18/01/2017
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Les nouveaux médicaments antitumoraux II

Immunothérapie
Les nouveaux médicaments d'immunothérapie sont :


Nivolumab


-Le nivolumab (Optivo)
Essai en cours dans 8 centres en France de phase III,  nivolumab (BMS) versus temozolomide (Roche) + radiothérapie pour glioblastome nouvellement diagnostiqué avec MGMT non méthylé (actif). Essai NCT02617589 .
Essai en cours de phase III BMS (Bristol-Myers Squibb) pour glioblastome nouvellement diagnostiqué, Stupp + nivolumab versus Stupp +placébo, MGMT méthylé, silencieux. 
Ce sont les mêmes 8 centres qui recrutent actuellement dans ces 2 essais, Bobigny, Bron-Lyon, Lille, Marseille, Paris, Rennes, Toulouse et Nancy.
On peut donc s'inscrire et bénéficier de ces traitements innovants.

-Le pembrolizumab de Merck (Keytruda)
Un sous-ensemble de quelques malades avec glioblastome récurrent ou progressif ont montré une survie sans progression de plus de 80 semaines après la thérapie de pembrolizumab

-Le durvalumab d'Astrazeneca
Le durvalumab (Astrazeneca), est un anticorps qui sensibilise le système immunitaire aux tumeurs de glioblastome en ciblant PD-L1 exprimé par les cellules tumorales a montré un taux de la survie à 1 an de 44% avec le glioblastome récurrent sans bevacizumab et  de 74% avec le pembrolizumab (Merck, Keytruda) pour les glioblastome en progression ou récurrent PD-L1 +. Ensemble, les deux essais ont montré un sous-ensemble de quelques malades avec glioblastome récurrent ou progressif avec une survie sans progression pour certains de plus de 80 semaines après la thérapie de pembrolizumab.


Inhibiteurs de VEGF Tyrosine Kinase
L'augmentation d'une tumeur gliale dépend de l'angiogenèse définie comme l'accroissement de nouveaux vaisseaux sanguin nécessaire au développement de la masse tumorale. En se liant au ligand-récepteur on assiste à la prolifération endothéliale VEGF est un facteur de cette prolifération, il est surexprimé dans les tumeurs du cerveau, surtout dans les glioblastomes. Au moins deux récepteurs sont connus flt-1 (VEGF récepteur 1) et flk-1 (VEGF récepteur 2), chacun codé par un gène différent.
SU5416
Semaxanib
, un dérivé de la quinolone, est un inhibiteur réversible synthétique de VEGF récepteur 2 et récepteurs PDGF. SU5416 a inhibé l'augmentation des gliomes et a amélioré considérablement la survie chez des rats. Les toxicités étaient la nausée, le mal de tête, et un risque augmenté de thromboses.
Essais cliniques
Une phase I/II a été réalisée pour déterminer la toxicité, et l'efficacité de SU5416. SU5416 a été donné en intraveineuse les jours 1 et 4 chaque semaine pendant 4 semaines. Les doses ont été augmentée de 85 mg/m2 à 340 mg/m2. Ce procès est maintenant fermé et on attend les résultats.
PTK787/ZK-222584
PTK787 (tyrosine de la protéine kinase 787, autrefois CGP-7978) est un composé récemment synthétisé qui appartient à la classe de l'aminophthalazine. C'est un inhibiteur fort et sélectif de VEGF récepteur 2, avec un effet du blocage plus faible sur PDGF tyrosine kinase. Quand PTK787 est combiné avec la radiothérapie on a de bons résultats.
Essais cliniques.
Au Texas M.D. Anderson Cancer Centre et à Duc Université Centre Médical, PTK787 on réalise une phase 1. La dose initiale est une fois 500 mg par jour, avec les escalades de 500 mg jusqu'à une dose journalière maximale de 2000 mg. Les investigateurs dans cet essai utilisent des IRM dynamiques pour voir la perméabilité vasculaire et le trajet du sang de la tumeur pendant le traitement. Les résultats préliminaires suggèrent qu'à doses quotidiennes de 500 à 1500 mg, PTK787 a une réelle activité antitumorale correspondant a des changements dans la perméabilité vasculaire. Les effets secondaires sont la thrombose des veines et une élévation des enzymes du foie.
Dans une deuxième série d'essai on couplera PTK787 avec temozolomide (bras 1) ou PTK787 avec lomustine (bras 2). Dans les deux traitements PTK787 sera donné 1 fois par jour à la dose initiale de 500 mg avec escalade jusqu'à 1500 mg. Les résultats préliminaires dans le bras Temozolomide suggèrent une bonne tolérance de la drogue à 1000 mg, avec une réelle activité antitumorale (5 malades sur 11 avaient une tumeur stable).

