12/01/2021
GFME actualité 726
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Actualité de la recherche scientifique 726 sur le glioblastome

La carence en Pten mène à la dépendance au protéasome, une nouvelle vulnérabilité du glioblastome

Actualité 726 du 12 janvier 2021

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L'original

Auteurs : Jorge A Benitez 1 2Darren Finlay 3Anthony Castanza 4Alison D Parisienne 1 5Jianhui Ma 1Ciro Longobardi 6Alex Campos 3Raghavendra Vadla 1Alejandro Izurieta 1Gianluca Scerra 6Tomoyuki Koga 1 septTao Long 4 3Lukas Chavez 4Jill P. Mesirov 4Kristiina Vuori 3Frank Furnari 1 8

1-Ludwig Cancer Research, San Diego, Californie.
2-Bristol Myers Squibb, San Diego, Californie.
3-Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute, La Jolla, Californie.
4-Département de médecine et Moores Cancer Center, Université de Californie à San Diego.
5-Programme d'études supérieures en sciences biomédicales, Université de Californie à San Diego.
6-Université de Naples "Federico II", Naples, Italie.
7-Département de neurochirurgie, Université du Minnesota, Minneapolis, Minnesota.
8-Département de pathologie, Université de Californie à San Diego.

 

Résumé

Contexte :
Le 
glioblastome est la tumeur cérébrale primitive la plus courante chez les adultes avec une survie médiane d'environ 15 mois, par conséquent, des options de traitement plus efficaces pour GBM sont nécessaires. Pour identifier de nouveaux médicaments ciblant les glioblastomes, nous avons effectué un criblage de médicaments à haut débit en utilisant des neurosphères dérivées de patients cultivées pour conserver préférentiellement leur phénotype de cellules souches de glioblastome (GSC).

Méthodes : 
Un criblage de médicaments à haut débit a été effectué sur des cellules souches de gliome GSC, suivi d'un test dose-réponse des 5 «hits» d'origine identifiés. Une dépendance PI3K / mTOR à un inhibiteur du protéasome (carfilzomib) a été confirmée par des expériences génétiques et pharmacologiques. Les signatures de réponse d'inhibition du protéasome ont été dérivées d'une analyse protéomique et bioinformatique. Le mécanisme d'action moléculaire a été déterminé à l'aide de modèles organoïdes tridimensionnels (3D) et orthotopiques précliniques.

Résultats : 
Nous avons constaté que les cellules souches de gliome GSC étaient très sensibles à l'inhibition du protéasome en raison d'une dépendance sous-jacente à une augmentation du taux de synthèse des protéines et à la perte d'autophagie, associée à la perte de PTEN et à l'activation de la voie PI3K / mTOR. En revanche, l'inhibition combinatoire de l'autophagie et du protéasome a entraîné une cytotoxicité accrue spécifiquement dans les GSC qui exprimaient PTEN. Enfin, l'inhibition du protéasome a spécifiquement augmenté les marqueurs de mort cellulaire dans les organoïdes du glioblastome 3D, supprimé la croissance tumorale et augmenté la survie des souris orthotopiquement greffées avec des GSC. Comme des perturbations de la voie PI3K / mTOR se produisent dans près de 50% des GBM, ces résultats suggèrent qu'une fraction significative de ces tumeurs pourrait être vulnérable à l'inhibition du protéasome.

Conclusions :
L' 
inhibition du protéasome est une stratégie thérapeutique potentiellement létale synthétique pour le GBM avec dépendance au protéasome en raison d'un taux de synthèse protéique élevé et d'un déficit en autophagie.

Mots clés : glioblastome ; PTEN ; les neurosphères ; organoïdes ; protéasome.

Vocabulaire :

PTEN, un intermédiaire important de la multiplication cellulaire, gène suppresseur de tumeur, un antagoniste de PI3K en 10q23.
Source :

Un gène suppresseur de tumeur
PTEN
 pour Phosphatase and TENsin homolog, est un gène suppresseur de tumeur localisé sur le chromosome 10. Il code pour une enzyme, une phosphatase antagoniste de PI3K. Sa mutation ou son absence est observée dans de nombreux cancers. C'est un gène impliqué dans le contrôle tumoral, il participe à la régulation du cycle de division cellulaire en empêchant les cellules de se diviser trop rapidement et de façon incontrôlée.

Les médicaments à l'essai
Ce sont des TKI, tyrosine kinase inhibiteurs qui bloquent le passage PI3-K vers AKT
PI-103, inhibiteur de PI3-K
PX-866, inhibiteur de PI3-K, BEZ235
Ou des AKT inhibiteurs
FPA-124, KP372-1

PTEN, déterminant pour le passage PI3-K vers AKT
PI3-k est une voie de signalisation qui est atténuée par l'activité de la phosphatase du suppresseur de tumeur PTEN, absent dans un certain nombre de cancers humains. L'inhibition de PI3-K présente une opportunité d'inhiber un chemin de signalisation majeur dans la survie des cellules cancéreuses en fournissant une activité antitumorale et en augmentant la sensibilité des tumeurs à une grande variété de médicaments. Mais l'utilisation de la Wortmannine, un inhibiteur puissant de PI3-K, un dérivé mycosique déjà essayé a montré une sévère toxicité.

Le carfilzomib, seul inhibiteur du protéasome efficace sur le glioblastome, déjà validé sur le myélome par la FDA et l'Europe
Source

Pubmed : 33428749

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