08/04/2018
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Actualité de la recherche scientifique sur les glioblastomes



La signalisation réciproque entre les cellules souches du glioblastome et les cellules tumorales différenciées favorise la progression maligne

Actualité 657 du 8 avril 2018

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Cellule souche cellulaire. 2018 5 avril; 22 (4): 514-528.e5. doi: 10.1016 / j.stem.2018.03.011.

Article original

La signalisation réciproque entre les cellules souches du glioblastome et les cellules tumorales différenciées favorise la progression maligne.

Auteurs : Wang X 1 , Prager BC 2 , Wu Q 1 , Kim LJY 3 , Gimple RC 3 , Shi Y 4 , Yang K 5 , Morton AR 6 , Zhou W 7 , Zhu Z 1 , Obara EAA 8 , Miller TE 9 , Song A 5 , Lai S 7 , Hubert CG 7 , Jin X 7 , Huang Z 7 , Fang X7 , Dixit D 1 , Tao W 7 , Zhai K 7 , Chen C 7 , Dong Z 1 , Zhang G 1 , Dombrowski SM 5 , Hamerlik P 8 , Mack SC 10 , Bao S 7 , Rich JN 11 . 1 Division de la médecine régénérative, Département de médecine, Université de Californie, San Diego, San Diego, CA, États-Unis. 2 Division de médecine régénérative, Département de médecine, Université de Californie, San Diego, San Diego, CA, États-Unis; Département de pathologie, Université Case Western Reserve, Cleveland, OH, États-Unis; Département de médecine moléculaire, Cleveland Clinic Lerner College of Medicine de l'Université Case Western Reserve, Cleveland, OH, États-Unis. 3 Division de médecine régénérative, Département de médecine, Université de Californie, San Diego, San Diego, CA, États-Unis; Département de pathologie, Université Case Western Reserve, Cleveland, OH, États-Unis. 4 Institut de pathologie et Southwest Cancer Center, hôpital du sud-ouest, la troisième université médicale militaire, et le laboratoire principal de l'immunopathologie tumorale, le ministère de l'éducation de la Chine, Chongqing, Chine. 5 Département de médecine moléculaire, Cleveland Clinic Lerner College of Medicine de l'Université Case Western Reserve, Cleveland, OH, États-Unis. 6 Département de génétique et des sciences du génome, Université Case Western Reserve, Cleveland, OH, États-Unis. 7 Département de biologie des cellules souches et de médecine régénérative, Cleveland Clinic Lerner Research Institute, Cleveland, OH, États-Unis. 8 Brain Tumor Biology, Centre de recherche de la Société danoise du cancer, Strandboulevarden 49, Copenhague 2100, Danemark. 9 Département de pathologie, Université Case Western Reserve, Cleveland, OH, États-Unis. 10 Département de pédiatrie, Collège de médecine Baylor, Houston, TX, États-Unis. 11 Division de la médecine régénérative, Département de médecine, Université de Californie, San Diego, San Diego, CA, États-Unis. Adresse électronique: drjeremyrich@gmail.com.

Résumé :

Le glioblastome est la tumeur cérébrale primaire la plus létale. Cependant, la diaphonie entre les cellules souches du glioblastome (CSG) et leur niche de soutien n'est pas bien comprise. Ici, nous avons interrogé la signalisation réciproque entre les CSG et leur progéniture différenciée de cellules de glioblastome (DGC). Nous avons constaté que les DGC accéléraient la croissance tumorale GSC. Les DGC exprimaient préférentiellement le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF), alors que les GSC exprimaient le récepteur NTRK2 du BDNF et une expression augmentée de BDNF des CSG accroit la croissance tumorale des DGC. Pour déterminer les médiateurs moléculaires de la signalisation paracrine BDNF-NTRK2, nous avons exploité les profils transcriptionnels et épigénétiques des GSC et DGC appariés, révélant l'expression préférentielle de VGF par GSCs, que les modèles tumoraux dérivés de patients ont confirmé. VGF joue un double rôle dans la hiérarchie du glioblastome en promouvant la survie des cellules souches GSC in vitro et in vivo tout en soutenant également la survie des DGC en induisant la sécrétion de BDNF dans les DGC. Collectivement, ces données démontrent que les cellules de glioblastome différenciées coopèrent avec des cellules tumorales de type souche via la signalisation paracrine BDNF-NTRK2-VGF pour favoriser la croissance tumorale.

