22/01/2016
GFME

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Options Thérapeutiques sur les gliomes de grade II, III et IV

Les anomalies génétiques
Une première étape dans ce sens est la valeur prédictive d'un déficit génétique spécifique dans les oligodendrogliomes, qui permet de prévoir de manière assez précise la réponse à la chimiothérapie.

Homozygotie et hétérozygotie
Chez l'homme, 2 chromosomes (diploïdie), un gène paternel sur l'un, un maternel sur l'autre. Si les deux gènes (allèles) sont identiques, dominants ou récessifs, ils s'expriment, c'est l'homozygotie. Si les deux allèles sont différents, l'un dominant, l'autre récessif ou si mutation, c'est l'hétérozygotie. Cairncross a montré en 98 que la perte d'un allèle et de l'homozygotie sur les chromosomes 1p et 19q dans les tumeurs oligodendrogliales implique de manière significative une chimio sensibilité et une plus longue survie sans récidive.
Les gènes de réparation
Listeller pense que la réponse des gliomes malins aux agents alkylants dépend du statut de méthylation du gène de réparation de l'ADN MGMT (O6 méthylguanine ADN méthyltransférase). Cette étude avec la précédente est un premier pas vers un traitement anti tumoral plus ciblé, plus scientifique. Le profil génétique de ces tumeurs déterminera probablement le choix des traitements spécifiques à l'avenir.


Facteurs pronostiques
L'un des travaux les plus importants sur les facteurs pronostiques a été publié en 1993, et il est actuellement généralement accepté pour la stratification en sous-groupes. Les facteurs pronostiques de survie ont été évalués chez plus de 1500 patients (gliomes III et IV OMS). Il s'est avéré qu'une tumeur après 50 ans est grevée d'un pronostic nettement moins bon qu'à un plus jeune âge. L'index de Karnofsky est la variable pronostique la plus importante pour les plus de 50 ans. L'échelle va de 100 pour un bon état général sans limitations, à 0 avec des déficits progressifs et finalement le décès.100, état normal, pas de signes de maladie
90, activité normale, signes mineurs de maladie
80, activité normale avec difficultés, symptômes de maladie
70, capable de s'occuper de lui-même mais incapable de travailler normalement.
60, besoin intermitent d'une assistance pour soins médicaux fréquents.
50, besoin constant d'une assistance avec soins médicaux fréquents.
40, invalide, besoin de soins spécifiques.
30, complètement invalide, indication d'hospitalisation.
20, très invalide, hospitalisation nécessaire, traitement intensif.
10, moribond.
0, décédé.
Pour les plus jeunes patients, c'est l'histologie qui a été déterminante (astrocytome anaplasique contre le glioblastome polymorphe). La survie moyenne a été de 4,7 à 58,6 mois indépendamment du traitement, ce qui témoigne à l'évidence de l'hétérogénéité biologique des gliomes malins (III et IV). Mais ces facteurs pronostiques ne permettent nullement de prédire l'efficacité d'un traitement.

