Glivec-Imatinib-STI 571
Gleevec aux Etats-Unis, Glivec en Europe, créé par Novartis, c'est un médicament dont les indications actuelles sont la LMC ou Leucémie Myéloide Chronique, un cancer des globules blancs du sang (leukos en grec=blanc). Ce. médicament oral, existe en comprimés sécabes de 400 et 100 mg. La prise habituellle est de 400 à 600mg par jour en une seule fois le matin.

Un anti tyrosine kinase
Le glivec est un inhibiteur de l'activié tyrosine kinase de la protéine Bcr-Abl (Bcr, Breakpoint cluster region, Abl, Abelson) protéine de fusion du gène Abl et à une région Bcr du chromosome 22 et dont l'activité dérégulée et permanente provoque une prolifération des cellules.

Hydroxyurée
L'hydroxyurée, hydroxycarmabide ou Hydréa™ entre dans la cellule par diffusion passive et inhibe la synthèse de l'ADN par action sur la ribonucléotide phosphate réductase indispensable pour la synthèse des déoxynucléotides (dans sa sous-unité M2, variable pendant le cycle cellulaire).
C'est une chimiothérapie orale dont la dose habituelle est de 500 mg, le dosage de chaque capsule 2 fois par jour.

Les établissements français qui le donnent
Beaucoup d'hôpitaux proposent désormais ce couple Glivec-Hydroxyurée, La Salpêtrière à Paris, La Timone à Marseille, le centre René Gauducheau à Nantes parmi ceux que nous avons répertoriés.

Myélosuppression chez les répondeurs au Glivec-Hydroxyurée
Sloan-Kettering Cancer Centre Commémoratif, 1275 Avenue de York, New York, NY 10021, USA,
Les études rapportent une efficacité raisonnable et une myélosuppression minime dans la combinaison Glivec-Hydroxyurée pour gliome malin en récidive. Nous avons examiné rétrospectivement 16 malades traités avec ce régime qui étaient évaluables pour la toxicité. 14 patients étaient aussi évaluables pour la réponse. Des niveaux 3-4 de toxicités hématologiques étaient de 25%. La meilleure réponse était une réponse partielle (PR) chez 3/14 malades (21%), la maladie stable (SD), chez 4/14 (29%), et la progression de la maladie (PD) chez 7/14 (50%). Un patient avec la réponse partielle, PR avait une toxicité hématologique qui a limité la thérapie développée au jour 19 du traitement, pour progresser au niveau 4, le jour 64, et persister jusqu'à la mort au jour 127 en dépit de l'arrêt du traitement. Un autre patient avec réponse partielle PR et 2/4 malades avec la maladie stable SD ont aussi développé des niveaux 3 de toxicité hématologique. Tous les malades avec des niveaux 3-4 de toxicité hématologique avaient le contrôle de la maladie (PR ou SD) comme meilleure réponse, alors qu'aucun patient avec la progression de la maladie PD n'a souffert de niveau 3-4 de toxicité hématologique. La combinaison Glivec-Hydroxyurée est efficace chez quelques malades avec gliome malin. Cependant, les myélosuppressions peuvent persister pendant des mois après l'arrêt du traitement, empêchant une chimiothérapie supplémentaire. Le contrôle de la maladie peut correspondre aussi avec la toxicité hématologique, qui suggèrent que les gliomes et les cellules souches de la moelle osseuse hématopoïétiques peuvent partager une sensibilité commune à ce régime de chimiothérapie.

Les résultats sur les tumeurs de cerveau, 20ème dossier Asco 2006

20-Phase II de Mesylate d'imatinib et d'hydroxyurée pour gliome anaplasique de grade III. A. Desjardins 1573

Auteurs : A. Desjardins, D. A. Reardon, J. A. Quinn, J. N. Rich, J. J. Vredenburgh, S. Sathornsumetee, A. Salvado, H. S. Friedman,,

