13/12/2017
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La voie Notch, voie importante de différentiation neuronale ou gliale

Rôle de la voie Notch dans la spécification des cellules souches neurales et dans la différenciation des précurseurs neuraux.

Rôle de la voie Notch dans la spécification des cellules souches neurales et dans la différenciation des précurseurs neuraux. Utilisation du système modèle des neurosphères. Thèses de doctorat,Université Louis Pasteur.Vvoie de signalisation Notch dans le devenir des cellules souches neurales et leur différenciation en neurones et en cellules gliales dans le système modèle des neurosphères. Les neurosphères sont des clones de cellules poussant en suspension qui dérivent de cellules souches neurales. Des neurosphères mutantes pour le gène Dll1 montrent une forte augmentation de la proportion de neurones aux dépens des cellules gliales par rapport aux neurosphère de type sauvage. Le sauvetage du phénotype mutant a permis de montrer que la voie Notch agissait sur le devenir des cellules souches neurales en deux étapes. Dans une première étape, Notch agit sur l’alternative neurone / cellule gliale en réprimant la voie neuronale et en favorisant la voie gliale. Dans une seconde étape, Notch agit sur les progéniteurs en réprimant la différenciation des neurones et oligodendrocytes et en stimulant celle des astrocytes. Parallèlement à ce travail, nous avons testé des petites molécules pour leur capacité à influencer le devenir des cellules souches neurales. L’une de ces molécules, le tCFA15 augmente les neurones aux dépens des cellules gliales selon des modalités proches de celles résultant de l’inactivation de la voie Notch. L’analyse moléculaire a montré que le tCFA15 provoquait une diminution de l’expression de Notch1 et de Hes5. L’étude du mécanisme d’action du tCFA15 a montré qu’il agissait sur la voie STAT3, suggérant un lien entre les voies Notch et STAT3. Des expériences combinant gain et de perte de fonction pour chacune des deux voies, ont permis d’établir une hiérarchie fonctionnelle entre les gènes Notch1 et STAT3 et de déterminer que dans les neurosphères, l’expression de Notch1 était contrôlée par STAT3, comme l’a confirmé la biologie moléculaire. En parallèle de ces travaux, nous avons également testé l’effet neurotrophique d’autres petites molécules non peptidiques dans le système des neurosphères.

Notch1 prédit un pronostic défavorable et peut être une cible thérapeutique des Malades avec neuroblastome
Hsiu-Hao Chang1,9,12, Hsinyu Lee4,5, Ming-Kuan Hu11, Po-Nien Tsao1, Hsueh-Fen Juan4,6, min Chuan Huang10, Yu-Yin Shih5,7, Bo-Jeng Wang5,7, Yung Ming Jeng3, Lingue Christina Chang13, Shiu-Feng Huang14, Yeou-Guang Tsay8, Fon-Jou Hsieh9, Kai-Hsin Lin1,9,12, Wen Ming Hsu2,12, et Yung-Feng Liao7, Taiwan Université Hôpital National et National Université de Taiwan Collège de Médecine. Département de Pédiatrie, Taiwan Université Hôpital National, 7 Chung-Shan Route Du sud, Taipei 100, Taiwan. Téléphone: 886-968661920; E-mail: khlin2@ntu.edu.tw.
Résumé :
La signalisation de Notch a été impliquée pour jouer un rôle important dans la tumorigenèse des neuroblastomes, NB et peut moduler l'expression de la calreticuline qui correspond avec la différenciation de la tumeur et le pronostic favorable du neuroblastome. Nous avons donc cherché à déterminer comment Notch règle l'expression de CRT et affecte le comportement du neuroblastome. La protéine Notch1 a été analysée dans 85 tumeurs de neuroblastome NB par immuno-histochimie et a correspondu avec les caractères clinicopathologiques et biologiques des malades avec neuroblastome. La progression des tumeurs de neuroblastome NB en réponse à la signalisation de Notch atténuée a été examinée en utilisant un modèle de Xénogreffe chez la souris.
Résultats :
Nous avons montré que CRT est essentiel pour la différenciation neuronale des cellules de neuroblastome NB découverte par inhibition de Notch. Cet effet a été servi de médiateur par un chemin c-Jun NH2 kinase. En outre, les tumeurs de neuroblastome NB avec la protéine Notch1 élevée ont correspondu fortement avec les étapes avancées de la tumeur, l'amplification de MYCN, une histologie indifférenciée, aussi bien qu'une expression de CRT basse. L'effet opposé entre Notch1 et CRT pourrait affecter réciproquement la survie des malades avec neuroblastome. L'administration d'un inhibiteur de secrétase dans un modèle de Xénogreffes chez la souris a supprimé considérablement la progression de la tumeur. Conclusions :
Nos conclusions fournissent la première évidence que le chemin c-Jun NH2 kinase est essentiel pour la différenciation neuronale. Nos données suggèrent que la signalisation de Notch pourrait être une cible thérapeutique pour le neuroblastome
NB. Clin Cancer Rés; 16(17); 4411–20. ©2010 AACR.


