20/01/2017
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IDH1, isocitrate déshydrogénase, des mutations liées à la survie


IDH1 : Isocitrate déshydrogénase, enzyme oxydo-réductase présente dans les cellules humaines.
Oxydoréductase : Enzyme qui catalyse les réactions d'oxydo-réduction.
Oxydo-réduction : Réaction chimique au cours de laquelle se produit un transfert d'électrons.
Oxydation
Cu2+ + 2 e- → Cu
Réduction
I2 + 2 e- → 2 I-
L'oxydant Cu2+ capte les électrons, le réducteur I2 cède les électrons.


Autres recherches
En septembre 2008, plusieurs équipes ont publié la même analyse.
1-Ludwig Center for Cancer Genetics and Therapeutics, and Howard Hughes Medical Institute at Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, Baltimore, MD 21231, USA.
2-Department of Pediatrics, Section of Hematology-Oncology, Baylor College of Medicine, Houston TX 77030, USA.
3-Department of Biomedical Engineering, Institute of Computational Medicine, Johns Hopkins Medical Institutions, Baltimore, MD 21218, USA.
4-Department of Neurosurgery, Johns Hopkins Medical Institutions, Baltimore, MD 21231, USA.
5-Department of Pathology, Pediatric Brain Tumor Foundation, and Preston Robert Tisch Brain Tumor Center at Duke University Medical Center, Durham, NC 27710, USA.
6-Vavilov Institute for General Genetics, Moscow B333, 117809, Russia.
7-GeneGo, Inc., St. Joseph, MI 49085, USA.
8-J. Craig Venter Institute, Rockville, MD 20850, USA.
9-Agencourt Bioscience Corporation, Beverly, MA 01915, USA.
10-Department of Neurology, School of Medicine, University of São Paulo, São Paulo, Brazil.

L'article
L'origine des gliomes expliquée par des mutations sur IDH1 et IDH2
Cancer Research 15/12/2009
Plusieurs essais ont été faits pour connaître l'origine des gliomes. On a suspecté une infection virale périnatale en raison de la fréquence élevée de patients nés en hiver. Désormais c'est IDH1 qui apparait le coupable. Tous les chercheurs des grandes équipes mondiales concentrent leur travaux sur une mutaion de ce gène.
Les enzymes métaboliques mutantes sont à l'origine de gliomas.
H Yan, Bigner DD, Velculescu V, Pasteurs DW.
Institut de la Fondation de la Tumeur du Cerveau Pédiatrique, Duc Université Centre Médical, Durham, Caroline du Nord, USA. hai.yan@duke.edu
Des mutations dans les gènes des enzymes IDH1 et IDH2, isocitrates déshydrogénase ont été trouvées pour être des modifications génétiques fréquentes dans les gliomes et qui apparaissent très tôt dans les astrocytomes et les oligodendrogliomes, ils pourraient en être les responsables. Toutes les mutations identifiées affectent un acide aminé unique localisé en R132 ( Substitution Arginine-Histidine en 132 sur 2q32 ) sur IDH1 et R172 sur IDH2. Ces mutations sur IDH1 et IDH2 définissent une sous-classe spécifique de gliomes et peuvent avoir une grande utilité pour le diagnostic, le pronostic, et le traitement des malades avec ces tumeurs.
Pubmed : 19996293
Source

Substitution Arginine-Histidine en 132 sur 2q32
Plusieurs chercheurs viennent de faire simultanément une étrange découverte, la présence d'une substitution Arginine (Arg ou R)-Histidine, un acide aminé non essentiel sauf pendant l'enfance et la grossesse, en position 132 sur le bras long du chromosome 2, 2q32 et cette substitution n'est constatée que dans les seuls gliomes.

Une mutation IDH1, facteur de bon pronostic
Les mutations sur le gène IDH1 sur le bras long du chromosome 2, 2q32-qter en position 132 sont fréquentes dans les gliomes et ces mutations semblent être liées au grade de la tumeur.
Oligodendrogliomes de bas grade avec délétion 1p et 19q : 90% de mutations.
Gliomes de bas grade : 70%
Gliomes anaplasiques de grade III : 50%
Gliomes de grade IV, Glioblastome : 6%
Gliomes malins avec amplification du facteur de croissance épidermique EGF 1%
La présence de cette mutation serait de bon pronostic.

