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ID0, une enzyme qui participe à l'échappement immunitaire de la tumeur

IDO, indoléamine 2,3-dioxygénase

L’un des mécanismes par lesquels les tumeurs échappent au système immunitaire est la production par la tumeur d’enzymes responsables du métabolisme des acides aminés dont la principales est l’indoleamine 2,3-dioxygénase (IDO). Cette enzyme, IDO, dégrade le tryptophane et diminue ainsi sa disponibilité dans le microenvironnement tumoral, ce qui engendre des effets négatifs sur la prolifération, les fonctions et la survie des lymphocytes T qui y sont présents.
Une nouvelle classe d'immuno-modulateurs oraux exploite cette cible. Les inhibiteurs d'IDO, dont le chef de file est l'epacadostat exerce un effet non négligeable sur le mélanome métastatique lorsqu'il est combiné au pembrolizumab. 

Les effets antitumoraux synergétiques de l'inhibition de l'indoléamine 2,3-dioxygénase (IDO) et du temozolomide dans un modèle murin de gliome malin

Actualité n° 536 du 25/11/2015

Auteurs : Hanihara M1, Kawataki T1, K2 de l'Oh-Oka, Mitsuka K1, Nakao A2, Kinouchi H1,. 1Departments de 1 Neurochirurgie et. 2Immunology, Faculté de Médecine, Université de Yamanashi, Chuo, Yamanashi, Japon.

Résumé :
L'Indoléamine 2,3-dioxygénase (IDO) est une enzyme clé du métabolisme du tryptophane (Trp) impliqué dans la suppression immunitaire tumeur-dérivée à travers l'épuisement de Trp et l'accumulation métabolite de kynurénine qui entraine une inactivation des cellules tueuses naturelles et des lymphocytes T régulateurs (Tregs). Il a été rapporté qu'une haute expression d'IDO dans les cellules de cancer est associée avec une suppression de la réponse antitumorale immunitaire et est logique avec un pronostic pauvre. Donc, IDO peut être une cible thérapeutique pour le cancer malin. Les auteurs ont montré récemment que l'expression IDO est augmentée d'une façon marquée dans le glioblastome humain, suggérant que les les inhibiteurs d'IDO peuvent être une possibilité thérapeutique pour les malades avec glioblastome. Le but de cette étude était d'étudier les effets antitumoraux d'inhibition IDO et d'examiner l'action synergétique d'un inhibiteur d'IDO et du temozolomide (TMZ) dans un modèle du gliome murin. 
Des cellules de gliome murin GL261 et de gliomes humains U87 ont été incluses dans cette étude. Les auteurs ont utilisé 3 modèles avec les souris pour étudier l'augmentation cellulaire du gliome 1) un modèle ectopique sous-cutané, 2) un modèle orthotopique intracrânien pour la synergie, et 3) un modèle orthotopique intracrânien allogénique. L'inhibition d'IDO a été accomplie par arrêt d'IDO dans les cellules GL261 en utilisant un petit ARN (shARN) et l'administration orale d'un inhibiteur d'IDO, le 1-méthyle-l-tryptophane (1-MT). Le volume de la tumeur dans le modèle sous-cutané et le temps de survie dans le modèle intracrânien ont été évalués.
Dans le modèle sous-cutané, administration orale de 1 MT a considérablement étouffé la croissance de la tumeur et une activité antitumorale synergétique de 1 MT et TMZ a bien été observée. Les souris avec greffes intracrâniennes qui ont reçu 1 MT avaient une survie considérablement plus longue comparé aux souris du groupe contrôle. 
Ces résultats suggèrent que l'expression de IDO est impliquée dans l'immunosuppression et la progression de la tumeur dans les cellules de gliome. Par conséquent, combiner l'inhibition d'IDO avec le traitement TMZ standard pourrait être une stratégie thérapeutique encourageante pour les malades avec gliome malin
Pubmed : 26636389

Un peu de vocabulaire

Tryptophane :
Dans l'organisme humain, le tryptophane est indispensable et représente environ 1 % des acides aminés présents dans les protéines (le plus rare des 20 acides aminés). Il est cependant requis pour la synthèse de la sérotonine et de l’hormone du sommeil, la mélatonine, ainsi que pour la production d'une variété de métabolites appelés collectivement les kynurénines.

Kynurénines :
La kynurénine est synthétisée par l'enzyme tryptophane dioxygenase, qui se retrouve surtout mais pas uniquement dans le foie et l'indoleamine 2,3-dioxygenase qui produite dans de nombreux tissus à la suite d'une activation du système immunitaire.

