grâce, Paris) 

Voilà déjà 2 ans que la radiothérapie avec Témodal concomitant est devenue le traitement standard de première intention du glioblastome des patients de moins de 70 ans. C’est la publication des résultats de l’essai randomisé de l’EORTC (Stupp R et al, N Engl J Med 2005) qui montrait un gain de 2 mois sur la survie globale au profit du bras RT+TMZ concomitant qui a donné ses lettres de noblesses à ce protocole en première intention. Depuis, la communication récente de R. Mirimanoff à l’ASTRO, le 30 novembre 2007, a fait état du suivi à long terme des patients inclus dans cette étude. Elle indique qu’à 4 ans, l’avantage subsiste pour les patients qui avaient reçu RT+TMZ concomitant même si les survivants sont peu nombreux. C’est la raison pour laquelle tous les essais de phase II de traitement de première intention des glioblastomes présentés au congrès de la SNO à Dallas sont conçus avec RT+TMZ concomitant, personne ne disposant de molécules capables de détrôner le standard actuel. 
Parmi les phases II présentées, celle du groupe de Lausanne (MA-10, page 51) consiste en l’association de cilengitide, un inhibiteur d’intégrines, au protocole RT+TMZ concomitant chez 52 patients avec une PFS autour de 70% à 6 mois et 34% à un an très encourageante, si ce n’est que la médiane de survie globale ne diffère pas de celle obtenue avec la série historique TMZ+RT (R. Stupp n’a pu s’empêcher de comparer, même si cela est méthodologiquement incorrect puisqu’il ne s’agit pas de bras d’un même essai randomisé). Les résultats sont encore meilleurs pour le sous-groupe MGMT methylée, mais là aussi ils sont comparables à ceux obtenus sans le Cilengitide.  De son côté, l’équipe de de M. Prados (San Francisco), propose d’associer le protocole standard au Tarceva ® (MA-50, page 62) (inhibiteur du récepteur protéine kinase de l’EGF) avec une survie médiane très encourageante de 19 mois et une PFS médiane de 8 mois (65 patients inclus). A noter que dans cette étude, des analyses en IHC et/ou FISH de l’expression de l’EGFR, de l’EGFR VIII, de PTEN et de la phosphorylation d’AKT ont été réalisées pour chaque patient et les résultats finaux seront interprétés en fonction des caractéristiques tumorales initiales. F. Liberman a présenté les résultats de l’étude du RTOG (MA-51, page 62) comportant le traitement standard RT+TMZ concomitant, suivi de l’irinotecan associé aux 6 cures de TMZ de renfort. Sur 154 patients évaluables, la survie médiane est de 16 mois et la PFS médiane est de 6 mois, toutes deux non significativement différentes des données de l’étude de Stupp et collaborateurs. Cependant, les résultats interprétés en fonction des classes RPA semblent montrer un bénéfice de l’association à l’irinotécan pour les patients de classe RPA III.  Enfin, l’équipe du Memorial (New York) (, page 64) fait varier le standard en proposant après la RT+TMZ concomitant, soit du TMZ à doses métronomiques (50 mg/m² tous les jours en continu) ou à dose élevée (150 mg/m² de J1 à J7 et de J15 à J21) avec une PFS médiane et une Survie médiane avoisinant respectivement 6 mois et 16 mois dans les 2 bras. Ces résultats sont encourageants mais ces protocoles ne font gagner que quelques mois de survie. Beaucoup de communications scientifiques fondamentales laissent envisager la venue de nouveaux agents thérapeutiques ciblés. Ils sont attendus avec impatience… Mais la mise en place d’essais permettant de les comparer seuls ou en association de façon systématique demande des designs bien précis obligeant à sortir des schémas habituels et nécessitant une logistique lourde dans laquelle l’ANOCEF devra trouver sa place aux côtés des grands centres investigateurs américains (UCSF, Duke, Memorial).
Plus pragmatiques, J. Seehan et coll. (, page 115) montrent en reprenant l’histoire clinique de 380 patients répartis sur 52 centres américains qu’un délai de plus de trois mois entre le diagnostic de GBM et le début de la RT+TMZ est un facteur pronostique indépendant et fait passer la survie médiane de 47 à 41 semaines, soit un différentiel de 6 semaines qui n’est pas loin du gain apporté par les études ci-dessus !
Il faut de plus être attentif aux critères d’évaluation de l’efficacité des traitements. Ainsi, le travail de A. Brandes (, page 63) insiste sur les pseudo-progressions tumorales apparaissant à l’IRM à l’issue de la RT+TMZ concomitant. 103 patients ont été suivis pendant 16 mois. En cas de progression tumorale, un PET au 18FDG et une analyse en spectro RMN étaient réalisés et ont permis de révéler des pseudo-progressions tumorales chez 33% des patients avec un délai médian de 2 mois après la RT. Méfiance donc devant une progression précoce après RT+TMZ.
Enfin, S. Grossman a rapporté une très belle étude concernant le suivi prospectif et séquentiel du compte de lymphocytes T CD4 de 75 patients avec gliome malin à l’issue de la RT+TMZ concomitant (, page 55). Il existe une nette chute des CD4 dés le deuxième mois (<300 pour 58% des patients) et ce taux de CD4 ne cesse de décroître ensuite. Un nombre de CD4<200 est un facteur de mauvais pronostic indépendant de l’âge, de l’index de Karnovsky et du grade tumoral. La prophylaxie anti-pneumocystose et la surveillance des CD4 au delà de la période de radiothérapie seraient-elles à rajouter au standards ?

