15/05/2019
GFME actualité 690
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Actualité de la recherche scientifique 690 sur le glioblastome

L'immunothérapie à triple association avec GVAX, anticorps monoclonal anti-PD-1 et anticorps monoclonal agoniste anti-OX40 est très efficace contre le gliome intracrânien murin

Actualité 690 du 15 mai 2019

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Article original

27 février 2019

L'immunothérapie à triple association avec GVAX, anticorps monoclonal anti-PD-1 et anticorps monoclonal agoniste anti-OX40 est très efficace contre le gliome intracrânien murin

Auteurs :Jahan N 1 , Talat H 1 , Alonso A 2 , Saha D 3 , Curry WT 4 . 1 Laboratoire d'immunothérapie translationnelle des tumeurs cérébrales, Hôpital général du Massachusetts, Boston, MA, États-Unis. 2 Département de l'immunothérapie et de la biotechnologie, Faculté de médecine de l'Université Case Western Reserve, Cleveland, OH, États-Unis. 3 École de pharmacie du Centre des sciences de la santé Texas Tech University, Abilene, TX, États-Unis. 4 Centre Pappas de neuro-oncologie, Département de neurochirurgie, Hôpital général du Massachusetts, Boston, MA, États-Unis

Résumé :

L'immunothérapie à agent unique, y compris l'inhibition du point de contrôle immunitaire avec l'anticorps anti-PD-1, n'a pas prolongé la survie chez les patients atteints de gliome malin.
Cependant, l'inhibition de la PD-1 peut toujours jouer un rôle dans l'immunothérapie combinée avec plusieurs agents. 
Dans cette étude,
nous avons évalué le traitement par anticorps anti-PD-1 en combinaison avec plusieurs approches, y compris la vaccination et l'immunothérapie agoniste anti-OX40, ainsi qu'une immunothérapie en triple association avec chacun des agents ci-dessus dans un modèle de gliome murin. Les traitements ont été administrés aux jours 3, 6 et 9 après l'implantation intracrânienne de cellules de gliome dans les lobes frontaux droits des souris. La vaccination a consisté en une implantation sous-cutanée de cellules GL261 irradiées conçues pour exprimer le GM-CSF. 
Nous avons recueilli les splénocytes et le tissu cérébral 18 jours après l'implantation du gliome et les avons analysés respectivement par ELISPOT et cytométrie en flux. Les souris traitées ayant survécu pendant 120 jours ont été mises au défi d'implanter un grand nombre de cellules GL261 et ont été suivies pour leur survie ou sacrifiées pour l'étude de la réponse de la mémoire. La survie a été évaluée par la méthode de Kaplan-Meier et le test du log-rank. Les moyens ont été comparés par le test t de l'étudiant à deux queues. 
Nous rapportons que
l'association d'une immunothérapie anti-PD-1 à une vaccination ou à une immunothérapie agoniste anti-OX40 améliore la survie des souris porteuses de GL261 par rapport à l'une des précédentes en monothérapie. L'immunothérapie en triple association avec vaccination, anticorps anti-PD-1 et anti-OX40 agoniste permet la survie à long terme chez toutes les souris

Pubmed : 31069135

Mots clés : GL261 ; Gliome ; OX40 ; PD-1 ; glioblastome ; point de contrôle immunitaire ; immunothérapie ; vaccination

Vocabulaire

GVAX et GM-CSF

GVAX est un vaccin contre le gène GM-CSF

GVAX est un vaccin à base de cellules tumorales transfecté par le gène du facteur stimulant les colonies de granulocytes et de macrophages (GM-CSF). Les travaux originaux sur le GM-CSF en tant que protéine recombinante à l'ADN (Leukine) impliquaient une stimulation proliférative des macrophages et des neutrophiles dans le but de réduire la toxicité hématopoïétique liée à la chimiothérapie à forte dose. Suite à l'approbation de Leukine par la US Food and Drug Administration il y a plusieurs années, de nombreux résultats précliniques ont mis en évidence un effet immunostimulateur lié au gène du GM-CSF lors de la transfection dans des cellules tumorales et utilisé comme vaccin (GVAX). La régression tumorale et la survie prolongée ont été démontrées chez des modèles animaux. La toxicologie associée à GVAX n'a ​​révélé aucun effet indésirable, ce qui a permis de poursuivre les tests chez les patients cancéreux. Un petit nombre de réponses ont été démontrées lors des essais de phase I chez des patients cancéreux immunosensibles (carcinome à cellules rénales et mélanome). Cependant, une série de réponses spectaculaires, complètes et durables, chez des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules avancé, démontrées lors d'essais cliniques récents, ont suscité un intérêt pour le développement ultérieur de ce vaccin dans les types de cancer non traditionnels. Les raisons du développement de GVAX et un résumé des résultats cliniques sont passés en revue