Chirurgie

La confirmation du diagnostic histologique se fait par prélèvement d'un échantillon de tissu, soit par biopsie stéréotaxique soit par craniotomie avec résection tumorale. La résection complète pour les tumeurs bien situées, peu profondes, frontales, pariétales, donne un avantage de survie sur les résections incomplètes et les biopsies avec le protocole standard de radio chimiothérapie suivi de 6 cycles de Temodal (Stupp 2005 EORTC). Bien qu'il n'y ait aucune donnée prospective randomisée, il semble que le volume de la résection soit en corrélation avec le pronostic. Les différentes localisations tumorales et sélections des patients sont probablement responsables des résultats contradictoires des études. Les gliomes malins sont le plus volontiers situés dans les lobes frontaux ou temporaux, et s'ils sont dans l'hémisphère non dominant, ils sont relativement bien abordables par la chirurgie. Un progrès important a été réalisé avec les IRMs dynamiques et la chirurgie d'éveil pour opérer des tumeurs inopérables antérieurement. Les gliomes à croissance lente situés dans des aires fonctionnellement muettes peuvent atteindre un volume considérable avant de devenir symptomatiques. Plus la configuration de la tumeur est irrégulière, plus la résection large est difficile. Les gliomes en papillon (avec infiltration du corps calleux et de l'hémisphère controlatéral) sont chirurgicalement d'un abord très difficile, tout comme les gliomes du tronc cérébral ou les gliomes multifocaux. II est difficile de distinguer le tissu tumoral du tissu cérébral sain, car la zone d'infiltration oedémateuse est très difficile à séparer de la zone de croissance tumorale plus fortement vascularisée. La proximité de zones cérébrales très fonctionnelles ne permet généralement pas de pratiquer une résection tumorale étendue, sauf s'il est possible de contrôler l'intervention en anesthésie locale sous neuromonitoring continu. Chez un patient coopérant, on peut pratiquer une craniotomie d'éveil. Mais en aucun cas le traitement chirurgical ne peut être curatif pour un gliome malin ou de bas grade, en raison de l'infiltration tumorale invisible, que ce soit au microscope, à l'IRM. Les récidives surviennent dans plus de 90% des cas à l'intérieur d'un cercle de 2 cm hors des bords de résection, dans un délai de 9 mois pour les glioblastomes.

La radiothérapie
La limite de tolérance pour le tissu cérébral normal a été fixée à une valeur empirique de 60 Gy. En 1978 a été décrite une prolongation significative de la survie après une radiothérapie postopératoire des gliomes malins. La survie moyenne est passée de 14 à 42 semaines. Ce sont surtout les patients de moins de 45 ans qui ont profité le mieux de l'irradiation externe. 5560 Gy donne de meilleurs résultats qu'une dose inférieure à 55 Gy. A des doses supérieures, surtout des doses uniques très élevées, il y a eu davantage de lésions actiniques. Les connaissances de base des anciennes études randomisées sont valables actuellement encore, mais la qualité de la radiothérapie et du volume irradié ont changé. Aujourd'hui la région de la tumeur primitive et ses marges infiltratives sont irradiées. Pour vaincre la radiorésistance inhérente aux gliomes, plusieurs radio sensibilisateurs ont été testés, les inhibiteurs d'EGFR ou de VEGFR, les chimiothérapies de Temodal et d'autres, Avastin, mais aussi des pyrimidines halogénées. Actuellement le Temodal l'emporte dans tous les cas. L'irradiation interstitielle par nucléides radioactifs, la brachythérapie (Cotara), ou l'irradiation stéréotaxique à hautes doses (Gamma Knife) sont limitées par la taille de la tumeur, le risque de nécroses symptomatiques, et le simple fait que les éléments tumoraux invisibles et déjà infiltrés ne peuvent être touchés.
Radiothérapie des récidives
Il n'est généralement plus possible d'effectuer une nouvelle radiothérapie externe conventionnelle après une première. Mais une radiothérapie stéréotaxique focalisée peut être envisagée dans des cas bien choisis, qui permettra de prolonger encore la survie avec une bonne qualité de vie.
Brachythérapie et radiothérapie stéréotaxique
Elles permettent d'augmenter localement la dose d'irradiation (boost). Par brachythérapie, nous entendons le placement par stéréotaxie d'un radio-isotope sous forme de «seeds» (généralement iode) ou liquide, lié à un vecteur et injecté directement dans le volume à traiter par cathéter (brachythérapie radio immune ou radio peptidique. Les cellules tumorales reçoivent ainsi l'irradiation maximale, et le tissu environnant est mieux protégé avec la diminution physique de la dose.

La radiothérapie stéréotaxique (radio chirurgie)
Elle se fait au «gamma-knife» ou par un accélérateur linéaire spécialement conçu pour cela. Le but de la radiothérapie stéréotaxique non invasive est d'administrer une dose élevée de rayons dans la tumeur, assisté par ordinateur. L'indication clinique avec ce matériel sont les tumeurs sphériques de petit volume (34 cm). Le risque de nécrose actinique est plus élevé avec cette technique, surtout chez les patients survivant plus de 6 mois. Les ré interventions pour nécrose sont aujourd'hui de 10-15%.