Les antagonistes d'intégrines
Les intégrines sont une famille de récepteurs membranaires qui servent de médiateur pendant l'adhésion cellulaire, l'invasion, et la néovascularisation. Les intégrines forment des complexes cytoplasmiques avec les kinases, les protéines du cytosquelette, MAPK, Ras, NF-KB, PIP3K. Bien que le rapport entre les intégrines et la matrice extracellulaire soit complexe et pas complètement compris, il semble que les intégrines jouent un grand rôle dans la résistance à l'apoptose des cellules tumorales. Le rôle des intégrines dans l'angiogenèse est grand. L'efficacité de contrarier les intégrines dans l'angiogenèse des glioblastomes est incertaine, mais l'évaluation de cette stratégie est en chemin.
Thalidomide
La Thalidomide (de mauvais souvenir en France pour les malformations) est un dérivé de l'acide glutamique. Le mécanisme d'action de la thalidomide est incomplètement compris. Les effets secondaires les plus fréquents des sont la fatigue, la constipation.
Essais cliniques.
Plusieurs essais en phase II avec la thalidomide comme agent seul ont été faits sur des gliomes agressifs. Les doses ont été de 100 à 1200 mg par jour. Sur les premiers résultats, le thalidomide apparaît comme une drogue sûre avec une toxicité acceptable et qui paraît avoir une petite activité antitumorale. De nouveaux essais associant la temozolomide et thalidomide sont en cours. De meilleurs résultats primaires ont été obtenus sur des métastases plutôt que sur des tumeurs primaires.
Cilengitide
Cilengitide (EMD 121974) est un inhibiteur sélectif fort du récepteur de l'intégrine. Le médicament a supprimé l'augmentation du glioblastome (U87MG). Cilengitide a été donnée en intraveineuse deux fois par semaine à des doses variant de 30 à 1600 mg/m2 par infusion.
Essais cliniques.
Une phase 1/2 a été diligentée. Les malades en sont maintenant à un niveau de la dose de 1200 mg/m2, et on ne constate pas de toxicité. A suivre

Antagonistes du récepteur endothéline
Le bosentan est un antagoniste des récepteurs de type A et B de l'endothéline I, ETA et ETB (ET pour endothélines) et est donc classé parmi les antagonistes mixtes mais il a une affinité environ 50 fois plus importante pour les récepteurs de type A que pour ceux de type B. La dénomination commune internationale des antagonistes des récepteurs des endothélines se termine par "sentan", comme bosentan, sitaxsentan. Sur le plan pharmacologique, pour réduire les effets de l'endothéline, il est possible soit de diminuer sa formation par inhibition de l'enzyme de conversion de l'endothéline, soit de réduire directement ses effets par inhibition de ses récepteurs. Le bosentan est un inhibiteur des récepteurs de l'endothéline. Il inhibe donc la vasoconstriction induite par l'endothéline endogène dont la formation est augmentée dans certaines états pathologiques comme l'hypertension artérielle, l'hypertension artérielle pulmonaire, l'insuffisance cardiaque etc. La seule indication actuellement reconnue pour le bosentan est l'hypertension artérielle pulmonaire. Sa prescription est réservée aux médecins connaissant cette maladie particulière. Parmi les effets indésirables fréquents du bosentan, citons les céphalées et rappelons qu'un suivi des ALAT et ASAT est nécessaire pour détecter une toxicité hépatique et que le bosentan est un inducteur enzymatique CYP2C9 et CYP3A4. Le bosentan est commercialisé sous le nom de Tracleer*, comprimés pelliculés à 62,5 et 125 mg.
Atrasentan
Atrasentan (ABT-627) est un pyrrolidine-3-carboxylic dérivé acide avec la sélectivité contre le récepteur ETA.
Essais cliniques.
Une phase 1/2 d'atrasentan est en cours chez des malades avec gliomes progressifs ou récidivants.


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