GM-CSF
Le GM-CSF est un facteur de croissance leucocytaire bien connu avec un médicament, le Granocyte 34 pour augmenter la production de globules blancs déficiente. C'est un facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de macrophages (GM-CSF).

GL261
Des cellules de gliome 261 (Gl261) de souris sont fréquemment utilisées dans les glioblastomes expérimentaux. Cependant, aucune description détaillée du modèle de tumeur Gl261 n'est disponible. Nous présentons ici que les cellules Gl261 portent des mutations ponctuelles dans les gènes K-ras et p53. Le complexe majeur d'histocompatibilité basal (CMH) I, mais pas le CMHII, a été détecté dans les cellules Gl261. L'introduction de gènes codant pour l'interféron-gamma a augmenté l'expression de MHCI et de MHCII. Une faible quantité d'ARN B7-1 et B7-2 a été détectée dans des cellules de type sauvage, mais la production de cytokines n'a pas modifié les niveaux d'expression. Les cellules Gl261 ont été transduites efficacement par des vecteurs adénoviraux et l'infectivité des vecteurs rétroviraux était limitée. De faibles nombres de cellules Gl261 transplantées ont formé des tumeurs sous-cutanées et intracrâniennes chez des souris C57BL / 6. Les cellules étaient modérément immunogènes: La pré-vaccination des souris avec des cellules tumorales irradiées 7 jours avant le test tumoral intracrânien a empêché la formation de tumeurs chez environ 90% des souris. Lorsque la vaccination a été effectuée le jour ou les 3 jours suivant la provocation tumorale, aucun animal survivant n'a pu être trouvé. Les cellules en croissance in vitro étaient radiosensibles: moins de 2 Gy étaient nécessaires pour atteindre 50% de mortalité cellulaire. L'irradiation locale de la tumeur avec des rayons X de 4 Gy chez des souris porteuses de tumeurs cérébrales a ralenti la progression tumorale, mais aucune des souris n'a été guérie de la tumeur. En conclusion, le modèle de tumeur cérébrale Gl261 pourrait être utilisé efficacement pour étudier les effets antitumoraux de diverses modalités thérapeutiques, mais l'immunogénicité modérée des cellules devrait être prise en compte. aucun animal survivant n'a pu être trouvé. Les cellules en croissance in vitro étaient radiosensibles avec moins de 2 Gy nécessaires pour atteindre 50% de mortalité cellulaire. L'irradiation locale de la tumeur avec des rayons X de 4 Gy chez des souris porteuses de tumeurs cérébrales a ralenti la progression tumorale, mais aucune des souris n'a été guérie de la tumeur. En conclusion, le modèle de tumeur cérébrale Gl261 pourrait être utilisé efficacement pour étudier les effets antitumoraux de diverses modalités thérapeutiques, mais l'immunogénicité modérée des cellules devrait être prise en compte car aucun animal survivant n'a pu être trouvé. En conclusion, le modèle de tumeur cérébrale Gl261 pourrait être utilisé efficacement pour étudier les effets antitumoraux de diverses modalités thérapeutiques, mais l'immunogénicité modérée des cellules doit être prise en compte.

Murin
Concerne les souris. Murin est le nom donné en à des espèces de chauves-souris du genre Myotis. Ce mot vient du grec qui signifie « oreilles de souris », allusion à la similitude de leurs oreilles avec celles des souris.

Anti PD-
1

PD-1 est un check point de contrôle des lymphocytes, il y en a d'autres comme OX40

Anti OX40
OX40 est une molécule de point de contrôle immunitaire. OX40L se lie aux récepteurs OX40 des lymphocytes T, les empêchant de mourir et augmentant par la suite la production de cytokines. OX40 joue un rôle essentiel dans le maintien d'une réponse immunitaire au-delà des premiers jours et dans une réponse de la mémoire en raison de sa capacité à améliorer la survie.  Un anti OX40 vise à empêcher sa liaison avec son ligant OX40L
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