Références bibliographiques : Stupp R et al.
Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med 2005;352:987-996 
Retrouvez l’abstract en ligne 5-Gliomes malins, quoi de neuf pour les sujets agés ?
Rapporté par Damien Ricard (Val-de-Grâce, Paris)  12ème congrès annuel de la SNO, Dallas, 15-18 novembre 2007

Pas plus de 4 communications traitent de la prise en charge des gliomes malins du patient âgé à ce 12ème congrès de la SNO. Ce taux est paradoxal quand on sait que les gliomes malins sont les plus fréquents dans cette tranche de la population et que nous sommes sans cesse confrontés à la question du choix de la thérapeutique la plus adaptée pour ces patients vulnérables, en dépit de la pauvreté de la littérature dans ce domaine. Heureusement, l’étude randomisée Soins Palliatifs + Radiothérapie vs Soins Palliatifs (étude RSP) coordonnée par l’ANOCEF et récemment publiée dans le New England Journal of Medicine (Keime-Guibert et al., N Engl J Med. 2007) est venue combler un vide en montrant que chez les patients de plus de 70 ans, la radiothérapie focale (50 Gy en fractions de 1,8 Gy) améliorait la durée médiane de survie (29 vs17 semaines) sans toxicité majeure, ni altération de la qualité de vie.  L’équipe de la Salpêtrière nous propose des résultats issus de cette étude RSP concernant les patients éligibles à l’inclusion mais ayant refusé d’y participer (, page 61). Ce point est particulièrement important, dans la mesure où l’objectif de la prise en charge des patients de cette tranche d’âge est la préservation de la qualité de vie, il convient de pouvoir adapter la modalité thérapeutique aux souhaits du patient. Les patients ayant refusé la radiothérapie ont donc reçu du témozolomide selon le protocole habituel 5 jours/28 jours avec une bonne tolérance. Les résultats en termes de survie médiane et de survie sans progression des 17 patients inclus sont semblables à ceux du bras Radiothérapie de l’étude RSP, les caractéristiques des patients étant comparables à celles des patients de l’article du New England. Cette étude rétrospective souligne l’intérêt potentiel de la chimiothérapie en alternative de la radiothérapie dans cette classe d’âge, mais nécessite d’être confirmée par des études prospectives.  Puisque les patients âgé atteints de gliomes malins peuvent tirer un bénéfice d’un traitement, l’équipe de Londres dans l’Ontario au Canada, s’est posée la question de l’intérêt d’une radiothérapie allégée (40 gray en 15 fractions sur 3 semaines) avec témozolomide concomitant puis adjuvant (, page 116). Cette étude rétrospective a comparé un groupe traité par RT+TMZ concomitant et adjuvant à un groupe de patients appariés en âge et en Index de Karnovsky traités par RT en première intention puis TMZ à la rechute. Sur une population un peu moins âgée que celle de l’étude RSP (moyenne 67 ans), cette équipe constate une meilleure survie globale dans le groupe ne recevant que la radiothérapie en première intention (médiane 13 vs 5 mois). Cette différence de survie n’est pas expliquée par une différence de toxicité mais plus par le biais de l’analyse rétrospective, les patients recevant d’emblée RT et TMZ ayant une maladie plus agressive. Il va donc falloir attendre les résultats de l’essai prospectif et randomisé, que viennent d’ouvrir le NCIC et l’EORTC, pour répondre cette question même s’il faudrait en toute logique comparer le bras RT+ TMZ au traitement de référence, i.e. la RT selon le protocole RSP et non à la radiothérapie allégée.
En ce qui concerne les oligodendrogliomes malins du sujet âgé, l’équipe de la Salpêtrière nous indique par une étude prospective sur 44 patients que le traitement en première ligne par TMZ 5 jours/28 jours est une attitude intéressante (, page 62). On ne peut que souhaiter plus d’essais prospectifs dans ce domaine.

