20/07/2015
GFME

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Le facteur de croissance vasculaire VEGF et son récepteur VEGFR



VEGF, NH2 à une extrémité et COOH à l'autre

L'arginine, en bas à gauche le carboxyle et à droite l'amine.
Acide aminé
: unité de base des protéines, au nombre de 20 puis 22, le 21ème la sélénosystéine découvert en 1999 et le 22ème la pyrrolidine en 2002. Ils sont identifiés par le codon de bases ATGC et tous constitués d'une fonction amine NH2, d'un groupe carboxyle COOH, d'un atome d'hydrogène H et d'un groupe caractéristique Ra , tous liés à un atome de carbone alpha, R pouvant être le seul carbine dans la glycine ou une chaîne.
Protéines 
Les protéines sont des suites d'acides aminés.
Polypeptides
Poly plusieurs et peptide molécule constituée d'un petit nombre d'acides aminés. Les liaisons se font par élimination d'eau entre l'acide carboxylique et l'amine.
Phosphorylation
Un radical phosphoryle PO se fixe sur un composé organique (un ose généralement, glucide simple d'une seule chaîne carbonée non ramifiée en opposition à oside). La phosphorylation de L'adénosine triphosphate ATP

VEGF le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire
VEGF, le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire est une protéine, un polypeptide (NH2 à une extrémité et COOH à l'autre). Elle est émise par la tumeur cérébrale primitive apoxique pour assurer sa vascularisation à partir des vaisseaux sanguins existants et lui permettre de proliférer. VEGF existe sous 4 formes moléculaires de 121, 165, 189 et 206 acides aminés. La plus courte VEGF 121 ne se lie pas à l'héparine péricellulaire. Les plus longues, VEGF 189 et VEGF 206 sont contenues dans les protéoglycanes (héparine sulfate) de la membrane cellulaire, et sont libérées par la plasmine. On retrouve des taux élevés de VEGF dans le sérum de certaines patientes avec cancer du sein ou dans les urines de malades avec cancer de la vessie.

Les récepteurs de VEGF
Il y en a trois VEGFR-1/Flt-1 (fms-like tyrosine kinase) VEGF-2/Flk1/KDR (Kinase domain tyrosine kinase), VEGFR-3/Flt-4. VEGF ne se lierait qu'aux VEGFR-1 et 2 des cellules endothéliales des vaisseaux existants. VEGFR-3 n'était responsable que de la lymphangiogenèse ou prolifération lymphatique. Ce sont des récepteurs à activité tyrosine kinase qui une fois activé subissent une auto-phosphorylation et stimulent les voies de transmission du signal. L'interaction entre VEGF et son récepteur nécessite la présence des protéoglycanes notamment l'héparine. On a beaucoup étudié le fonctionnement de ces récepteurs lors du développement embryonnaire mais plusieurs indications suggèrent que les mécanismes qui contrôlent la formation des vaisseaux sanguins ne sont pas les mêmes chez l'embryon et chez l'adulte.

Synergie anti-angiogéniques et Chimiothérapie
L'action combinée des antiangiogéniques et de la chimiothérapie réduisent les cellules souches tumorales de xénogreffes de gliomes malins chez la souris.
Folkins C, homme S, Xu P, Shaked Y, Hicklin DJ, Kerbel RS. Département de recherche moléculaire et cellulaire de biologie, centre des sciences de santé de Sunnybrook, université de Toronto, 2075 avenue de Bayview, Toronto, Ontario, Canada.
Les cellules endothéliales vasculaires ont été identifiées comme des composants critiques des cellules souches neurales, soulevant la possibilité que les cellules souches de tumeur (TSLC) peuvent avoir les mêmes interactions avec la vascularisation voisine de la tumeur pour maintenir leur activité. La rupture d'une place vasculaire de TSLC par une thérapie antiangiogénique a pu avoir comme conséquence la perte des caractéristiques de cellules souches liées à la résistance intrinsèque aux médicaments pour sensibiliser préférentiellement TSLC aux effets de la chimiothérapie. Vu ces possibilités, nous avons étudié l'impact de la thérapie anticancéreuse antiangiogénique sur la fraction de TSLC des tumeurs gliales. Des souris nudes ont reçu des xénogreffes de gliome malin de rat C6 et ont été traitées avec des programmes uniquement antiangiogéniques ou uniquement chimiotiques basse dose ou conventionnel avec la dose maximum tolérée de cyclophosphamide et enfin avec une combinaison d'agents antiangiogéniques et chimiotiques.
Résultats
La thérapie antiangiogénique seule ou la chimiothérapie cytotoxique seule n'a pas réduit la fraction des microsphères tumorales (SFU) dans la tumeur, tandis que tous les groupes de traitement qui ont combiné des effets de médicaments antiangiogéque et la chimiothérapie ont causé une réduction significative de SFU. Ce travail accentue la possibilité d'une extirpation sélective de TSLC en visant le micro-environnement tumoral plutôt que le TSLC directement. En outre, ce travail suggère un effet possible de la thérapie antiangiogénique comme chimiosensibilisateur de TSLC, et représente ainsi un nouveau mécanisme possible pour expliquer la capacité de la thérapie antiangiogénique d'augmenter l'efficacité de la chimiothérapie.

Les traitements anti-VEGF
Les traitements antiangiogéniques seuls n'ont aucune action sur les glioblastomes, par contre ce sont d'excellent chimiosensibilisateurs. Avastin et CPT11 est le couple qui marche le mieux avec 50% de réduction de la tumeur chez 65% des patients.
ZD 6474 (AstraZeneca)
C'est le plus prometteur, en essai clinique au Duke et dans de nombreux hôpitaux.
Avastin ou Rhumab ou Bevacizumab (Genentech)
En essai cliniques sur les glioblastomes, des premiers résultats encourageants. Souvent associé à une chimio de Capécitabine ou Iritonécan-CPT11
AEE 788
Bloque EGFR mais aussi VEGF. Est associé à un autre produit RAD001. En essai clinique récemment à Duke, San Francisco, et dans beaucoup d'endroit, c'est dire si on y croit.
Pazopanib
Le produit dont tout le monde parle, produit par GSK GlaxoSmithKline, le fabricant du Tikerb, un produit oral très efficace sur certaines formes de cancer du sein. Les dernières données cliniques démontrent la prévention de la croissance de tumeur avec ce produit. En conséquence on s'attend à ce qu'un programme de développement clinique agressif commence sous peu dans les types multiples de cancer comprenant des épreuves de la phase III dans le cancer rénal. Des essais cliniques sur glioblastomes ont commencé en 2007 aux Etats-unis avec notamment l'association Pazopanib et Lapatinib.
AZD2171 (AstraZeneca)
Fabriqué par un grand laboratoire Astra Zeneca qui développe aussi l'autre produit AZ6474, AZD2171 est un inhibiteur du récepteur vasculaire à tyrosine kynase VEGFR-2 (KDR) un des récepteur clé de l'angiogenèse. C'est un dérivé de la Quinazoline, un antiangiogénique bien connu. Le dosage est de 1,5mg par kilo de poids, à prendre une fois par jour en une seule prise orale. AZD2171 est en essai clinique sur de nombreux cancers avec et c'est le plus important de nombreuses chimiothérapies.

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