15/01/2016
GFME

Page générale
Suite
Immunothérapie, les nouveaux vaccins anti-tumeur contre les glioblastomes


Les nouveaux vaccins en test sur les glioblastomesla cible prometteuse PD1/PD-L1

Immunothérapie


Aujourd’hui, après l’échec des vaccins dendritiques et peptidiques totalement inefficaces, une nouvelle génération de vaccins inhibiteurs de PD1 semble promise à un bel avenir. Il s'agit de bloquer les voies par laquelle la tumeur endort le système immunitaire, PD1/PD-L1 ou CTLA-4 (Lymphocyte cytotoxique antigène 4). L’antigène 4 des lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4) est un régulateur négatif de l’activation des cellules T. Ipilimumab (Yervoy-MDX010-20)
Ipilimumab est un inhibiteur de CTLA-4, qui conduit à une activation des cellules T, à leur prolifération, et l’infiltration des tumeurs par les lymphocytes, aboutissant à la mort des cellules tumorales. Son mécanisme d’action est indirect, en activant la réponse immunitaire via les lymphocytes T.
Nivolumab (BMS-936558; MDX-1106)
Anticorps monoclonal inhibiteur de PD1. Essai en 12/2014 de temozolomide en combinaison avec ipilimumab et/ou nivolumab + radiothérapie pour glioblastome nouvellement diagnostiqué.
MEDI4736 
Essai de phase II, 12/2014, Etats-Unis et Australie, MEDI4736 d’Astra Zeneca pour glioblastome nouveau ou récurrent, avec ou sans bevacizumab ou radiothérapie, 3 bras.
Le pembrolizumab ou Keytruda ou MK-3475 de Merkx.
Médicament immunothérapeutique, inhibiteur de PD1 qui augmente la mort des cellules tumorales par activation des lymphocytes T cytotoxiques endormis par la tumeur en essai de phase II, 01/2015, au Dana Farber, avec bevacizumab pour glioblastome récurrent et en phase II aussi, 01/2015, au MD Anderson avant et après chirurgie.

L'immunothérapie, la révolution anticancer
Le Parisien titrait récemment sur sa une : « Cancer : enfin un progrès décisif ». Il se confirme, en effet, que  l’immunothérapie va désormais jouer une place importante et ce qui est totalement nouveau, c’est qu’elle va permette des traitements efficaces contre des cancers très agressifs, pour lesquels on ne disposait que de peu de solutions. On n’a jamais observé de tels résultats.

Une découverte importante
Dans les années 1880, des médecins avaient déjà constaté que des tumeurs dont sont atteints des patients qui contractaient des maladies infectieuses régressent parfois. Tout se passait comme si le système immunitaire stimulé par l'infection devenait plus efficace sur les tumeurs et c'est ainsi que naquit l'immunité antitumorale, la lutte contre les tumeurs en utilisant les défenses de l'organisme. Malgré quelques succès d'immunothérapie, les résultats n'ont guère été, jusqu'à ce jour, probants.

Un succès sur le mélanome relance la méthode
C'est un essai très encourageant de vaccination contre une forme de cancer de la peau, le mélanome, qui vient d'être réalisé. Cet essai qui a porté sur 25 patients a entraîné une régression des métastases chez cinq d'entre eux et une rémission totale chez deux patients traités depuis plus de trois ans, a annoncé Aventis Pasteur, promoteur de cet essai. Un temps éclipsée par les promesses de la génétique, la stratégie des "vaccins anti-cancer" est de nouveau d'une grande actualité et les plus gros laboratoires semblent aujourd'hui décidés à s'y investir.

Des antigènes de tumeur reconnus
Depuis plusieurs années, les cancérologues ont appris que dans de nombreuses formes de cancers, les cellules des tumeurs portent à leur surface des antigènes qui peuvent être reconnus par les cellules de protection du système immunitaire, les lymphocytes T, qui sont capables de les détruire. La poursuite de ces essais permettra véritablement de déterminer si, par ce procédé, on peut déclencher une réponse immunitaire telle, qu'elle est capable d'éliminer les cellules cancéreuses.

