GFME actualité 668
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L'inhibition de la PLK1 cible les cellules de gliome malin activées par Myc, quelle que soit la résistance acquise au témozolomide liée à une déficience liée à la réparation de l'appariement
Actualité 668 16 septembre 2018
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Mol Cancer Ther. 2018 sept. 14. pii: molcanther.0177.2018. doi: 10.1158 / 1535-7163.MCT-18-0177.
L'inhibition de la PLK1 cible les cellules de gliome malin activées par Myc, quelle que soit la résistance acquise au témozolomide liée à une déficience liée à la réparation de l'appariement.
Higuchi F 1 , Fink AL 1 , Kiyokawa J 1 , Miller JJ 2 , Koerner MVA 1 , Cahill DP 3 , Wakimoto H 4 .1 Département de neurochirurgie, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School. 2 Département de neuro-oncologie, Hôpital général du Massachusetts, École de médecine de Harvard. 3 Département de neurochirurgie, Massachusetts General Hospital / Harvard Medical School. 4 Département de neurochirurgie, Hôpital général du Massachusetts, Harvard Medical School hwakimoto@mgh.harvard.edu.
- Résumé :
- Mots clés :
- Mésappariement
Un mésappariement fait apparaître deux nucléotides non complémentaires à la même position sur les brins d'ADN. Chacun des deux brins au cours de la mitose suivante se répliquera en produisant un nucléotide complémentaire. Le nucléotide anormal engendrera une transition permanente dans une des deux cellules filles. - PLK1
Il a été démontré que la surexpression de la kinase 1 (Plk1) de type polaire se produit dans un large éventail de tumeurs, ce qui incite à la recherche et au développement d'inhibiteurs de Plk1 en tant que moyen de traitement du cancer. Le volasertib inhibiteur de Plk1 s'est montré très prometteur dans les études cliniques, ayant atteint les essais de phase III. Cependant, le succès préclinique des inhibiteurs de Plk1 ne s'est pas traduit par un succès clinique.
La déficience en réparation du mésappariement (MMR) par inactivation de MSH6 a été identifiée dans jusqu'à 30% des gliomes récurrents de haut grade et représente un mécanisme moléculaire essentiel à la base de la résistance acquise à l'agent de temozolomide (TMZ). L'inhibition de la PLK1 induit une catastrophe mitotique, un arrêt du cycle cellulaire G2 / M et des lésions de l'ADN, conduisant à une apoptose médiée par la caspase dans le glioblastomecellules. Fait important, les effets thérapeutiques des inhibiteurs de la PLK1 n'ont pas été influencés par l'inhibition de MSH6, ce qui indique que leur action est indépendante du statut ROR des cellules.
Méthodes :
Pour développer une stratégie thérapeutique qui pourrait être efficace dans ces gliomes TMZ-réfractaires, nous avons d'abord testé 13 modulateurs de réponse aux dommages à l'ADN pour leur capacité à supprimer la viabilité des cellules de gliome résistantes à la TMZ inactivées par MSH6. Nous avons identifié un inhibiteur sélectif de PLK1, le Volasertib, comme inhibiteur le plus puissant de la prolifération des cellules de glioblastome .
Résultats :
Le traitement systémique par Volasertib a inhibé de manière importante la croissance tumorale chez un modèle de xénogreffe de glioblastome résistant au TMZ et résistant au ROR . D'autres tests in vitro sur des panels de lignées cellulaires établies et dérivées de patients ont révélé une association entre l'efficacité de l'inhibiteur de PLK1 et le statut d'expression cellulaire de Myc. Nous avons constaté que les cellules avec Myc dérégulé sont vulnérables à l'inhibition de la PLK1, car la surexpression de Myc sensibilise, tandis que son effet de désensibilisation, le glioblastomecellules aux inhibiteurs de la PLK1. Cette découverte est cliniquement pertinente car la progression post-TMZ du gliome est fréquemment accompagnée d'une amplification génomique et / ou d'une activation de la voie MYC.
Conclusions :
En conclusion, l'inhibiteur de la PLK représente une nouvelle option thérapeutique pour les gliomes récurrents, y compris ceux résistants au TMZ du déficit en ROR. L'altération génomique de MYC peut servir de biomarqueur pour la sensibilité à l'inhibiteur de la PLK, car les tumeurs provoquées par Myc ont montré des réponses prononcées.
Vocabulaire
MSH6
MSH6 ou l' homologue mutS 6 est un gène qui code pour la protéine de réparation de mésappariement de l'ADN Msh6 dans la levure Saccharomyces cerevisiae en herbe . C'est l'homologue de la «protéine de liaison G / T» humaine (GTBP) appelée aussi p160 ou hMSH6 (MSH6 humaine). La protéine MSH6 est un membre de la famille Mutator S (MutS) de protéines impliquées dans la réparation des lésions de l'ADN.
MSH6 ou l' homologue mutS 6 est un gène qui code pour la protéine de réparation de mésappariement de l'ADN Msh6 dans la levure Saccharomyces cerevisiae en herbe . C'est l'homologue de la «protéine de liaison G / T» humaine (GTBP) appelée aussi p160 ou hMSH6 (MSH6 humaine). La protéine MSH6 est un membre de la famille Mutator S (MutS) de protéines impliquées dans la réparation des lésions de l'ADN.