25/10/2017
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Actualité de la recherche scientifique sur les glioblastomes




Induction de la létalité (mort) dans les gliomes mutés IDH1 par inhibition de Bcl-xL


Actualité 638

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Article original

Int J Nanomédecine. 26 sept 2017; 12: 7075-7088. doi: 10,2147 / IJN.S141559. eCollection 2017.

Induction de la létalité dans les gliomes mutés IDH1 par inhibition de Bcl-xL

Auteurs : Karpel-Massler G 1, 2 , Ishida CT 1 , Bianchetti E 1 , Zhang Y 1 , Shu C 1 , Tsujiuchi T 3 , Banu MA 3 , Garcia F 1 , Roth KA 1 , Bruce JN 3 , Canoll P 1 , Siegelin MD 4 .1 Département de pathologie et de biologie cellulaire, Columbia University Medical Center, New York, NY, 10032, États-Unis. 2 Département de neurochirurgie, Université de Ulm Medical Center, Ulm, Allemagne. 3 Département de neurochirurgie, Columbia University Medical Center, New York, NY, 10032, États-Unis. 4 Département de pathologie et de biologie cellulaire, Columbia University Medical Center, New York, NY, 10032, États-Unis. ms4169@cumc.columbia.edu.

Résumé :
Certains gliomes portent souvent une mutation dans le centre d'activité de IDH1 (R132H), ce qui conduit à la production de l'oncométabolite 2-R-2-hydroxyglutarate (2-HG). Dans six systèmes modèles, y compris des cultures de cellules de glioblastome analogues à des cellules souches dérivées d'un patient, l'inhibition de Bcl-xL induit significativement plus d'apoptose dans des cellules mutées IDH1 que dans des cellules IDH1 de type sauvage. Les échantillons d'astrocytome anaplasique avec IDH1 muté présentent des niveaux inférieurs de Mcl-1 par rapport aux tumeurs de type sauvage IDH1 et le knockdown spécifique de Mcl-1 sensibilise largement les cellules de glioblastome à l'apoptose médiée par l'inhibition de Bcl-xL. L'addition de 2-HG aux cultures de glioblastome récapitule les effets de la mutation IDH sur l'apoptose intrinsèque, arrête la phosphorylation oxydative et réduit les taux d'ATP dans les cellules de glioblastome. L'épuisement d'énergie médiée par le 2-HG active l'AMPK (Threonine 172), la synthèse protéique émoussée et la signalisation mTOR, aboutissant à un déclin de Mcl-1. Dans un modèle de xénogreffe de glioblastome orthotopique exprimant IDH1 muté, l'inhibition de Bcl-xL conduit à la survie à long terme. Ces résultats démontrent que les gliomes mutés par IDH1 sont particulièrement vulnérables à l'inhibition de Bcl-xL.

Pubmed : 29057925

MOTS CLÉS : Mutation IDH1 (R132H), 2-hydroxyglutarate (2-HG), Bcl-xL, Mcl-1

Vocabulaire :

Létal :
Du latin letalis, letum, mort. En médecine, qui entraine la mrt.

Mutation IDH1
IDH1 associé au cancer favorise la croissance et la résistance aux thérapies ciblées en cas d'absence de mutation. Avec la mutation d'IDH1 les traitements sont plus efficaces et ces mutations sont de bons pronostics de survie. Le gène IDH1 se trouve sur l'un des chromosomes les plus longs, le 2. La forme mutante d’IDH1 perd sa fonction normale et acquiert une nouvelle spécificité qui pourrait accroître la vulnérabilité de la cellule, notamment au stress oxydatif, et possiblement à la radiothérapie et à la chimiothérapie. L'Isocitrate déshydrogénase 1 (NADP +), est une enzyme qui catalyse la décarboxylation oxydative de l'isocitrate en 2-oxoglutarate. Ces enzymes appartiennent à deux sous-classes distinctes, dont l'une utilise NAD + comme accepteur d'électrons et l'autre NADP +.
Des mutations dans le gène IDH1 sont fréquentes dans le gliomes de bas grade et certains glioblastome.
Ces mutations sont de bon pronostic, en quelque sorte, une bonne anomalie. La mutation R132H du gène IDH1 réduit la prolifération, la survie cellulaire et l'invasion du gliome humain en diminuant la régulation de la signalisation Wnt / β-caténine.

Bcl-xL
Le lymphome B extra-large ( Bcl-xL ), codé par le gène BCL2-like 1, est une molécule transmembranaire dans la mitochondrie. Il fait partie de la famille des protéines Bcl-2 et agit comme une protéine anti-apoptotique en empêchant la libération de contenus mitochondriaux tels que le cytochrome c, ce qui conduit à l'activation de la caspase et finalement à la mort cellulaire programmée 

ATP
L'ATP ou, adénosine triphosphate, est un nucléotide de la famille des purines servant à emmagasiner et à transporter de l'énergie (les purines sont des bases azotées). Il est constitué de l'adénine (une base azotée), du ribose (un sucre avec cinq atomes de carbone) et de trois groupes phosphates unis les uns aux autres par deux liaisons pyrophosphates à haut potentiel énergétique. L'ATP est une molécule qui fournit de l'énergie à la cellule, grâce à la rupture d'une liaison phospho-diester. Cette hydrolyse de la molécule d'ATP libère de l'ADP (adénosine diphosphate) et permet le transfert d'un groupement phosphate vers une autre molécule.

Mcl-1
La protéine de différenciation cellulaire de leucémie myéloïde induite Mcl-1
 est une protéine qui chez l'homme est codée par le gène MCL1 situé sur le bras long du chromosome 1, le régulateur de l'apoptose familiale BCL2

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