Résumé :
Nous avons évalué la combinaison du Mesylate d'Imatinib (Glivec) et les hydroxyurées dans les gliomes malins de grade III.
Méthodes :
Les patients inclus dans l'essais sont des adultes avec astrocytome ou astro-oligodendrogliome anaplasique récidivant avec la maladie mesurable ; 2 semaines après résection chirurgicale ou 4 semaines après radiothérapie ou chimiothérapie ; Karnofsky de 60. Imatinib et hydroxyurée ont été donnés oralement en journalier. Imatinib a été administré pas à 400 mg journalier aux malades sans antiépileptique (EIAED) pendant que ceux prenant des antiépileptiques EIAED ont reçu deux fois 500 mg par jour. Hydroxyurée a été administré deux fois à tous les malades à 500 mg par jour. Chaque cycle était de 28 jours.
Résultats :
39 malades avec astrocytome anaplasique AA (n = 32) ou astro-oligodendrogliome AO (n=7), ayant suivi radiothérapie antérieure et chimiothérapie, ont été inclus. 21 sans antiépileptique (54%) EIAED et 18 (46%) sur antiépileptique EIAED. Les caractéristiques patientes étaient comparables entre les deux strates. L'âge médian était de 39 ans (gamme, 21-59 ). Le niveau le plus fréquent des toxicités III-IV étaient la neutropénie (n=11), la leucopénie (n=8), la thrombocytopenie (n=6), la thrombose veineuse profonde (n=3), la fatigue (n=2) et l'oedème pulmonaire (n=2). Un malade a présenté un niveau V d'hémorragie au temps de la progression de la maladie. 4/39 réponses partielles, soit un taux de la réponse total de 10%. 13/39 maladies stables soit 33%. 12/21 malades (67%) sans antiépileptique EIAED avait la maladie progressive comparé seulement à 4/18 malades (27%) sur antiépileptique EIAED. Le temps médian à progression pour tous les malades était de 14,1 semaines, ceux sans antiépileptique 10,9 semaines et ceux avec antiépileptique 26,0 semaines.
Conclusions :
Le mésylate d'Imitanib journalier plus hydroxyurée a démontré une activité encourageante et est bien toléré parmi malades avec AA périodique ou AO. Comme observé avec les malades avec glioblastome, les malades sur EAIED paraissent démontrer une meilleure réponse.
GFME : Résultats 2 fois meilleurs cependant pour les patients prenant des antiépileptiques.

Glivec-Temodal

Sécurité du Glivec concourant au Temodal, Phase 1 sur gliome malin

Auteur : H Friedman. Département de Chirurgie, Duc Université Centre Médical, Durham, NC, USA,; Département de Pédiatrie, Duc Université Centre Médical, Durham, NC, USA.

Nous avons déterminé le maximum de dose toléré du Glivec (Mésylate d'Imatinib), un inhibiteur tyrosine Kinade de PDGFR administré pendant 8 jours consécutifs sur 4 semaines en combinaison avec Temodal sur les gliomes malins. Temodal était administré à 150-200 mg/m(2) par jour, les jours 4-8 et le Glivec administré oralement les jours 1-8 de chaque cycle de 4 semaines. Les malades ont été stratifiés selon les antiépileptiques, EIAEDs et non EIADs. Glivec est augmenté dans chaque cohorte à des doses qui varient de 400 mg à 1200 mg, à 65 patients, 52 (80%) avec glioblastome et 13 (20%) avec gliome malin de grade III. 34 malades (52%) avait la maladie stable, et 33 (48%) avait la progression. 30 malades (46%) était sur EIAEDs. Parmi les 28 malades avec glioblastome stable au début de l'essai, la survie progression-libre et la survie totale médiane étaient de 41,7 et 56,1 semaines, respectivement. La dose de Glivec à 1.000 mg/jour sur 8 jours consécutifs est bien toléré quand il est combiné avec Temodal standard.
Pubmed : 18359865

Des effets cardiotoxiques observés chez 10 patients sous Glivec
Le Glivec (imatinib) est un inhibiteur de la protéine de fusion bcr-acl,indiqué en Europe dans le traitement de la leucémie myéloïde chronique et de certaines tumeurs stromales gastro-intestinales. On a rapporté les cas de 10 patients sous traitement ayant développé une insuffisance cardiaque congestive sévère, et montrent que des souris traitées par l’Imatinib présentent un dysfonctionnement contractile du ventricule gauche. Des biopsies du myocarde, réalisées sur ces souris et deux des patients, mettent en évidence des anomalies des mitochondries et d’autres organelles, suggérant une toxicité myocardique. Par des expériences complémentaires, les chercheurs ont découvert que la cible du Glivec, la tyrosine kinase Abl, était nécessaire pour assurer le bon fonctionnement des cellules musculaires cardiaques. Ainsi, des troubles cardiaques pourraient être associés à la prise de Glivec, avec une très faible incidence. Des études complémentaires sont nécessaires pour vérifier la relation de cause à effet. Le ratio bénéfice/risque reste néanmoins inchangé, le Glivec permettant de rallonger significativement la survie des patients atteints de leucémie myéloïde chronique. Les auteurs suggèrent que les signes ou symptômes de dysfonctionnement ventriculaire gauche soient surveillés attentivement chez les patients sous Imatinib. Ils notent également que des substances proches de l’Imatinib (Nilotinib et Dasatinib, par exemple), ciblant la protéine Abl, pourraient présenter les mêmes problèmes de toxicité.
Nature Genetics ; 12(8) : 908-906 ; Août 2006.