Une enzyme contre le stress oxydatif
Tout traitement de radiothérapie ou chimiothérapie constitue pour la cellule un stress oxydatif. La protéine IDH1 protège la cellule contre le stress des traitements agressifs.
IDH1 muté favorise la survie cellulaire et peut intervenir dans la réponse aux traitements. Il reste à étudier l'effet de cette mutation sur le fonctionnement de l'enzyme IDH1 et sur la réponse aux traitements.

A la recherche d'un test simple
La mutation IDH1 peut être un marqueur pronostic de la tumeur. Il reste à mettre au point un test simple, reproductible et fiable qui prédirait la réponse aux traitements, réponse à la radiothérapie et à la chimiothérapie. Des tests devront être faits sur des cellules en culture, puis sur des tumeurs greffées sur la souris avant d'être proposés à une cohorte de patients.

Plusieurs équipes, dont l'une française dirigée par le Dr. Marc Sanson, La Salpêtrière et de John Hopkins aux Etats-Unis sont arrivés aux mêmes conclusions.
Des mutations dans deux gènes sont liées à la plupart des tumeurs cancéreuses du cerveau et à une survie plus longue des malades, Des chercheurs du centre du cancer de l'Université Johns Hopkins (Maryland, est) et de la faculté de médecine de l'Université Duke (Caroline du Nord, sud-est) ont découvert que des variations des gènes IDH1 et IDH2 étaient associées parfois jusqu'à 75% dans certains types de tumeurs cancéreuses du cerveau, ou gliomes. Les sujets portant ces altérations génétiques paraissent survivre au moins deux fois plus longtemps que les autres, selon les auteurs de ces travaux parus dans le New England Journal of Medicine (NEJM) daté du 19 février. "Il pourrait s'agir d'une des découvertes les plus importantes dans la recherche génétique sur les gliomes cancéreux", a jugé le Dr Hai Yan, du service de pathologie de la faculté de médecine de Duke et principal auteur de cette étude. Davantage de recherches sur ces gènes pourraient aussi conduire à la mise au point de diagnostics plus exacts ainsi qu'à de nouveaux traitements pour ces cancers très agressifs. Ces chercheurs ont analysé des prélèvements de tissus provenant de 500 tumeurs au cerveau et de 500 autres cancers non situés dans le système nerveux central. Ils ont détecté des mutations dans le gène IDH1 dans plus de 70% des types de gliomes les plus fréquents à savoir l'astrocytome de bas grade ou anaplasique, l'oligodendrogliome et le glioblastome secondaire. Les tumeurs qui ne présentaient pas ces altérations dans le gène IDH1 en avaient de similaires dans le gène IDH2, qui est proche, relèvent ces médecins. "Chez les malades atteints de ces types de tumeur, les mutations dans les gènes IDH1 et IDH2 sont les plus fréquentes à avoir été identifiées", précise le Dr Williams Parsons, un cancérologue en pédiatrie à l'Université Johns Hopkins. Des analyses supplémentaires ont révélé que les patients atteints d'un glioblastome ayant ces mutations génétiques survivaient deux fois plus longtemps (31 mois) que ceux qui en étaient dépourvus (15 mois). Les malades souffrant d'un astrocytome avec les mutations dans l'un de ces gènes ont une survie médiane de 65 mois après le diagnostic comparativement à 20 mois pour chez ceux atteints de la même tumeur mais sans ces variations génétiques. Les chercheurs ont indiqué ne pas avoir été en mesure de comparer les durées de survie des patients avec un oligodendrogliome car un nombre trop faible de ces patients avec ces tumeurs n'avaient pas ces mutations génétiques. "Les malades atteints de gliomes avec des mutations dans les gènes IDH1 et IDH2 forment clairement un sous-groupe cliniquement et biologiquement distinct parmi ceux souffrant de tumeurs cancéreuses au cerveau et pourraient bénéficier de thérapies ciblées dans l'avenir", selon le Dr Parsons.