MOTS CLÉS: Signalisation paracrine BDDF-NTRK2, BDNF, NTRK2, VGF, cellule souche du cancer GSC, cellule de gliome différenciée DGC, glioblastome, cellule souche de gliome, neurotrophine

Pubmed : 29625067

 

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Vocabulaire :

 

BDNF
Le facteur neurotrophique issu du cerveauBrain-Derived Neurotrophic Factor, aussi connu sous le nom de BDNF, est une protéine qui chez les humains est codée par le gène BDNF. Le BDNF est un membre de la famille des neurotrophines qui sont des facteurs de croissance qui sont proches du Nerve Growth Factor (NGF). On trouve les facteurs neurotrophiques dans le cerveau et dans le système nerveux périphérique. Le BDNF agit sur certains neurones du système nerveux central et du système nerveux périphérique. Ils sont impliqués dans la survie des neurones existants. Ils encouragent la croissance et la différenciation de nouveaux neurones et des synapses. Dans le cerveau, il est actif dans l'hippocampe, dans le cortex, le prosencéphale basal. Ce sont des aires vitales pour l’apprentissage, la mémoire et d'autres fonctions cognitives6. Le BDNF lui-même est important dans la mémoire à long terme7. Le BDNF fut le second facteur neurotrophique qui fut caractérisé après le facteur de croissance des nerfs (Nerve Growth Factor) NGF. Bien que la grande majorité des neurones dans le cerveau des mammifères soient formés avant la naissance, des parties du cerveau adulte retiennent la capacité de faire grandir de nouveaux neurones à partir des cellules souches neurales dans un processus appelé neurogenèse. Les neurotrophines sont des molécules qui aident à stimuler et à contrôler la neurogenèse. Le BDNF étant l'une des plus actives. Des souris nées sans la capacité de fabriquer du BDNF souffrent de troubles du développement du cerveau et du système nerveux sensoriel et meurent souvent rapidement après leur naissance. Ceci suggère que le BDNF joue un rôle important dans le développement neuronal.

Facteurs neurotrophes ou neutrophiques, les neutrophines
Les facteurs neurotrophes ou neurotrophiques forment une famille de protéines responsables de la croissance et de la survie des neurones en développement et de l'entretien des neurones matures. Des recherches récentes ont prouvé qu'ils sont capables de faire repousser des neurones endommagés, in vitro et in vivo. Les facteurs neurotrophes sont souvent libérés par le tissu cible afin de guider la croissance des axones en développement.

NTRK2
Abbréviation de Récepteur neurotrophique tyrosine kinase 2
Ce gène code pour un membre de la famille des neurotrophes tyrosine receptor kinase (NTRK). Cette kinase est un récepteur lié à la membrane qui, lors de la liaison de la neurotrophine, se phosphoryle lui-même et des membres de la voie MAPK. La signalisation à travers cette kinase conduit à la différenciation cellulaire. Des mutations dans ce gène ont été associées à l'obésité et aux troubles de l'humeur. L'épissage alternatif conduit à plusieurs variantes de transcription.Récepteur tyrosine kinase impliquée dans le développement et la maturation des systèmes nerveux central et périphérique par la régulation de la survie, de la prolifération, de la migration, de la différenciation et de la formation des synapses et de la plasticité des neurones. Récepteur du BDNF / facteur neurotrophique dérivé du cerveau et NTF4 / neurotrophine-4. 

VGF
Le VGF est un neuropeptide qui favorise la survie et la croissance des cellules tumorales.

