06/02/2016
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Vérubiline (ex Azixa) MPC-6827


Microtubules

MPC-6827
C'est un dérivé de la Quinazoline avec des activités antinéoplasiques potentielles. MPC-6827 se lie et inhibe la formation des microtubules par polymérisation des protéines tubulaires, ce qui interrompt la formation de microtubules qui forme le faisceau mitotique, sorte de rails sur lesquels vont, au cours de la mitose M, glisser les chromosomes alignés sur la plaque équatoriale lors de la métaphase pour former 2 cellules filles issues de la cellule mère dupliquée. En l'absence de ce faisceau mitotique, le cycle s'arrête en G2/M, et on assiste au suicide cellulaire de la cellule dupliquée car après la phase G1, le retour en arrière n'est plus possible.

Quinazoline

Quinazoline

La quinazoline ou benzopirimidine est un composé chimique fait d'un benzène et d'une pyrimidine réunie. Le benzène formule générale, C6H6 et la Pyrimidine C4H4N2. La formule générale de la quinazoline est C8H6N2.

EpiCept Corp, le repreneur
C'est le nouveau fabricant du produit domicilié à Tarrytown, état de New-York. Les initilaes MPC viennent de Myriad Pharmaceuticals qui a revendu le produit à Epicept. La jeune société Epicept est cotée au Nasdaq. EPC développe également un autre produit, La Crinobuline, petite molécule semblable à Azixa. En 2009, EpiCept a terminé un essai de phase 1 avec Crinobuline sur 33 patients et va commencer une phase 1b avec des chimiothérapies.

Essai de phase 1 de Temodal et Vérubiline (MPC-6827) sur le mélanome en 2008
Les essais menés par l'ancienne société ont été interrompus.

Un produit actuellement proposé aux pateints en échec d'Avastin et de Temodal

De plus en plus de patients sont intégrés dans cet essai clinique de phase II pour glioblastome en récidive.

Essai de phase I
Verubuline (MPC-6827) plus Carboplatine pour les malades en rechute de glioblastome après Avastin
Auteurs : Kenneth F. Grossmann, Howard Colman, Wallace A. Akerley, Michael Glantz, Yuko Matsuoko, Andrew P. Beelen, Margaret Yu, John F. De Groot, Robert D. Aiken, Jeffery J. Olsen,…
Résumé
Vérubiline (MPC-6827) est agent qui inhibe la formation des microtubules. Vérubiline interrompt les vaisseaux sanguins récemment formés dans les xénogreffes. Nous avons déterminé, dans cet essai, la sécurité et la tolérance de Vérubiline administré en combinaison avec Carboplatine chez les malades en récidive de glioblastome. 3 doses présélectionnées de Vérubiline ont été testées: 2,1, 2,7, et 3,3 mg/m2 dans un schéma “3+3”. Vérubiline a été donné chaque 2ème semaine d'un cycle de 6 semaines dans la cohorte 2,1 mg/m2 ou hebdomadaire pour 3/4 semaines dans les 2 autres cohortes. Carboplatine a été administré en intraveineuse toutes les 2 semaines pour la cohorte 2,1 mg/m2 ou le jour 1 d'un cycle de 4 semaines pour les 2 autres cohortes. 19 malades avec glioblastome en 1ère ou 2ème rechute ont été inscrits. 4 malades (21%) avaient des niveaux 3 ou plus d'événements contraires, hypesthésie, ischémie cérébrale, anémie, et thrombocytopénie. La demie vie de Vérubiline était de 3,2 heures. 2 malades avaient des réponses partielles par les critères MacDonald. 5 malades avaient la maladie stable. La survie sans progression (PFS) était de 8 semaines, et le taux de PFS à 6 mois était de 21%. La combinaison de Vérubuline avec un maximum de dose toléré de 3,3 mg/m2 avec Carboplatine pour les malades avec glioblastome récurrent/réfractaire est sûr et bien toléré.

Essai clinique de phase I de MPC-6827, sur tumeurs solides et métastases de cerveau
Asco 2007 ASCO
Journal d'Oncologie Clinique, 2007
Auteurs
R. Kurzrock, W. Akerley, D. Hong, C. Ng, T. Warren, K. Zavitz, C. McCage, M. Laughlin, L. Camacho

Résumé : MPC-6827 est un inhibiteur compétitif nouveau de la polymérisation tubulaire qui fonctionne doublement, d'abord comme un agent cytotoxique efficace et ensuite comme un agent anti-vasculaire (VDA). MPC-6827 inhibe in vitro l'augmentation cellulaire et augmente la survie in vivo, avec une activité tumorale sur des xénogreffes de mélanome chez la souris et sur des cancers ovariens, du sein, de la prostate, du colon et du pancréas chez l'homme. Les essais sont effectués selon le schéma 3+3 pour définir la sécurité, la tolérance et le maximum de dose tolérée (MTD) et le PK d'administrations en intraveineuse IV hebdomadaire de MPC-6827 pour les patients avec malignités solides avancées (46 patients) et métastases au cerveau ( 17 patients). Résultats : L'escalade de la dose a continué jusqu'à ce que le MTD ait été déterminé à 3,3 mg/m2. La dose qui a limité la toxicité était le syndrome coronarien aigu. Les toxicités faibles à moyennes étaient la fatigue, le mal de tête, la diarrhée, les nausées et les vomissements. Il n'y avait pas de déficits neurologiques et aucune évidence de myélosuppression. Aucune réponse objective n'a été observée. Conclusions: MPC-6827 est sûr et bien toléré. Le MTD est évalué à 3,3 mg/m2. MPC-6827 est actuellement en Phase 2.
L'article original

Essai de phase II en cours mais qui ne recrute plus
Un essai de phase II a été commencé en janvier 2011 visant à ajouter Vérubuline à la radio-chimiothérapie standard pour les glioblastomes nouvellements diagnostiqués.

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