28ème dossier Asco 2007
2055-Glivec-Imatinib/hydroxyurée, phase II, chez des malades avec glioblastome non progressif comme traitement d'entretien. G. Dresemann

Auteurs :G. Dresemann, C. Hosius, Z. Nikolova, L. Letvak,

Résumé:
Le glioblastome est une tumeur hautement maligne avec une survie médiane voisine actuellement de 15 mois pour laquelle la dérégulation des récepteurs de PDGF est impliquée. Imatinib/Hydroxyurée a montré une efficacité impressionnante et une tolerabilité chez les malades (pts) avec glioblastome progressant ou récidivant. Dans un essai de 30 patients avec glioblastome récidivant, la survieprogression libre (PFS) à 6 et 24 mois (m) était respectivement de 32% et 16%. La stabilisation de la maladie (SD) a été constatée chez 37% des patients, un résultat important. La maladie stable SD pour plus de 2 ans était possible. Dans le glioblastome une période courte de maladie stable SD après le traitement primaire ou le traitement de la rechute est typique. Dans cette phase II on étudie l'efficacité d'I/HU comme traitement d'entretien chez les patients avec glioblastome dans l'étape de la maladie stable.
Méthodes :
De décembre 2003 à juin 2005, 30 pts avec glioblastome et maladie stable SD documenté pour plus de 6 semaines après le traitement antérieur, y compris chirurgie, radiothérapie et au moins un régime chimiothérapeutique ont été inclus. Aucun antiépileptique EIAD n'a été permis. Le dosage quotidien d'Imatinib était de 600 mg, et le dosage d'Hydroxyurée de 1000 mg (1ère offre à 500 mg), en traitement oral. Les patients ont eu des controles sanguins toutes les semaines et IRM toutes les 6 semaines.
Résultats:
Tous les 30 patients étaient éligibles pour la sécurité, pour PFS à 6, 12 et 18 mois et survie totale (OS). Il y avait 25 hommes et 5 femmes, âge médian de 44 ans (32 à 71), 24 patients avaient un glioblastome primaire et 6 patients, un secondaire. Tous les 30 patients avaient reçu la radiothérapie antérieure, 21 pts avaient reçu le Temodal et 9 non. 8 patients n'avaient pas eu de récidive, 17 en avaient eu une et 5 patients, 2 récidives. Le temps d'observation médian est de 28 mois. Les PFS 6, 12 et 18 mois étaient de 60% (18/30), de 40% (12/30) et de 30% (9/30) respectivement. La survie à 6, 12 et 18 mois était de 90% (27/30), de 67% (20/30) et de 53% (16/30). Un PFS supérieur à 24 mois s'est produit chez 3/6 patients avec glioblastome secondaire et chez 2/24 glioblastome primaire. La toxicité était faible (anémie niveau 3: 2 pt; niveau 2: 4 pts; les leucocytopénies niveau 3:2 pts; niveau 2: 7 pts; les thrombocytopénies niveau 2: 4 pts), la dose Hydroxyurée HU a été réduite chez 8 patients. G-CSF a été donné à 8 patients.
Conclusions :
Imatinib (600 mg/jour) / Hydroxyurée (1000 mg/jour) a été bien été toléré dans cette étude. La stabilisation de la maladie à long terme était possible - surtout chez les patients avec glioblastome secondaire. La confirmation dans un essai supplémentaire est exigée.
On rappelle les glioblasomes primaires 60% après 55 ans, amplification EGFR dans 70% des cas et PDGF néant et glioblastome secondaire avant 45 ans, 40%, amplification PDGF 60%.
Les patients avec glioblastome primaire, et on le voit dans cet essai ne tire qu'un faible profit d'Imatinib, contraitement à la moitié des patients avec glioblastome secondaire qui eux suprexpriment PDGF et qui en tire le maximum.