25/01/2016
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Témodal (Temozolomide, Temodar aux Etats-Unis)




Structure chimique du temozolomide

Le temozolomide ou Temodal, Temodar, noms commercial validée sur les gliomes
La molécule de Témodal (nom générique Témozolomide) a été approuvée aux États-Unis en décembre 1999 pour les astrocytomes anaplasiques. Cette molécule était utilisée auparavant dans le traitement du cancer du rein. La France l'utilise depuis 2000.

Comment prendre les gélules de Temodal
Il ne faut pas ouvrir les gélules, ni les croquer.
Votre oncologue vous le dira et vous décrira le protocole sur 5 jours, un anti-nausée une 1/2 heure à 2 heures, avant la prise de Temodal, puis les cachets de Témodal avec très peu d'eau. Le Temodal se prend sur un estomac vide, c'est à dire qu'il faut être à jeun, sans manger, depuis 2 ou 3 heures, c'est le temps que met l'estomac pour se vider. Il faut ensuite rester à jeun (sans manger et sans boire) pendant encore 2 heures, ce qui fait entre 4 et 5 heures sans manger, ni boire. Le cycle de 28 jours est reconduit si le nombre de plaquettes et de neutrophiles est suffisant (150.000/100.000 en plaquettes). La posologie moyenne est de 1200mg par cycle (150/200mg par m2, 150 au cycle 1 et 200 aux cycles 2-6)

L'antiémétique
Pour éviter les vomissements précoces pendant la chimiothérapie ou plus rarement les vomissements retardés après la chimiothérapie ou la radiothérapie, vous devrez prendre des antiémétiques.
Le plus donné c'est le Zophren en cachet de 8mg à prendre 2 heures avant la chimiothérapie, beaucoup se limitent à 1 heure, il existe aussi des suppositoires et de injections.
Kytril, existe en cachets de 1 ou 2 mg, à prendre seulement 1 heure avant, moitié moins de temps que le Zophren, et là aussi on se contente bien souvent d'1/2 heure. Pendant la chimiothérapie on vous donnera en général 2mg, ce sont des cachets blancs. Les gens ont pris l'habitude, même aux Etats-Unis, de diviser les temps conseillés par 2 en gardant le bon dosage, 8 mg et 2 mg car le Témodal est moyennement émétisant.
Les effets secondaires
En dehors de la thrombopénie, de la leucopénie (baisse des plaquettes et des neutrophiles), on constate fréquemment une constipation dans la semaine de la prise de ce médicament (il faut boire beaucoup et prendre des laxatifs).

Temodal et MGMT
Un malade sur deux seulement tire complètement profit du Temodal, cela dépend du statut de MGMT, un gène situé sur le chromosome 16 (16p). Si ce gène est absent ou muté inactif, Temodal est très efficace, car l'enzyme réparatrice O6-MGMT est alors rendue inactive. Le fabricant teste actuellement un dépistage simple de ce gène MGMT ou de sa protéine. Un nouveau médicament le O4-BFA ou acide benzylfolique pourrait être efficace pour contrer cette enzyme réparatrice, il attend d'être approuvé.

Temodal et cancer du colon
C'est une découverte très intéressante du 8 décembre 2009, pour les patients avec un cancer du colon. Une équipe de chercheurs de l'université de Floride vienne de découvrir que cette petite molécule, le Temodal, à des dosages très réduits, minimes pouvait éradiquer les cellules tumorales résiduelles après chirurgie du colon, un cancer hautement agressif avec un taux de récidive entre 30 et 50%.
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Un médicament prometteur
Le Temodal (Témozolomide) est le premier agent chimiothérapeutique oral qui traverse facilement la barrière hématoméningée. La drogue a démontré "in vivo" des effets anticancéreux sur des cellules de tumeur. L'avantage important de Temodal est d'être réactif directement sur les cellules de tumeur alors que beaucoup d'autres agents chimiothérapeutiques exigent l'activation métabolique pour exercer leurs effets et, par conséquent, leur activité clinique peut changer d'un patient à un autre. La formule est C6H6NO2 et la formule chimique est 3,4 dihydro-3-méthyl-4-oxoimidazo(5,1-d)-as-tétrazine-carboxamide. Le produit est hydrolisé en 5-(3-methyltriazen-1-yl)imidazole-4-carboxamide (MTIC), composé actif. La cytotoxicité du MTIC est vraisemblablement due principalement à une alkylation de la guanine en position O6 et à une alkylation supplémentaire en position N7.