Les réactions actiniques
La leuco encéphalopathie est une lésion structurelle de la substance blanche, de la myéline surtout. Plusieurs toxines en sont responsables. L'irradiation et plusieurs chimiothérapies (Methotrexate, BICNU) sont à mentionner à cet égard. Une réaction actinique précoce se produit au cours de la radiothérapie (et dans les 4 à 6 semaines qui suivent). Elle se limite en général à une augmentation de l'oedème péritumoral, et se manifeste par des céphalées, des nausées et des vomissements, rarement par des crises convulsives. Une augmentation de la dose de corticoïdes (Medrol, Solupred) est la plupart du temps rapidement efficace. Quelques semaines à quelques mois après la fin de la radiothérapie peuvent se manifester des nausées, des vomissements, une léthargie et des déficits neurologiques, attribuables à une encéphalopathie subaigüe la plupart du temps transitoire.

Les conséquences tardives Irréversibles
Après un temps de latence de 6 mois à des années, peuvent apparaître des nécroses circonscrites, très difficiles à différencier d'une récidive, cliniquement et à la radiologie conventionnelle avec ou sans produit de contraste. On observe une une déperdition de myéline et d'axones sur thrombose et nécrose vasculaire. L'hypo fractionnement, l'importance de la dose unitaire, la dose totale et une irradiation du cerveau tout entier augmentent le risque de nécrose. Les patients qui survivent plus d'une année, notamment les gliomes à faible degré de malignité et les patients âgés de plus de 65 ans en sont plus volontiers atteints. Des troubles neuropsychologiques peuvent se voir chez 1/3 des patients survivants assez longtemps après irradiation. Cliniquement, il s'agit surtout de déficits mnésiques et cognitifs, et à l'extrême d'une démence progressive. Le langage n'est touché que tardivement, et l'importance des dégâts est souvent longtemps masquée. Il peut y avoir des troubles moteurs, avec des problèmes d'équilibre, de marche et de coordination.

La chimiothérapie
La chimiothérapie de Temodal concourante ou pas avec une radiothérapie est le standard des gliomes malins, astrocytomes, oligodendrogliomes et astro-oligodendrogliomes, grades III et IV. Beaucoup de gliomes malins, surtout les astrocytomes sont peu sensible à une chimiothérapie, et ceci pour plusieurs raisons.
1-l'obstacle de la barrière hémato-encéphalique (BHE)
Bien que cette barrière soit défectueuse à proximité de la masse tumorale, elle limite sérieusement le choix des agents chimio thérapeutiques. Des expériences pour accroître la perméabilité de cette barrière, notamment avec un analogue de la Bradykinine vasoactif RMP-7, ont été réalisées pour laisser passer les substances hydrophiles telles que le Carboplatine.
L'avenir appartient aux nanoparticules consistant à insérer les chimiothérapies dans des liposomes qui traversent facilement la BHE. Des expériences concluantes ont été menées avec la Doxorubicine liposomiale.
2-Les corticoïdes diminuent eux aussi la perméabilité de la BHE
Les corticoïdes diminuent l'inflammation des vaisseaux sanguins qui se dilatent pour laisser s'échapper les lymphocytes. Les corticoïdes ont un effet indirect anti-angiogénique. Ce faisant ils s'opposent à la pénétration de la chimiothérapie dans la tumeur. Autre effet possible des corticoïdes, l'hyperglycémie qui peut encourager la croissance de la tumeur (9ème dossier ASCO 2008).
3-Les antiépileptiques enzyme induisant EI-AED
Les antiépileptiques EI-AED limitent l'efficacité des agents chimio thérapeutiques, alkylants comme les anti-topoïsomérases. Les antiépileptiques EI-AED interagissent avec le cytochrome hépatique P450. Cette enzyme dégrade les molécules étrangères, surtout les médicaments. Des déficits de survie de 3 mois ont été observés entre les patients suivant une chimiothérapie de CCNU (Lomustine) avec des antiépileptiques EI-AED contre des non EI-AED. Pour lutter contre ce phénomène, deux solutions, prendre des antiépileptiques non EI-AED (Neurontin, Depakine-acide valproïque, Keppra) ou prendre 3 fois la dose habituelle de chimiothérapie.
4-Les enzymes de réparation
Parmi les meilleurs traitements sur les gliomes malins de toute nature, astrocytomes oligodendrogliomes ou mixtes, le Temodal arrive largement en tête. C'est un alkylant qui fixe un radical méthyle CH3 sur l'O6 de la guanine pour stopper la division cellulaire. L'enzyme de réparation de l'ADN, l'alkyltransférase MGMT est une protéine de réparation des erreurs d'appariement d'ADN "mismatches" qui joue un grand rôle. Cette enzyme est activée par la méthylation de son promoteur, méthylation qui s'opère en allant récupérer le méthyle glissé par le Temodal. Les patients MGMT+ répondent bien au Temodal et aux chimiothérapies alkylantes, c'est 30%, les MGMT- répondent mal, c'est encore 30% et au milieu les MGMT+/- 40% la réponse est variable. Des expériences avec O6-BG pour contrer la résistance de MGMT ont été peu concluantes. D'autres défauts géniques affectant des gènes suppresseurs de tumeurs P53, Pten, ou de facteurs de prolifération, EGFR, Bel-2 peuvent accroîitre la résistance aux traitements.