Comment ça marche ?
On effectue une prise de sang puis on sélectionne une variété de globule blanc, les cellules dentritiques immatures qui mises en contact avec l'antigène tumoral et avec l'aide de facteurs de croissance spécifiques vont se différencier.

On retient les exosomes
Ce ne sont pas les cellules dentritiques qui seront réintroduites chez le patient mais en sous-cutanée, des petites cellules sécrétées par ces cellules dentritiques, les exosomes, riches en molécules du complexe majeur d'histocompatibilité.

Des essais concluants sur l'animal
Dans un essai sur des souris, 60% ont rejeté la tumeur. Ce traitement par les exosomes est beaucoup plus efficace que par l'introduction des cellules dentritiques. De plus les souris ayant rejeté la tumeur ont acquis une "mémoire" et rejettent toute tumeur identique qu'on essaie de réimplanter.

Un nouveau vaccin dendritique ICT-107 intéressant sur les glioblastomes qui vise les cellules souches tumorales
GFME 26/01/2010 n° 288
Retrouver l'article original 
Nouvel essai thérapeutique d'ImmunoCellular avec un vaccin ICT-107 qui cible les cellules souches tumorales pour lutter contre les récidives.  LOS ANGELES, ImmunoCellular publie aujourd'hui les résultats d'un essai clinique dans lequel il a été montré que certains antigènes spécifiques sont très exprimés sur les cellules souches tumorales (CSCs). Cela suggère que le vaccin d'IMUC, ICT-107 qui vise les antigènes de ces cellules souches peut aussi viser efficacement les autres cellules tumorales et éviter les récidives.  Les cellules souches CSCs utilisées dans l'étude d'IMUC ont été isolées des tumeurs retirées à la chirurgie de cinq malades avec glioblastome, le type le plus courant et les plus agressif des tumeurs de cerveau. Ces CSCs ont été trouvées pour avoir de plus hautes expressions de 3 antigènes visé par ICT-107—Her-2/neu, AIM2, et TRP-2—dans les cellules qui composent la tumeur. “ICT-107 peut soutenir le système immunitaire à combattre les cellules souches tumorales, en plus des cellules qui composent le reste de la tumeur ” a précisé le Dr. John Yu, MD, Président de IMUC, “Nous croyons que la capacité de viser les cellules souches tumorales est critique pour prévenir les récidives de la maladie.” 
Le Dr. Manish Singh, Président et PDG d'IMUC, a ajouté, “les cellules souches tumorales sont comme les racines des mauvaises herbes et peuvent être indétectables après que la tumeur ait été retirée et si elles ne sont pas visées efficacement, la tumeur reviendra surement. Nous croyons à la capacité de ICT-107 de viser de façon significative les cellules souche tumorales à la différence d'autres vaccins contre le cancer en développement.” 
Dans un essai récent de phase I de ICT-107, les malades avec glioblastome récemment diagnostiqués qui ont reçu le vaccin ont démontré une augmentation à 12 mois dans la survie sans progression (PFS) après chirurgie. Cette survie se compare favorablement avec le PFS médian historique de 6,9 mois observé avec le traitement standard de chirurgie, radiothérapie et chimiothérapie de Temodal. 7/16 malades qui ont participé à l'essai continuent à survivre sans progression de la maladie après plus de 2 ans. 
ICT-107 est vaccin dendritique qui agit en activant le système immunitaire d'un malade contre des antigènes tumeur-associés spécifiques. Cela est possible en extrayant les cellules dendritiques d'un malade, en les chargeant avec les antigènes, et en les réintroduisant dans le corps du malade pour déclencher une réponse immunisée. 
Les 6 antigènes tumeur-associés utilisés dans le vaccin ICT-107 sont AIM2, Ses 2/neu, gp-100, MAGE-1, TRP-2 et IL13Ra2. Ces antigènes sont très exprimés dans le glioblastome ainsi que dans un grand nombre de cancers, y compris le cancer du sein, du pancréas, du côlon et le mélanome. ICT-107 peut, par conséquent, être utilisé sur des cancers multiples.
L'essai de phase II ouvert en 2011 est en cours.