Role différent de Notch 1 et de Notch 2 dans les astrocytomes
GFME 28/01/2013 n°419

Article original

PLoS Un. 2013;8(1):e53654. 1371/journal.pone.0053654. publication 21 janvier 2013.
Source :
Xu P, Zhang UN, Jiang R, M Qiu, Kang C, Z Jia, Wang G, Han L, Ventilateur X, Pu P., Département de Neurochirurgie, Tianjin Université Médicale Hôpital Général, Tianjin, République populaire de Chine
Résumé :
Il est bien connu que la signalisation de Notch joue à la fois un role oncogénique ou suppresseur de tumeur dans une variété de tumeurs, selon le contexte cellulaire. Cependant, nous avons trouvé dans une étude antérieure, que Notch1 était surexprimée pendant Notch2 était sous-exprimée dans une majorité d'astrocytomes avec des niveaux différents aussi bien que dans les glioblastomes cellulaires U251 et A172. Nous avions renversé Notch1 par siRNA dans des cellules de glioblastome, et observé que la croissance cellulaire et l'invasion étaient inhibées, et que l'apoptose cellulaire était activée soit in vitro ou in vivo. Pour éclaircir un peu plus le rôle de Notch2 dans la pathogénie des gliomes, la surexpression forcée de Notch2 a été obtenue avec une transfection de Notch2 expression plasmid dans cellules du glioma et l'augmentation cellulaire, invasion et apoptosis a été examiné in vitro et dans vivo dans l'étude présente, et le siRNA qui vise Notch1 a été utilisé comme un contrôle positif dans vivo. Les résultats ont montré que la surexpression de Notch2 avait pour effet de supprimer la croisance cellulaire et l'invasion aussi bien que l'acivation de l'apoptose, avec les mêmes résultats que la sous expression de Notch1. Dans le même temps, la voie de signalisation EGFR/PI3K/AKT dans les cellules d'astrocytome a été réprimée.
Conclusion :
L'étude présente révèle, pour la première fois, que Notch1 et Notch2 jouent des rôles différents dans les processus biologiques des astrocytomes. La sous expression de Notch1 et la surexpression forcée de Notch2, ensemble, modulent le phénotype d'astrocytome, et le mécanisme par lequel Notch1 et 2 jouent des roles différents dans la croissance des astrocytomes doit être étudié.
PMID: 23349727 [PubMed - dans processus] texte plein Libre
Vocabulaire : NOTCH1 : Acronyme de Notch homolog 1, translocation-associated (Drosophilia, mouche du vinaigre, 2 mm de long utile pour la recherche sur les chromosomes). Le gène a été découvert en 1917, il est localisé sur le bras long du chromosome 9 en 9q34.3.
Nomenclature gènes et protéines : Les gènes sont toujours écrit en minuscules obliques et les protéines en majuscule ou minuscule droites.
Mutation du gène Notch : La mutation Notch a été identifiée chez la drosophile au début du xxe siècle dans le laboratoire de Thomas Hunt Morgan1. Les femelles hétérozygotes présentent des déchirures caractéristiques à l’extrémité des ailes, à l’origine du nom donné à cette mutation (notch signifie « encoche » en anglais).
Notch 2 : Le gène de Notch 2 est localisé sur le bras court du chromosome 1 en 1p13