Thérapies expérimentales
Chimiothérapie intra-artérielle à hautes doses
La chimiothérapie à haute dose intra-artérielle a été expérimentée sans succès ces dernières années. Aucun avantage n'a été observé comparé aux chimiothérapies classiques mais la toxicité a été considérable.

Antiangiogenèse, Avastin
C'est la grande avancée depuis 2006 sur les gliomes malins comme sur l'ensemble des autres cancers. Les gliomes malins sont richement vascularisés, la tumeur produit de nouveaux vaisseaux sanguins, étroits, sinueux qui sont autant d'obstacles à la pénétration de la chimiothérapie au coeur de la tumeur. 800 essais cliniques aujourd'hui dans le monde sont une combinaison de chimiothérapie et d'un médicament anti angiogénique qui contracte ces vaisseaux sanguins. Il y a deux cibles possibles, bloquer le facteur de croissance VEGF ou bloquer le récepteur VEGFR à la surface des cellules. La Thalidomide a été le premier médicament à être utilisé. En France, le médicament a mauvaise réputation et est associé aux enfants mal formés. Un nouveau médicament Avastin en intra veineuse tous les 15 jours au dosage de 10 mg/kg a fait une entrée fracassante en combinaison avec une chimio anti-topoïsomérase, Iritonecan ou CPT-11 ou Campto. Le traitement connu sous le nom de Campto-Avastin est aujourd'hui la seconde ligne de traitement des gliomes malins en récidive ou progression après le Temodal.

Thérapie génique
La thérapie génique consiste aujourd'hui à fabriquer des vecteurs pour transporter des médicaments au coeur des tumeurs. Aucun essai clinique n'est actuellement en cours.
Les vaccins
Plusieurs essais de vaccins ont été essayés, ODN-Cpg, cellules dendritiques, cytomégalovirus. Parmi les plus en vogue, le Poly-ICLC (acide Polyinosinique-polycytidylique stabilisé avec polylysine et carboxyméthylcellulose) qui est un ARN double qui stimule une variété générale de mécanismes de défense immunitaires y compris les lymphocytes T et natural Killer. Aucun résultat d'efficacité n'a été présenté à l'ASCO 2008, 41ème, ce n'est pas un bon signe. Le plus attendu CDX-110 visant EGFRvIII une forme mutée de EGF souvent surexprimée dans les gliomes malins n'a pas été lui aussi très concluant (ASCO 2008-7ème)

Chimiothérapie néo adjuvante
En raison des délais de mise en place de la radiothérapie, plusieurs essais de chimiothérapie avant la mise en place de la radiothérapie ont été effectués avec Temodal. On peut également insérer, au moment de la chirurgie des implants de Gliadel. Aucune étude randomisée n'a donné un avantage particulier à cette chimiothérapie pré radiothérapie.