mAb 425 (injection intra-tumorale)
P. Wersäll, je. Ohlsson, P. Biberfeld, V. P. Collins, von S. Krusenstjerna, S. Larsson, H. Mellstedt et J. Boethius
Départements d'Oncologie,de neurochirurgie, de médecine nucléaire, Hôpital Karolinska, S-17176 Stockholm, et département d'Oncologie Expérimentale, Université Uppsala, Uppsala, Suède.

Les glioblastomes malins surexpriment souvent EGFR contrairement aux cellules normales du cerveau qui l'expriment peu. Un anticorps monoclonal de souris (IgG2A) (mAb 425) (EMD55900) (Merck KGaA, Bernstadt, Allemagne) visant EGFR a été expérimenté sur 8 malades avec glioblastome primaire ou périodique EGFR+. mAb a été injecté deux fois par semaine en intratumoral à l'aide d'une sonde implantable. Le dosage administré a varié de 4 mg à 120 mg. Chez 3 malades, une nécrose de la tumeur importante a été constatée avec infiltration des macrophages, les granulocytes et les cellules T. 3 malades supplémentaires ont développé des signes cliniques et radiologiques d'une réaction intense, locale. Les plus hautes doses ont paru provoquer une réaction plus prononcée. Cet anticorps mAb 425, anti EGFR peut induire une réaction intense, et une nécrose considérable dans le glioblastome. Cependant, le programme n'a pas pu être poursuivi, même après ajustement du dosage en raison des réactions sévères sur les tumeurs non retirées par chirurgie.

Autres vaccins
Rindopepinut (CDX 110) : 
Celldex Therapeutics annonce le 4 janvier 2012 avoir commencé un essai de phase II de Rindopepimut (CDX 110) en combinaison avec Avastin (Bevacizumab) chez les malades avec le récepteur du facteur de croissance épidermique EGFR muté positif, EGFRvIII fréquent dans les glioblastome. Cette nouvelle étude s'ajoute à l'essai de phase III de Celldex + radiochimiothérapie de Temodal (Stupp) pour les malades avec glioblastome et EGFRvIII+ récemment diagnostiqués.
L'essai de phase III pour glioblastome nouvellement diagnostiqué, commencé en novembre 2011, recrute toujours.
Un second essai avec EGFRvIII est en cours
APG 101 : 

Le laboratoire allemand Apogenix a annoncé le relèvement de fonds supplémentaires pour accélérer l'essai clinique de Phase II de son médicament APG101 pour traiter le glioblastome GBM. Les résultats définitifs de l'essai sont attendus dans le premier quart de cette année. Un des investisseurs est le Centre de Recherche du Cancer allemand. 
IMA950 au Royaume-Uni
IMA950 est un nouveau vaccin multi-peptide. Un essai de phase I a lieu depuis 2010 mais ne recrute plus pour glioblastome nouvellement diagnostiqué en plus du traitement standard de radio-chimiothérapie de Temodal. On ajoute aussi du GM-CSF pour augmenter les leucocytes.
Un autre essai de phase I avec Cyclophosphamide pour glioblastome, sans précision de nouveau ou récurrent recrute.

-IL13-PE38QQR (livraison intratumorale)
-Delta-24-RGD4C (en intra-veineuse, virus du rhume, désactivé qui vise surtout les cellules ayant perdu P53 ou la forme mutée de P53, +6 mois de survie)
-DCVax cerveau (injection intramusculaire de ce vaccin dendritique qui nécessite la chirurgie de la tumeur)



Retour à la page générale