Signalisation paracrine BDNF-NTRK2-VGF

  •  Les cellules tumorales différenciées coopèrent avec les cellules souches du gliome pour favoriser la croissance tumorale
  •  Des cellules de gliome différenciées sécrètent du BDNF pour stimuler NTRK2 sur des cellules souches de gliome
  •  La neurotrophine BDNF induit les cellules souches du gliome à sécréter le neuropeptide VGF
  • VGF favorise la survie et la croissance des cellules tumorales à la fois souches et différenciées

Signalisation paracrine BDNF-NTRK2-VGF
En biologie cellulaire, la communication paracrine est un mode de signalisation cellulaire impliquant des messagers chimiques qui agissent dans le voisinage de la cellule qui les a synthétisés, par exemple par l'hypothalamus pour l'hypophise juste en sessous. C'est par exemple le cas d'un neurone entérique libérant un peptide, la cholécystokinine, à proximité de la membrane plasmique d'une cellule intestinale (entérocyte) et ce peptide peut interagir avec un récepteur spécifique sur cette membrane pour générer un signal intracellulaire tel que l'inhibition du transport actif de glucose par la cellule. Autre exemple, au niveau de l'estomac : l'histamine est libérée par les mastocytes du chorion et agit sur les cellules pariétales avoisinantes, accroissant ainsi, par effet synergique, l'efficacité de l'acétylcholine et de la gastrine. Le mode de communication paracrine est très répandu au sein des embryons qui n'ont pas encore de système nerveux et de système circulatoire fonctionnels, rendant les communications hormonale et nerveuse impossibles. Par exemple, l'induction du mésoderme ou l'induction du système nerveux chez les embryons de Vertébrés sont réalisés de façon paracrine. On distingue la communication paracrine d'autres formes de communication cellulaire dites juxtacrines, autocrines, endocrines voire intracrines.

Fonction de l’hypothalamus

L'hypothalamus est une petite région située au cœur du cerveau, qui sert de pont entre le système nerveux autonome et le système endocrinien. Il est en effet impliqué dans la régulation de grandes fonctions comme la faim, la soif, le sommeil ou la température corporelle. Il est aussi impliqué dans le comportement sexuel et les émotions.
Les hormones sécrétées par l'hypothalamus ont toutes, ou presque, une influence sur la production des hormones hypophysaires :

  • la dopamine inhibe la production de prolactine ;
  • l'hormone thyréotrope (TRH) stimule la production de thyréostimuline (TSH) ;
  • la somatocrinine (GH-RH) permet la libération de l'hormone de croissance somatotrophine (STH) ;
  • la somatostatine (GH-RIH) inhibe le largage de la STH ;
  • la gonadolibérine (ou GnRH) est responsable de la synthèse et de la sécrétion de la FSH et de la LH (hormones) ;
  • la corticolibérine (CRH) favorise la production d'hormone corticotrope (ACTH) ;
  • l'ocytocine (impliquée dans les contractions utérines, la lactation et l'attachement) et la vasopressine (une hormone antidiurétique) sont synthétisées par l'hypothalamus mais libérées par l'hypophyse dans la circulation sanguine.

L'hypothalamus fabrique deux hormones qui seront stockées dans l'hypophyse puis libérées dans le sang à la demande :

  • l'hormone antidiurétique qui récupère la plupart de l'eau filtrée par le rein à partir du sang,
  • L'ocytocine qui stimule l'utérus et lui permet de se contracter durant l'accouchement.

Fabrication des facteurs stimulants

L'hypothalamus produit des facteurs stimulants qui agissent sur l'hypophyse, laquelle stimule d'autres glandes de l'organisme (comme la thyroïde, la surrénale, les ovaires, etc.). Le CRF qui contrôle la fabrication d'ACTH qui va stimuler la glande surrénale . Le TRH qui contrôle la fabrication de TSH (thyréostimuline) qui stimule la thyroïde . Le GnRH (aussi appelé le FL-RF) qui contrôle la fabrication de FSH et de LH (aussi appelées les gonadotrophines) qui stimulent les ovaires . Le GH-RIH qui contrôle la fabrication de STH (hormone somatotrope) qui stimule le cartilage de conjugaisonresponsable de la croissance. La dopamine enfin qui est une hormone fabriquée par l'hypothalamus mais aussi par certaines zones du cerveau. Cette hormone sert de base à la fabrication de prolactine (hormone qui stimule la glande mammaire, donc la production de lait chez la femme qui vient d'accoucher), et de catécholamines par la glande surrénale.

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