Références bibliographiques : Keime-Guibert F et al. Radiotherapy for glioblastoma in the elderly. N Engl J Med. 2007;356:1527-1535 
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6-Gliomes de bas grade : apport de la chimiothérapie confirmé mais de nombreuses questions en suspens
Rapporté par Damien Ricard

Depuis quelques années, il est de plus en plus évident qu’il y a un intérêt à traiter par chimiothérapie les gliomes de bas grade symptomatiques ou en progression, cela a été confirmé récemment sur une grosse série (Kaloshi et al., Neurology 2007). Cependant, plusieurs questions restent en suspens : tout d’abord quelle chimiothérapie utiliser et selon quel protocole? Comment évaluer la réponse avec l’imagerie ? Et combien de temps traiter car les rechutes à l’arrêt de la chimiothérapie sont fréquentes (Ricard et al. Ann Neurol 2007) ? Les études actuelles ont naturellement porté sur le témozolomide compte tenu de sa facilité d’administration et de sa bonne tolérance. L’efficacité de cette molécule dans cette indication semble confirmée par des présentations du congrès de la SNO. Même s’il ne s’agit pas d’études comparatives randomisées, leur originalité réside dans le protocole d’administration proposé. Elles ont évalué des protocoles d’administration quotidienne à la dose de 75 mg/m² pendant 42 jours tous les 56 jours (16 patients pour l’équipe de New York avec traitement jusqu’à la progression ou intolérance ou arrêt arbitraire, et pendant 49 jours tous les 77 jours pendant 6 cures (45 patients pour l’équipe de Boston. La tolérance est acceptable dans les deux études avec tout de même, trois arrêts de traitement (thrombopénie de grade 3 persistante, nausées de grade 2 et dépression sévère). La réponse IRM est difficile à évaluer. Elle est estimée à 0% de réponse complète, 22% de réponse partielle et 72% de stabilité après 6 cycles pour l’équipe de Boston. Plus intéressante est la PFS médiane de 38,4 mois après le début de la chimiothérapie avec une survie médiane de 71 mois pour l’équipe de New York. 
Pour les 16 patients ayant rechuté à Boston, la PFS est de 47 mois, la survie médiane n’est pas encore atteinte. Ces deux études ne donnent pas d’indication sur la durée optimale de traitement. Néanmoins, 88% des patients avec gliomes traités par témozolomide lors de la récurrence dans la série de New York ont progressé après l’arrêt du témozolomide, contre 54% pour les gliomes traités par témozolomide en première intention (ces chiffres sont à prendre avec précaution car l’étude est rétrospective). A noter que dans une autre étude, H. Newton a repris les dossiers de 47 patients ayant reçu plus de 12 mois de témozolomide 200 mg/m², 5 jours/28 jours pour des tumeurs de haut et de bas grade (gliomes et lymphomes) et qu’avec un nombre moyen de 18 cycles (de 12 à 28), aucun syndrome lymphoproliphératif, ni de toxicité de grade supérieur à trois n’étaient observés. Ce qui est encourageant pour envisager des traitements de très longue durée.
Une étude évalue l’intérêt de l’imatinib mesylate (Glivec ®) en association à l’hydroxyurée dans les gliomes de bas grades en progression (MA-16, page 53). Sur 43 patients inclus, la réponse radiologique est évaluable pour 26 d’entre eux et indique une progression pour seulement 7% avec une durée de traitement de 2 à 20 mois. Les données pertinentes ne sont pas encore disponibles. On peut regretter que ces études concernent des gliomes de bas grade en général sans différencier les oligo ou oligo-astro des astrocytomes ou sans les catégoriser en fonction de leurs caractéristiques moléculaires.

Références bibliographiques : Kaloshi G et al. Temodal for low-grade gliomas: predictive impact of 1p/19q loss on response and outcome. Neurology 2007;68:1831-1836 
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7-Vers un traitement validé de la récidive des glioblastomes ?
Rapporté par Jérôme Honnorat (CHU de Lyon)  12ème congrès annuel de la SNO, Dallas, 15-18 novembre 2007