Les derniers résultats
1. Haute Dose Temodal donnée les jours 1,2,3,14,15,16 de 28 jours. Le taux de la réponse aux divers dosages sont : sd = tumeur stable, PR =
réponse partielle, cr = réponse complète
200mg/m2/jour -> 2/6 ont répondu sd.
250mg/m2/jour -> 4/6 ont répondu. 1pr, 3 sd,
300mg/m2/jour -> 4/11 ont répondu 1cr, 2 pr, 1sd,
350mg/m2/jour -> 10/10 ont répondu 5 pr, 5 sd,
Sur ces 32 patients, il y avait 10 glioblastomes.
2. Temodal au lieu de radiation pour malades âgés avec glioblastomes. Survie de 6,5 mois. La radiation seule n'a donné que 4-5 mois. Le Témodal convient mieux aux personnes âgées.
3. Gliadel + Temodal. Sur 6 glioblastomes. Le temps de la progression a été de 16 semaines pour 2, 20 semaines, 24, 36 et 48 semaines pour les autres.
4. Temodal + Prinomastat.
Le Prinomastat n'augmente pas l'efficacité de Temodal.
6. Temodal + acide 13-cis-retinoic sur glioblastomes récemment diagnostiqués après chirurgie initiale (mais AUCUNE radiation). 6 malades avec glioblastome. Tout ont progressé, après 1,1,1,3,6,9 cycles.
7. Temodal + BCNU + cisplatin intra-artériel dans glioblastome non opérables. 8 ont eu une réponse partielle, 7 une stabilité et 4 ont progressé.
La survie à 1 an était de 32% des patients.
8. Temodal 150mg/m2/jour sur 5 jours (cycle de 28 jours). 19 malades (13 glioblastomes, 5 autres. 3 avaient une réponse complète, 6 une réponse partielle et 4 une maladie stable.

Temodal et Accutane
C'est le traitement chouchou du MD Anderson, après la radio chimiothérapie de 30 séances sur 6 semaines avec Temodal concomitant, beaucoup de patients du centre MD Anderson prennent le Temodal 5/28 jours avec un complément d'Accutane. On a remarqué que ce médicament contre l'acné avait une action sur les gliomes en l'empêchant de disséminer.
Un témoignage sur la liste américaine de John
John
Diagnosed 8/12/2001 - gbm in right parietal lobe
Surgery 8/15/01
Radiation with Temodar 9/2001 - 11/2001
Temodar and Accutane - 11/2001 - 11/2005
Temodar only 11/2005 - 4/2006
NO SIGN OF TUMOR RECURRENCE! - MRIs every 4 months
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Combien de temps peut-on prendre le Temodal ?
En général, en France, on ne poursuit pas une chimiothérapie au delà de 2 ans en raison de risque de leucémie. En effet la chimiothérapie s'attaque aux cellules souches hématopoïétiques de la moelle osseuse qui produisent les cellules sanguines et cela peut, à la longue, dégénérer le matériel génétiques de ces cellules souches et provoquer une maladie du sang.
Mais aux Etats-Unis, nombreux sont ceux qui dépassent allègrement les 2 ans, vont même jusqu'à 5 ans avec Temodal.

Un témoignage sur la liste américaine virtualtrials :
That is fantastic! I was wondering how you and your doctors decided to continue temodar for 5 years. Duke is recommending that Dad stop chemo and it has only been 1 year and 4 months with no sign of recurrence. Jen (22/8/2008)

Les dosages
Le Temodal existe en capsules de 5mg (vert), 20mg (brun), 100mg (bleu) et 250mg (noir). La dose journalière sur cinq jours est fonction de la surface corporelle en mètres carrés. Voici la formule de calcul : surface corporelle(Dubois) = 0.007184 x Taille(cm) puissance 0.725 x Poids(kg) puissance 0.425. Pour la calculer facilement aller sur le site : http://www.sfmu.org/..htm ou télécharger cette feuille Excel.
Pour une femme de 1,70m pesant 70 kg cela donne 1,81 m2. Avec un dosage de 150mg/m2 cela donne 270mg par jour pendant cinq jours.

Couplage avec anti-épileptique
Les scientifiques américains de NABTT ont noté tout récemment et pour la première fois que les anticonvulsiants ont un effet principal sur la pharmacologie de plusieurs drogues chimiothérapiques par le lancement des enzymes hépatiques. N'arrêtez sous aucun prétexte la prise de votre antiépileptique même si vous n'avez pas de crise.