Chimiothérapie et radiothérapie concomitante de Temodal journalier
C'est l'avancée la plus spectaculaire sur les gliomes malins avec Campto-Avastin.
La chimiothérapie de Temodal, orale est prise tous les jours avec ou sans antiémétique 1 heure avant la radiothérapie. L'avantage est d'utiliser la chimiothérapie en radio-sensibilisateur mais a l'inconvénient de la toxicité. Des avantages de 2 à plusieurs mois de survie ont été observés avec ce traitement de combinaison. On étudie actuellement ce protocole avec Avastin, BICNU, et beaucoup d'autres médicaments. Bien
rester à jeun 2 heures après la prise de Temodal

Chimiothérapie adjuvante de Temodal
Après la radiothérapie, 6 cycles de Temodal 5/28 jours sont prévus et beaucoup continuent le traitement au-delà. Les tumeurs oligodendrogliales, plus chimio sensibles que les astrocytomes, profitent plus de cette chimiothérapie adjuvante.

Chimiothérapie en cas de progression ou de récidive tumorale
On peut n'appliquer la chimiothérapie qu'au moment de la progression, cela n'est généralement possible que sur les oligodendrogliomes chimio sensibles.

Chimiothérapie de seconde et troisième ligne
Après récidive ou progression, un changement de traitement ou de fréquence du Temodal doit être réalisé.
1-Campto-Avastin et Temodal journalier-Avastin (Asco 2008, 55ème dossier) sont les traitements de seconde ligne à la récidive qui se détachent nettement aujourd'hui pour leur efficacité avec des PFS 6 mois supérieures à 30%. PFS 6 mois avec Avastin seul de 35%, et de 51% avec Campto-Avastin, le numéro 1, contre seulement 5 à 20% pour les autres traitements, chimiothérapie ou thérapies ciblées comme Cilengitide (15%). Les malades qui progressent sous ces traitements répondent ensuite pauvrement à une autre chimiothérapie combinée avec Avastin. Avastin doit alors être abandonné et une autre thérapie doit être envisagée.
2-Le rechallenge de Temodal.
Le rechallenge de Temodal en récidive de glioblastome est dans certains cas efficace. Plusieurs essais ont été effectués avec la fréquence 7/14 jours ou 21/28 jours, ou 28/56 jours (50mg/m2). Le Temodal basse dose journalier est cependant source de lymphopénie et d'infections. PFS 6 mois inférieur à Campto-Avastin de 41%, 18ème dossier Asco 2007. Une fréquence se détache toutefois c'est 5/7 jours (100mg/m2), connu sous le nom de TEGWONDO (Temodal dans le Goettingen WOrkingNday Dose Regime Intense) . Les patients MGMT- tireraient meilleur profit du Temodal avec ce régime (76ème dossier Asco 2008). Survie moyenne après récidive de 34 semaines.
3-Glivec et Hydrea est le traitement de 3ème ligne qui se détache pour les sujets jeunes. La combinaison de Glivec, un inhibiteur de tyrosine Kinase et de la chimiothérapie d'Hydroxyurée est prometteuse surtout chez les patients de moins de 50 ans. PFS 6 mois de 32% (au delà de 30%), avec maladie stable chez 37%. 28ème dossier Asco 2007. A cette combinaison prometteuse on ajoute de plus en plus Tarceva, un inhibiteur d'EGFR (52ème dossier Asco 2008).