Plusieurs études de phase II ont été présentées dans le traitement à la récidive des glioblastomes. La vedette est sans conteste le Bévacizumab, avec néanmoins autant d’interrogations sur les effets surprenants de cette thérapeutique à court terme que sur son intérêt et ses risques à long terme. La principale communication sur l’effet de cette thérapeutique a été celle de T. Cloughesy de l'université de Californie. Il a présenté une phase II randomisée à la récidive de GBM qui a comparé, entre juin 2006 et février 2007, 167 patients ayant reçu soit du bévacizumab seul (85 patients), soit une association de Bévacizumab et d’Irinotécan (82 patients) (Campto-Avastin). La PFS à 6 mois, jugée sur les critères de Mac Donald, est respectivement de 35 et 51% (pour une moyenne habituelle en récidive de GBM de 5 à 20%). La survie globale est pour l'instant superposable dans les deux groupes, mais demande plus de recul. Ce résultat favorable est très important car la confirmation d’un pourcentage élevé de patients sans récidive à 6 mois devrait permettre d’obtenir une autorisation d’utilisation par la FDA.  Néanmoins, plusieurs problèmes devront être résolus à l’avenir : i) L’utilisation des critères de MacDonald pour juger de la PFS à 6 mois ne sont pas adéquats dans la mesure où le Bévacizumab bloque la prise de contraste, sans qu’il y ait pour l’instant de preuve d’un effet sur le volume tumoral. ii) il existe un risque théorique de favoriser la migration cellulaire tumorale et donc les gliomatoses avec le Bévacizumab . iii) les anti-angiogéniques pourraient fermer complètement la barrière hémato-encéphalique et bloquer l’accès intra-cérébrale de certaines drogues comme le Temodal. La synergie de l’association avec Irinotecan (CPT-11-Campto) est étonnante puisque cette molécule utilisée seule en première intention ne semble pas montrer d’effet important (Liebermann et al, et utilisée en récidive de glioblastome seul (Prados et al, Neuro Oncol 2006) ou en association avec le VP16 (Feun et al, J Neurooncol 2007), il ne semble pas y avoir d’effet anti-tumoral probant.  En outre, l’association de l’Irinotecan avec le Témodal ne semble pas avoir plus d’effet à la récidive de glioblastome (Terasaki et al, MA-42, page 60). Enfin, cette drogue utilisée seule dans les oligodendrogliomes anaplasiques après progression sous témozolomide ne semble avoir qu’un effet modeste (Chamberlain et al, MA-43, page 60). D’autres thérapies ciblées sont à l’étude, mais pour l’instant, les résultats ne sont pas à la hauteur de ce qui est observé avec l’association Bevacizumab et CPT-11. Une étude de phase III multicentrique sur l’Imatinib (inhibiteur des PDGF récepteurs ; Ambrosia study) qui a comparé Hydroxyurée seule versus Imatinib et Hydroxyurée (Glivec-Hydroxyurée) n’a pas montré de supériorité de cette association (Dresemann et al, MA-17, page 53). De même, les inhibiteurs des intégrines (Cilengitide) ne semblent pas plus efficaces. Dans une phase II randomisée de 81 patients, comparant 500 et 2000 mg, les PFS à 6 mois ne sont que de 15 et 9,7% (Reardon et al, MA-08, page 51).  Martin Van den Bent a présenté les résultats d’une phase II randomisée comprenant 110 patients et comparant l’Erlotinib (Tarceva ®, un inhibiteur oral de l’EGFR) et une chimiothérapie par témozolomide ou BCNU à la récidive de glioblastome. Là aussi, les résultats sont décevants avec une PFS à 6 mois à 11% dans le groupe avec erlotinib et 24% dans le bras contrôle. La survie globale médiane était respectivement de 7,7 et 7,3 mois. De façon intéressante, aucun lien n’était observé dans le groupe traité par erlotinib avec l’expression par la tumeur de EGFRIII et PTEN. Cette thérapeutique ne semble donc pas montrer d’effet, même chez les patients potentiellement répondeurs (MA-27, page 56). Le temsilorimus (Inhibiteur de mTOR) et le sorafenib (inhibiteur de VEGFR2, PDGF Beta et Raf) ont été testés en phase I avec une toxicité importante, mais doivent être prochainement testé en phase II (Schiff et al, MA-14, page 52). Plus intéressante semble être l’association Témodal et de Tipifarnib (un inhibiteur de la farnesyltransferase) puisque dans un étude de phase I/II, la PFS à 6 mois est de 31% (MA-34, page 58).  En conclusion, les molécules actuellement développées ont des fortunes diverses en phase II et III. Quoi qu’il en soit, la richesse des études actuelles laisse augurer des résultats intéressants dans les prochains mois. La solution pourrait venir de l’association de certains de ces traitements. La compréhension des phénomènes synergiques observés dans l’association Avastin ®/Campto ® pourrait nous aider à déterminer de nouveaux cocktails efficaces.

Références bibliographiques : Prados MD et al. A phase 2 trial of irinotecan (CPT-11) in patients with recurrent malignant glioma: a North American Brain Tumor Consortium study.
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