Notch2

Le gène de Notch 2 est localisé sur le bras court du chromosome 1 en 1p13


Notch, la voie de signalisation qui monte en neuro-oncologie
D. I. Jacobs et al.
EANO 2010, Maastricht (Pays-Bas), 16-19 septembre 2010
La voie de signalisation Notch est bien connue dans la biologie du développement du système nerveux. En revanche, cette voie est moins bien explorée en neuro-oncologie. 
Kristoffersen et al. ont montré, dans des lignées de gliomasphères, que l’inhibition de la voie de signalisation Notch par un inhibiteur de la gamma-sécrétase, une enzyme clé de cette voie de signalisation réduisait la tumorigénicité des lignées cellulaires tumorales. En toute logique, les auteurs proposent donc d’inhiber Notch et/ou ses partenaires dans le traitement des glioblastomes. Des inhibiteurs pharmacologiques de Notch sont en cours d’évaluation dans des essais cliniques. 
Une phase II va bientôt débuter outre Atlantique pour les patients présentant un glioblastome en progression.
J Neurosurg. 2007 Mar;106(3):417-27.


Contribution de Notch à l'activation du glioblastome.
M Kanamori, Kawaguchi T, Nigro JM, Feuerstein BG, M Berger, Miele L, Pieper RO,. Département de Chirurgie Neurologique, UCSF Cancer Centre, Université de Californie, San Francisco, Californie 94115-0875, USA,.
J Neurosurg. 2007 Nov;107(5):1060-1

Résumé :
Parce que l'activation des récepteurs de Notch a été suggérée pour être critique dans la transformation des gliomes par le médiateur Ras, et parce que beaucoup de gliomes montrent une signalisation de RAS dérégulée, les auteurs ont mesuré des niveaux de Notch et son activation dans des échantillons fondamentaux de lignées cellulaires de glioblastome aussi bien que la contribution à l'activation du chemin de NOTCH dans la transformation astrocytaire et son augmentation.
Méthodes :
L'analyse Western Blot de Notch a montré que la protéine Notch 1 était surexprimée ou activée dans les astrocytes Ras-transformé, dans 3 des 4 lignées de glioblastome et dans 4 des 5 échantillons de glioblastomes fondamentaux. L'expression de mARN (ARN messager) du chemin de signalisation de NOTCH par l'expression de cADN a montré que les cADNs (ADN complémentaires) chiffrent les composants du chemin de signalisation de NOTCH, y compris le ligand de NOTCH, Jagged-1 (protéine encodée par JAG 1, ligand du récepteur Notch 1), NOTCH 3, et en aval la baisse des cibles de NOTCH (facteur de transcription HES1 et HES2), qui étaient surexprimées comparativement aux tumeurs non néoplasiques dans 23, 71, et 51% des 35 glioblastomes fondamentaux, respectivement. En outre, l'inhibition de la signalisation de NOTCH par les moyens génétiques ou pharmacologiques a mené à la suppression sélective de l'augmentation et à l'expression des marqueurs de différenciation dans des cellules qui montraient un chemin de signalisation de Notch dérégulé.
Conclusion :
L'activation de Notch contribue à la transformation Ras-Induite des cellules gliales et à l'augmentation du gliome, à sa survie, ou les deux à la fois et peut être une cible thérapeutique du glioblastome.

Pubmed : 17367064

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