Cytotoxiques utilisés dans les gliomes malins (sélection)
Temodal
est un médicament récent apparu en 2000. C'est un nouvel agent alkylant oral ayant un profil d'effets indésirables favorable. Il passe bien la barrière hémato-encéphalique. Aucune myélotoxicité cumulée n'a été constatée jusqu'à maintenant, et le métabolisme n'est pas modifié lors d'une co-médication avec des substances ayant une influence sur le cytochrome P450, corticoïdes, antiépileptiques EI-AED . Des études de phase II dans les récidives d'astrocytomes et d'oligodendrogliomes anaplasiques, de même que sur les glioblastomes ont été publiées. Pour les tumeurs anaplasiques, les rémissions ont été de 35% et la survie moyenne chez les gliomes de degré III et IV de 13 mois. Pour le Glioblastome, les rémissions ont été de 5,4% (plus une stabilisation tumorale de 40%) et la survie moyenne de 7,3 mois. La qualité de vie sous ce traitement a été bonne. D'autres études sur le rôle de cette substance avant, pendant et après la radiothérapie, de même qu'en association à d'autres chimiothérapies ont été publiées, un léger avantage à la monothérapie de Temodal en quotidien pendant la radiothérapie (+ 2 mois). La durée optimale donnée par le fabricant Shéring Plough était de 2 ans pour éviter les leucémies, mais beaucoup dépasse cette période sans difficultés.
Nitrosourées
Depuis l'arrivée du Temodal, les nitrosourées sont passées au second plan. Ce sont des alkylants qui agissent à différents loci de l'ADN (surtout guanine, adénine, cytosine), ce qui donne des cross-links et des ruptures d'hélices simple ou double. Les plus utilisés, le BCNU ou BICNU un lipophile intraveineux et le CCNU ou Lomustine oral. Les nitrosourées sont généralement bien tolérées, mais ont des toxicités cumulées (myélo­suppression, fibrose pulmonaire, leuco encéphalopathie) importantes et nettement supérieure au Temodal.
PCV
Encore parfois utilisé sur les oligodendrogliomes, il a été remplacé lui aussi par le Temodal. Le PCV est une association de Procarbazine, CCNU et de Vincristine. C'est une association étrange car la Vincristine ne traverse pratiquement pas la BHE. La Procarbazine est un alkylant qui traverse la BHE mais qui est très neurotoxique (troubles cognitifs). Le PCV a une forte toxicité, des effets indésirables comme les infections par myélosuppressien cumulative. L'essai EORTC 26951 a montré que 6 cycles de PCV qui suivent la radiothérapie donnaient de bien meilleurs résultats que la radiothérapie seule, résultats encore meilleurs avec la codélétion 1p/19q

Les traitements
Astrocytomes ou oligoastrocytomes de grade II
Temodal 5/28 jours, radiothérapie.
Astrocytome ou oligoastrocytome anaplasique de grade III
Temodal, radiothérapie, radiochimiothérapie de Temodal.
Glioblastome grade IV
Radio chimiothérapie de Temodal journalier 75mg/m2 concomitant en 1ère ligne puis 6 cycles de Temodal 150-200mg/m2, 5/28 jours. En cas de progression ou récidive, Campto-Avastin, Glivec-Hydrea, Temodal continu, Carboplatine, Etoposide, Teniposide, BICNU, CCNU, Doxorubicine liposomiale.
Oligodendrogliomes grade II
Temodal
Oligodendrogliomes anaplasiques grade III
Désormais tous les malades diagnostiqués doivent être pris en charge dans POLA.
Radio chimiothérapie de Temodal, Temodal, PCV.
Chimiothérapie et antiépileptiques
Il existe deux catégories d'antiépileptiques les EI-AED, antiépileptique enzyme induisant qui annule l'effet de la chimiothérapie et les antiépileptiques non EI-AED qui renforcent la chimiothérapie.
Il faut éviter de prendre des EI-AED avec toutes les chimiothérapies, alkylantes, antitopoïsomérases, etc. Des avantages de survie de 3 mois ont été observés chez les patients qui prenaient la chimiothérapie alkylante CCNU et des non EI-AED contre la même chimiothérapie et des EI-AED.
Liste des antiépileptiques EI-AED à éviter :
Di-hydan
Dilantin
Carbamazepine-Tegretol
Oxcarbazepine-Trileptal
Phénitoïne
Phénobarbital
Primidone
Liste des antiépileptiques non EI-AED à recommander :
Neurontin-Gapapentin,
Depakine-acide Valproique,
Levetiracetam-Keppra,
Tiagabine,
Clonazepam,
Topiramate

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