11/10/2017
GFME 636

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Actualité de la recherche scientifique sur les glioblastomes



Étude préclinique de l'immunothérapie cytotoxique à médiation génique et du blocage des points de contrôle dans le glioblastome 


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Article original
Neuro Oncol. 
2017 juil. 24. doi: 10.1093 / neuonc / nox139.

Étude préclinique de l'immunothérapie cytotoxique à médiation génique et du blocage des points de contrôle dans le glioblastome 

Auteurs : Speranza MC 1 , Passaro C 1 , Ricklefs F 1, 2 , Kasai K 1 , Klein SR 3 , Nakashima H 1 , Kaufmann JK 1 , Ahmed AK 1, 4 , Nowicki MO 1 , Obi P 1 , Bronisz A 1 , Aguilar- Cordova E 5 , Aguilar LK 5 , Guzik BW 5 , Breakefield X 6 , Weissleder R 7, Freeman GJ 3 , Reardon DA 3, 8 , Wen P 8 , Chiocca EA 1 , Lawler SE . 1 Harvey Cushing Laboratoires de neuro-oncologie, Département de neurochirurgie, Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, États-Unis. 2 Département de neurochirurgie, Centre médical universitaire de Hambourg-Eppendorf, Hambourg, Allemagne. 3 Département d'oncologie médicale, Dana-Farber Cancer Institute, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, États-Unis. 4 École de médecine Warren Alpert de l'Université Brown, Providence, RI. 5 Advantagene Inc. Auburndale, Massachusetts, États-Unis. 6 Départements de neurologie et de radiologie, Massachusetts General Hospital, et programme en neurosciences, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, États-Unis. 7 Centre de biologie des systèmes, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts, États-Unis. 8 Centre de neuro-oncologie, Dana-Farber Cancer Institute, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, États-Unis.

Résumé :
Les approches combinées d'immunothérapie sont des traitements prometteurs contre le cancer. Nous avons évalué le traitement anti-PD-1 combiné à l'immunothérapie cytotoxique à médiation génique (GMCI) réalisée par injection intratumorale d'un précurseur métabolisant l'adénovirus non-réplicatif (AdV-tk), fournissant une chimiothérapie in situ et une stimulation immunitaire.

Méthodes :
Les effets de GMCI sur l'expression de PD-L1 dans le glioblastome ont été étudiés in vitro et in vivo. L'efficacité de la combinaison a été étudiée chez 2 modèles de glioblastome de souris syngéniques (GL261 et CT-2A). Les infiltrats immunitaires ont été analysés par cytométrie de flux.

Résultats :
L'expression de GMCI a été régulée par PD-L1 in vitro et in vivo. GMCI et anti-PD-1 ont augmenté l'infiltration intratumorale des lymphocytes T. Un pourcentage plus élevé de survivants à long terme a été observé chez les souris traitées avec le GMCI + anti-PD-1 par rapport à des traitements uniques. Les survivants à long terme ont été protégés contre les rechutes tumorales, ce qui démontre une immunité antitumorale durable. GMCI a conduit à des cellules T IFN-y + élevées et une proportion plus faible de lymphocytes T, PD1 + TIM + CD8 +, double positifs épuisés. GMCI a également augmenté les taux de PD-L1 sur les cellules tumorales et infiltré les macrophages / microglie. Nos données suggèrent que le traitement anti-PD-1 améliore l'efficacité de GMCI en surmontant les signaux les inhibiteurs médiés par PD-L1 induite par l'interféron et GMCI améliore l'efficacité anti-PD-1 en augmentant l'activation des cellules T infiltrant la tumeur.

Conclusions :
Nos données montrent que la combinaison GMCI + anti-PD-1 est bien tolérée et efficace dans les modèles de de souris avec glioblastome greffé . Ces résultats soutiennent l'évaluation de cette combinaison chez les patients atteints de glioblastome .

