26/01/2021
GFME actualité 726
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Actualité de la recherche scientifique 727 sur le glioblastome

L'administration intratumorale d'IL-12 renforce l'immunothérapie des cellules CAR-T dans un modèle préclinique de glioblastome

Actualité 727 du 28 janvier 2021

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L'original

Auteurs : Giulia Agliardi # 1Anna Rita Liuzzi # 2Alastair Hotblack 1Donatella De Feo 2Nicolás Núñez 2Cassandra L Stowe 1Ekaterina Friebel 2Francesco Nannini 1Lukas Rindlisbacher 2Thomas A Roberts 3Rajiv Ramasawmy 3Iwan P Williams 1Bernard M Siow 3 4Mark F Lythgoe 3Tammy L Kalber 3Sergio A Quezada 1Martin A Pule 1Sonia Tugues 2Karin Straathof 5 6Burkhard Becher sept

1-Département de recherche en hématologie, Institut du cancer, University College London, Paul O'Gorman Building, WC1E 6DD, Londres, Royaume-Uni.
2-Institut d'immunologie expérimentale, Université de Zurich, 8057, Zurich, Suisse.
3-Centre for Advanced Biomedical Imaging (CABI), University College London, Paul O'Gorman Building, WC1E 6DD, Londres, Royaume-Uni.
4-The Francis Crick Institute, NW1 1AT, Londres, Royaume-Uni.
5-Département de recherche en hématologie, Institut du cancer, University College London, Paul O'Gorman Building, WC1E 6DD, Londres, Royaume-Uni. 
6-UCL Great Ormond Street Institute of Child Health Biomedical Research Centre, WC1N 1EH, Londres, Royaume-Uni.
septInstitut d'immunologie expérimentale, Université de Zurich, 8057, Zurich, Suisse. 

Résumé :
Le glioblastome multiforme est la forme la plus courante et la plus agressive de cancer primaire du cerveau, pour laquelle des thérapies efficaces sont nécessaires de toute urgence.

Contexte :
L'immunothérapie basée sur les récepteurs d'antigènes chimériques (CAR) représente une approche thérapeutique prometteuse, mais elle est souvent entravée par des microenvironnements tumoraux hautement immunosuppresseurs (TME). L'IL-12 renforce non seulement la cytotoxicité des cellules CAR-T, mais remodèle également le TME, entraînant une augmentation de l'infiltration des lymphocytes T CD4 + pro-inflammatoires, une diminution du nombre de cellules T régulatrices (Treg) et l'activation du compartiment myéloïde. Surtout, les avantages de l'IL-12 en matière d'immunothérapie sont obtenus avec des effets systémiques minimes. Nos résultats montrent ainsi que la délivrance locale d'IL-12 peut être un adjuvant efficace pour la thérapie cellulaire CAR-T pour le glioblastome

Méthodes : 
 Ici, dans un modèle de souris immunocompétentes greffées avec glioblastome orthotopique, nous montrons que les cellules CAR-T ciblant la variante III du récepteur du facteur de croissance épidermique spécifique à la tumeur (EGFRvIII) seule ne parviennent pas à contrôler les tumeurs pleinement établies mais, lorsqu'elles sont combinées avec une dose unique, administrée localement d'IL-12, permet d'obtenir des réponses anti-tumorales durables.

Résultats : 
L'IL-12 renforce non seulement la cytotoxicité des cellules CAR-T, mais remodèle également le TME, entraînant une augmentation de l'infiltration des CD4 + pro-inflammatoiresCellules T, diminution du nombre de cellules T régulatrices (Treg) et activation du compartiment myéloïde. Surtout, les avantages de l'IL-12 en matière d'immunothérapie sont obtenus avec des effets systémiques minimes. Nos résultats montrent ainsi que la délivrance locale d'IL-12 peut être un adjuvant efficace pour la thérapie cellulaire CAR-T pour le GBM.

Mots clés : glioblastome ; Microenvirommement tumoral ; lymphocyte T CD4, IL-12.

Vocabulaire :

Microenvironnement tumoral
0n le décrit en abrégé par TEM

Lymphocyte T-Car, lymphocyte modifié par un antigène chimérique CAR
Les cellules T-CAR, une avancée majeure dans l’immunothérapie des glioblastomes avec des cellules T-CAR KD025 de la société Kadmon Corporation

SOURCE

Lymphocyte T CD4 +
Les lymphocytes sont des globules blancs (leucocytes) dont le rôle est la défense immunitaire de l'organisme face aux agressions infectieuses. Les principaux sont les lymphocytes B et les lymphocytes T. Le taux normal de lymphocytes T CD4 se situe entre 600 et 1 200/mm3 de sang.

IL-12
L'interleukine 12 (ou IL-12) est une cytokine produite par les cellules dendritiques, les macrophages et certains types de cellules B. Elle agit en réponse à une stimulation antigénique.
L'IL-12 est notamment connue pour ses fonctions dans la différenciation des cellules T naïves en cellules Th1. L'IL-12 permet la stimulation de la production des interféron-gamma (IFN-γ) et du TNF-α par les cellules NK. Elle joue également un rôle très important dans les activités des cellules T mais aussi celle des cellules NK, donc. L'IL-12 permet de stimuler les activités cytotoxiques des cellules NK et T CD8.

L'IL-12 aurait également des activités anti-angiogéniques, inhibant la formation de nouveaux vaisseaux sanguins en augmentant la production d'IFN-γ qui aura pour but d'augmenter le taux d'IP-10 (chemokine inducible protein-10) qui médie et permet les effets anti-angiogéniques. Cela a donc des applications en cancérologie, afin de bloquer l'angiogenèse tumorale et ainsi provoquer l'asphyxie tumorale.

Pubmed :33469002

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