Des mutations uniquement dans les gliomes
Des mutations sur IDH1 sont fréquentes dans les gliomes de haut grade mais pas dans les autres tumeurs.
Bleeker FE solide, Lamba S, Leenstra S, Troost D, Hulsebos T, Vandertop WP, M Frattini, Molinari F, M Knowles, Cerrato UN, M Rodolfo, Scarpa UN, Felicioni L, Buttitta F, Malatesta S, Marchetti UN, Bardelli A. Centre neurochirurgical Amsterdam, Emplacement Centre Médical Académique, Université d'Amsterdam, Amsterdam, La Hollande.
L'examen génétique de tumeurs de Glioblastome a conduit récemment à l'identification de mutations somatiques dans le gène de l'Isocitrate Déhydrogénase (IDH1). De façon intéressante, L'arginine R132 localisé sur le site IDH1 a subi une mutation dans le Glioblastome. L'événement et la pertinence de p.R132 (IDH1(R132)) et ses variantes dans les tumeurs autres que les glioblastomes n'ont jamais été observées. Nous avons cherché des mutations à l'emplacement de l'acide aminé R132 du gène IDH1 dans un panel de 672 échantillons de tumeur comprenant des gliomes de haut grade, des tumeurs stromales, gastro-intestinales, des mélanome, et des cancers de la vessie, du sein, du poumon, du pancréas, de la prostate, colorectal, ovarien, ou des carcinome thyroïdiens. Nous avons étudié 84 lignées cellulaires de tumeur différentes. Les mutations somatiques qui affectent l'IDH1(R132) ont été détectées dans 20% (23 de 113) échantillons du gliome de haut grade. En plus du p.R132H précédemment rapporté et des allèles p.R132S, nous avons identifié trois mutations somatiques nouvelles (p.R132C, p.R132G, et p.R132L) touchant IDH1(R132) dans le Glioblastome. D'une manière étonnante, aucune mutation IDH1 n'a été détecté dans les autres types de tumeur. Ces données indiquent que les mutations dans IDH1, R132 sont tumeur-spécifique, et suggèrent qu'elles jouent un rôle unique dans le développement des gliomes de haut grade.
L'article original

Une recherche allemande
Analyse des mutations du codon IDH1 132 dans les tumeurs de cerveau
Balss J, Meyer J, Mueller W, Korshunov UN, Hartmann C, von Deimling A.
Neuropathologie de l'Unité de la Coopération clinique G380, Centre de la Recherche du Cancer allemand, 69120, Heidelberg, Allemagne.

Une étude récente a remarqué des mutations sur le site du gène actif de l'Isocitrate Déshydrogénase (IDH1) dans 12% des glioblastomes. Toutes les mutations détectées sont un échange d'acide aminé, Arginine-Histidine, au loci 132. Nous avons analysé la région du génome qui couvre le type muté R132 d'IDH1 dans 685 tumeurs du cerveau, 41 astrocytomes pilocytiques, 12 astrocytomes subépendymal cellulaire géant, 7 xanthoastrocytomes pléomorphiques, 93 astrocytomes diffus, 120 glioblastomes adultes, 14 glioblastomes pédiatriques, 105 oligodendrogliomes, 83 oligoastrocytomes, 31 épendymomes, 58 médulloblastomes, 9 PNET, 17 schwannomes, 72 méningiomes et 23 adénomes pituitaires. 221/685 mutations IDH1 somatiques ont été détectées et les plus hautes fréquences se sont produites dans les astrocytomes diffus (68%), les oligodendrogliomes (69%), les oligoastrocytomes (78%) et les glioblastomes secondaire (88%). Les glioblastomes primaires "de novo" ont été caractérisés par une fréquence basse ou l'absence de mutations dans l'acide aminé au loci 132 d'IDH1. La très haute fréquence des mutations d'IDH1 dans l'astrocytome de bas grade et les oligodendrogliomes suggère que cette mutation a un rôle dans le développement de la tumeur et cela très tôt.
L'article original


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