Les cellules T CD4 + sont nécessaires pour l'expansion secondaire et la mémoire dans les lymphocytes T CD8 +
Un paradoxe de longue date en immunologie cellulaire concerne l'exigence conditionnelle des lymphocytes T auxiliaires CD4 + (TH ) dans l'amorçage des réponses cytotoxiques des lymphocytes T CD8 +(CTL) in vivo . Les réponses des lymphocytes cytotoxiques CTL (les tueurs de tumeur) contre certains virus ne peuvent être amorcées en l'absence des lymphocytes CD4 +, lymphocytes aide TH (T Helper). Une compréhension plus claire de la contribution des cellules TH au développement des CTL (Lymphocytes cytotoxiques) a été entravée par le fait que la plupart des lymphocytes TH ont des réponses indépendantes démontrées ex vivo en tant qu'effecteurs cytotoxiques primaires, alors que les réponses dépendant des THs nécessitent généralement une re-stimulation secondaire in vitro pour leur détection. Ici, nous avons surveillé les réponses primaires et secondaires des CTL dépendantes des TH et indépendantes de TH et nous trouvons dans les deux cas que les lymphocytes T CD4 + sont indispensables pour l'expansion primaire des lymphocytes T CD8 + et leur différenciation en effecteurs cytotoxiques. Cependant, l'expansion secondaire des CTL (c'est-à-dire, une réponse secondaire lors de la rencontre avec l'antigène) dépend entièrement de la présence des lymphocytes TH pendant, mais pas après, l'amorçage. Nos résultats démontrent que l'aide des lymphocytes T helper (TH) est «programmée» dans les lymphocytes T CD8 + pendant l'amorçage, conférant à ces cellules une caractéristique de mémoire de la réponse immunitaire qui donne une expansion fonctionnelle dès lors d'une nouvelle rencontre avec l'antigène à détruire.

Source

Pubmed n° 12594515

Les essais cliniques
(06/2015), Phase II, Dana-Farber, Etats-Unis, Ponatinib-Iclusig, 
Pour glioblastome réfractaire au bevacizumab.
Iclusig-Ponatibib se présente sous la forme d’un comprimé pelliculé. Actuellement utilisé  chez les patients adultes atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC). (06/2015), phase I, Etats-Unis, Indoximod
Pour glioblastome pédiatrique nouvellement diagnostiqué.
Indoximod est un inhibiteur de la voie IDO  qui en préclinique a démontré un effet de synergie avec le temozolomide et la radiothérapie

(06/2015), phase I, Etats-Unis,Indoximod
pour glioblastome pédiatrique nouvellement diagnostiqué.
Indoximod est un inhibiteur de la voie IDO  qui en préclinique a démontré un effet de synergie avec le temozolomide et la radiothérapie.

L'epacadostat inhibiteur sélectif améliore l'immunogénicité des cellules dendritiques et la capacité lytique des lymphocytes T
spécifiques de l'antigène tumoral

Auteurs : Jochems C 1 , Fantini M 1 , Fernando RI 1 , Kwilas AR 1 , Donahue RN 1 , Lepone LM 1 , Grenga I 1 , Kim YS 2 , Brechbiel MW 2 , Gulley JL 3 , Madan RA 3 , Heery CR 1 , Hodge JW 1 , Newton R 4 , Schlom J 1 , Tsang KY 1 . 1 Laboratoire d'immunologie et de biologie des tumeurs, Centre de recherche sur le cancer, Institut national du cancer, National Institutes of Health, Bethesda, MD, États-Unis. 2 Section de la chimie inorganique radioimmune, Direction de la radio-oncologie, Centre de recherche sur le cancer, Institut national du cancer, National Institutes of Health, Bethesda, MD, États-Unis. 3 Direction des malignités génito-urinaires, Centre de recherche sur le cancer, Institut national du cancer, National Institutes of Health, Bethesda, MD, États-Unis. 4 Incyte Corporation, Wilmington, DE, États-Unis.

Résumé :
L'epacadostat est un nouvel inhibiteur de IDO1, l'indoleamine-2,3-dioxygénase-1 qui supprime le catabolisme systémique du tryptophane et est actuellement évalué dans le cadre d'essais cliniques en cours. Nous avons étudié les effets de l' épacadostat sur (a) les cellules dendritiques humaines (CD) en ce qui concerne la maturation et la capacité à activer des lignées de lymphocytes T cytotoxiques (CTL) spécifiques de l'antigène tumoral humain, et la lyse des cellules tumorales ) des cellules T régulatrices humaines (Tregs), et (c) des cellules mononucléées du sang périphérique humain (PBMC) in vitro. Traitement simultané avec l' epacadostatet l'IFN-y plus le lipopolysaccharide (LPS) n'ont pas modifié le phénotype des CD humaines matures et, comme attendu, ont diminué la dégradation du tryptophane et la production de kynurénine. Des lignées de lymphocytes T spécifiques de peptides stimulées avec des DC puisées avec un peptide ont produit significativement plus d'IFN-y, de TNFa, de GM-CSF et d'IL-8 si les DC ont été traitées avec un epacadostat . Ces lymphocytes T présentaient également des niveaux plus élevés de lyse des cellules tumorales sur une base par cellule. L'epacadostat a également diminué significativement la prolifération de Treg induite par la production d' IDO à partir de CD humaines humaines IFN-γ plus LPS matures, bien que le phénotype Treg n'ait pas changé. La cytométrie de flux multicolore a été réalisée sur des PBMC humaines traitées avec l' epacadostat; l'analyse de 123 sous-ensembles de cellules immunitaires discrètes n'a révélé aucun changement dans les principaux types de cellules immunitaires, une augmentation des DC conventionnelles CD83 + activées et une diminution des cellules Tim3 + NK immatures activées. Ces études montrent pour la première fois plusieurs effets de l' épacadostat sur les CD humaines, et les effets ultérieurs sur les CTL et les Tregs, et justifient comment l'epacadostat pourrait potentiellement augmenter l'efficacité des immunothérapies, y compris les vaccins anticancéreux.

Pubmed : 27192116