Temodal et radiothérapie concomitante protocole standart en 1ère intention
Dans l'union européenne le temodal a été approuvé en 1999 pour le traitement des patients a glioblastome ou astrocytome anaplasique, en récidive ou progression après thérapie standard. En juin 2005, l'approbation pour l'Europe s'est étendue aux patients nouvellement diagnostiqués en concomitance avec la radiothérapie externe de 2GY/30 séances, poursuivi par 6 cycles de Temodal 5/28 jours en monothérapie. La prise quotidienne de Temodal pendant la radiothérapie est de 75mg/m2 et ensuite en 5/28 de 150 puis 200mg/m2. Le Temodal doit être pris de préférence 1 heure avant la radiothérapie. La prise de Temodal est précédée 1/2 heure avant par un antivomissement (Kytril ou autre) et doit être suivie de 2 heures à jeun. On prendra les cachets de Temodal avec très peu d'eau aussi. La médiane de survie avec ce régime est de 14,6 mois.

Les survies médianes avec chirurgie, suivie de radio-chimiothérapie de Temodal concomitante
Temodal et radiothérapie en 1ère intention
Résultats du protocole Stupp de Temodal et radiothérapie concomitante suivie de 6 cycles 5/28. Survie médiane de 13,5 mois pour 126 patents avec exérèse partielle et 18,3mois pour 112 patients avec exérèse totale soit une moyenne générale de 15,75 mois.
Gliadel, Temodal et radiothérapie en 1 ère intention
Résultats d'un essai de phase III D.A Botta et S.A. Taylor sur 23 patients, 15 résections partielles, 8 totales, Gliadel +Temodal+ Radiothérapie concourante versus Temodal+Radiothérapie concourante
G+T+R (10 patients) survie médiane de 17,8 mois
T+R (13 patients) survie médiane de 19,8 mois. (> aux résultats Stupp avec le même traitement 14,6 mois > aux résultats G+T+R de 17,8).
Temodal sur les gliomes de bas-grade (grade II)
(astrocytomes, oligodendrogliomes ou mixtes)
Résultats d'un essai clinique de 2003 à l'hôpital américain Duke
Le Temodal est administré oralement sur des cycles de 5/28 jours au dosage de 200 mg/m2/jour.
48 malades avec gliome de bas grade (grade II) ont été traités. Le taux de la réponse objectif était de 61%, 24% de réponse complète et 37% de réponse partielle) et 35% de maladie stable. La survie progression-libre médiane (PFS) était de 22 mois, avec un PFS, 6 mois, de 98% et un PFS, 12 mois, de 76%. La Toxicité a été limitée à seulement 6 malades, 3 avec un niveau 3 de neutropénie, 2 avec un niveau 3 de thrombocytopénie et 1 malade avec un niveau IV avec hémorragie, septicémie et mort.
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Améliorer les résultats avec la radio-chimiothérapie de Témodal avec CUSP9
La difficulté est que la tumeur contient quelques cellules souches qui sont particulièrement résistantes tant à la radiothérapie et à la chimiothérapie. Cela tient au fait que leur division est lente et que la cellule a le temps de se réparer. Un groupe de chercheur a étudié plusieurs médicaments qui pourraient améliorer les résultats, des médicaments connus pour leur usage contre l'alcoolisme, la malaria.
Cette liste CUSP9 comprend :
Aprépitant, ou Emend est un anti-nausées.
Artesunate, un antipaludéen, comme la chloroquine, la quinine.
Sertraline, ou Zoloft, est un anti-dépresseur.
Captopril est un médicament contre l'hypertension. Un autre médicament contre l'hypertension, le Losartan est actuelement en test à Bobigny dans le service du Professeur Carpentier Antoine.
Auranaufin est un antirhumatismal
Nelfinavir ou Viracept de Roche est un antirétroviral, anti VIH.
Disulfirame ou Espéral ou Antabuse est un médicament qui inhibe la dépendance à l'alcool. C'est aussi celui qui, dans la liste, a le plus fort effet antitumoral. Il est annoncé depuis le 01/2013 en test en Grèce, GLIODIS.
Cu-gluconate, ou copper gluconate est un complément alimentaire nécesaire à l'activité du Disulfirame.
Ketoconazole, ou Nizoral est un antifongique.
Vous pouvez retrouvez tous les essais faits avec ces médicaments sur la page suivante en cliquant ici


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