Pubmed : 29016938

Mots clés :
AdV-tk, Glioblastome, Immunothérapie, anti-PD1

Vocabulaire :

GMCI
Acronyme (Initiales qui se prononce comme un mot, exemple CAPES, diplôme que j'ai obtenu, le Cettificat d'Aptitude aux Enseignements secondaires, titre avec lequel j'ai exercé sur les Mathématiques au Lycée de Nogent-le-Rotrou, Eure-et-Loir, en 1971 à 27 ans. GMCI est l'acronyme d'Iimmunothérapie Cytotoxique à Médiation Génique (GMCI),

AdV-tk :
L'adénovirus Herpès simplex modifié a &t& exp&rimenté avec la chirurgie et a augmenté la survie moyenne de 7 mois. 48 patients ayant suivi le traitement expérimental d'AdV-Tk (basé sur le virus de l'herpès simplex médiée) ainsi que la résection chirurgicale de 2006-2010 ont été comparés aux résultats de 134 patients n'ayant eu que la résection chirurgicale. Tous les patients inclus dans l'étude n'avaient reçu aucun traitement radiologique antérieur et étaient considérés comme candidats à la chirurgie. Pendant la résection, la thérapie génique AdV-Tk a été injectée dix fois au site de résection. Le médicament antiviral valacyclovir a ensuite été administré par voie orale pendant 2 semaines après la résection, et les patients ont ensuite reçu une radiothérapie et une chimiothérapie. La survie médiane est passée de 13,5 à 17,1 mois (3,6 mois) et la survie globale a augmenté de 27% au bout de 5 ans. Pour les patients qui ont subi une résection chirurgicale agressive, une amélioration significative de la survie a été observée, avec une augmentation de 57 à 67% de survie à 1 an, de 22 à 35% à 2 ans puis de 8 à 19% à 3 ans. Globalement, l'amélioration de la survie a été rapportée à environ 8 mois.

Anti-PD-1
Voir la fiche immunothérapie

L'histoire exceptionnelle du nivolumab (Opdivo) de BMS
C’est la société japonaise Ono qui il y a 10 ans va concevoir un anticorps monoclonal immunomodulateur. On savait que certaines cellules cancéreuses inhibent les lymphocytes T en présentant à leur surface un protéine signal qui se lie à ces lymphocytes et qui endort le système immunitaire. Cette protéine s’appelle le PD-1, PD voulant dire programmed death (mort programmée).Quand les autorités d’Ono allèrent frapper à la porte des hôpitaux de Kyoto et d’Osaka on se moqua d’eux. Ce nouveau médicament reçut le nom d’Optivo (Nivolumab) et Bristol-Myers-Squibb qui a racheté Ono a obtenu le feu vert à la suite d’essais cliniques particulèrement satisfaisants avec le mélanome. Optivo n’est pas une chimiothérapie, mais un anticorps qui va favoriser les propres défenses immunitaires du malade sans provoquer d’effets secondaires. Optivo sera homologué en 2014 pour le traitement des mélanomes aux USA, en 2015 en Europe et pour de nombreux cancers, poumon, sein, cerveau. Il fallut plusieurs années pour qu’Ono trouve une société qui accepte de financer ses essais cliniques et trouvèrent un petit laboratoire américain du nom de Medarex. Bristol-Myers va racheter Medarex tout en poursuivant une collaboration avec Ono. Merck est actuellement poursuivi en justice avec son Keytruda, une copie quasiment conforme de l’Optivo et Ono perçoit de confortables royalties de BMS pour les ventes hors Japon, Corée et Taiwan.
Le cours du titre Ono à la bourse de Tokyo a quintuplé en 5 ans.

Les lymphocytes T pénètrent dans le cerveau si la barrière hémato-encéphalique est de mauvaise qualité
Les lymphocytes T sont les soldats du système immunitaire. Les lymphocytes T, ou cellules T (de thymus, la glande où ils murissent et apprennent), sont une catégorie de leucocytes qui jouent un grand rôle dans la réponse immunitaire secondaire. Ils sont responsables de l'immunité cellulaire. Les lymphocytes T expriment tous le marqueur membranaire CD3.
Mais il n'y a pas de lymphocytes dans le cerveau sain car ce sont des cellules trop grosses pour traverser la barrière hématoencéphalique. C'est la microglie qui les remplace. Par contre la tumeur envoie des messages en direction des vaisseaux sanguins pour la création de nouveaux vaisseaux sanguins dans sa direction (néoplasie, tissu biologique nouveau, en l'occurence des vaisseaux sanguins). Mais ces nouveaux vaisseaux ne valent pas les anciens, ils sont come ceux du reste du corps et cela permet aux lymphocytes de sortir et de pénétrer dans la tumeur. On a cru longtemps que le cerveau ne disposait pas de système immunitaire en raison de cette barrière sang-cerveau formée de cellules très serrées et si serrées que seules les petites molécules comme l'oxygène et les sucres y passent. Cette barrière ferme donc la porte aux lymphocytes dans un cerveau non malade mais est perméable aux lymphocytes en cas de tumeur maligne., Les lymphocytes peuvent donc à tout moment traverser la paroi des néo vaisseaux.



 

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