IRM T1 et T2 de glioblastome, prise de contraste (en blanc sur l'IRM du milieu en T1, LCR noir)

Le tributyrate de sodium
Remerciements au Vidal pour cette documentation.
Liste 1
EU/1/99/120/001 ; CIP 562 830.6 (2000) cp.
EU/1/99/120/003 ; CIP 562 832.9 (2000) granulés.
Réservé à l'usage hospitalier.
Fabricant
ORPHAN EUROPE
Imm Le Guillaumet
92046 Paris-La Défense
Tél : 01 47 73 64 58
Fax : 01 49 06 00 04
Site web : www.orphan-europe.com
AMMONAPS 500 mg, comprimé
(Boîte de 250)
AMMONAPS 940 mg / g, granulés
(Flacon de 266 g)
Laboratoires ORPHAN EUROPE
Phénylbutyrate de sodium
Liste I
Réserve hospitalière
Date des AMM européennes : 27 juillet 2000

Le phénylbutyrate de sodium (Ammonaps)
Forme et présentation
Comprimé de 500 mg (ovale, blanchâtre, gravé « UCY 500 ») :
Flacon de 250 comprimés, avec bouchon de sécurité enfants et dessicant.
Granulés à 940 mg/g :
Flacon de 266 g, avec 3 cuillères-mesure (0,95 g ou 2,9 g ou 8,6 g), 1 bouchon de sécurité enfants et un dessicant.
Composition
Par comprimé : Phénylbutyrate de sodium
500 mg Excipients : cellulose microcristalline, stéarate de magnésium, silice anhydre colloïdale.
Teneur en sodium : 62 mg/cp ou 2,7 mmol (soit 2,5 g ou 108 mmol/20 g de phénylbutyrate de sodium, ce qui est la dose maximale quotidienne).
Granulés : p gramme Phénylbutyrate de sodium 940 mg Excipients : stéarate de calcium, silice anhydre colloïdale.
Teneur en sodium : 124 mg ou 5,4 mmol/g de phénylbutyrate de sodium (soit 2,5 g ou 108 mmol/20 g de phénylbutyrate de sodium, ce qui est la dose maximale quotidienne).
Indications
Ammonaps est indiqué comme traitement adjuvant dans la prise en charge au long cours des désordres du cycle de l'urée impliquant les déficits, en carbamylphosphate synthétase, ornithine transcarbamylase ou argininosuccinate synthétase. Il est indiqué dans toutes les formes néonatales (déficit enzymatique complet se révélant dans les 28 premiers jours de vie) et également dans les formes de révélation tardive (déficit enzymatique partiel s'exprimant après le premier mois de vie) avec des antécédents d'encéphalopathie hyperammoniémique.
Posologie
Le traitement par Ammonaps doit être supervisé par un médecin ayant l'expérience du traitement des désordres du cycle de l'urée. La dose quotidienne doit être adaptée individuellement en fonction de la tolérance protidique du patient et des apports protidiques alimentaires nécessaires à sa croissance et à son développement. Ammonaps contient du sodium : La dose totale quotidienne de phénylbutyrate de sodium habituellement utilisée en pratique clinique est de :450 à 600 mg/kg/jour chez les nouveau-nés, les nourrissons (granulés), les enfants de moins de 20 kg (granulés et comprimé), 9,9 à 13 g/m 2/jour chez les enfants de plus de 20 kg, les adolescents et les adultes (granulés et comprimé). La sécurité et l'efficacité de doses supérieures à 20 g/jour (40 comprimés) n'ont pas été établies.
Forme comprimé :
Les comprimés d'Ammonaps sont indiqués pour les enfants capables d'avaler des comprimés et pour les adultes. La dose totale quotidienne doit être répartie en prises égales administrées lors de chaque repas (par exemple, 3 fois par jour).
Forme granulés :
Les granulés d'Ammonaps doivent être administrés par voie orale (chez les nourrissons et les enfants incapables d'avaler des comprimés), par sonde de gastrostomie ou par sonde nasogastrique.
La dose totale quotidienne doit être répartie en prises égales administrées lors de chaque repas ou prise de nourriture (par exemple, 4 à 6 fois par jour chez les jeunes enfants). Lorsqu'ils sont administrés par voie orale, les granulés doivent être mélangés à un aliment (solide ou liquide). Trois cuillères-mesure sont fournies qui délivrent soit 0,95 g, soit 2,9 g, soit 8,6 g de phénylbutyrate de sodium. Agiter légèrement le flacon avant l'emploi.
Surveillance thérapeutique
Les taux plasmatiques de l'ammoniaque, de l'arginine, des acides aminés essentiels et des protides doivent être maintenus dans les limites de la normale et celui de la glutamine à des taux inférieurs à 1 000 µmol/l.
Surveillance nutritionnelle
Ammonaps doit être associé à un régime hypoprotidique et, dans certains cas, à une supplémentation en acides aminés essentiels.
Dans les formes néonatales par déficit en carbamylphosphate synthétase ou en ornithine transcarbamylase, une supplémentation en citrulline ou en arginine est nécessaire à la dose de 0,17 g/kg/jour ou 3,8 g/m 2/jour. Dans le déficit en argininosuccinate synthétase, la supplémentation en arginine est nécessaire à la dose de 0,4 à 0,7 g/kg/jour ou 8,8 à 15,4 g/m 2/jour. Si une supplémentation calorique est indiquée, il est recommandé d'utiliser une préparation dépourvue de protéines.
Contre indications
Femme enceinte ou qui allaite. Hypersensibilité connue à la substance active ou à l'un des excipients.
Mise en garde et précautions
En raison de la teneur en sodium de ce médicament correspondant à 2,5 g ou 108 mmol de sodium par 20 g de phénylbutyrate de sodium, qui est la dose maximale quotidienne, Ammonaps doit donc être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive ou d'insuffisance rénale sévère, et dans les situations cliniques comportant une rétention sodée et des œdèmes. Comme le phénylbutyrate de sodium est métabolisé et excrété par le foie et les reins, Ammonaps doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale.
Intéractions
L'administration concomitante de probénécide peut affecter l'excrétion rénale du produit de conjugaison du phénylbutyrate de sodium. Des cas d'hyperammoniémie provoquée par l'halopéridol ou le valproate ont été publiés. Les corticoïdes peuvent accroître le catabolisme des protéines de l'organisme et donc augmenter les taux d'ammoniaque plasmatique. Des contrôles plus fréquents de l'ammoniémie sont conseillés lorsque ces médicaments doivent être utilisés.
Grossesse et allaitement
La sécurité d'emploi de ce médicament au cours de la grossesse n'a pas été établie. L'évaluation des données animales expérimentales a montré des effets sur la reproduction, notamment des effets sur le développement de l'embryon et du fœtus. L'exposition prénatale au phénylacétate (le métabolite actif du phénylbutyrate) a provoqué chez le jeune rat des lésions des cellules pyramidales du cortex : leurs prolongements dendritiques étaient plus longs et plus fins que la normale et en nombre réduit. La signification de ces données pour la femme enceinte n'est pas connue ; par conséquent, l'utilisation d'Ammonaps est contre-indiquée pendant la grossesse (cf Contre-indications).
Des mesures de contraception efficaces doivent être prises par les femmes en âge de procréer.
Allaitement
Lorsque des doses élevées de phénylacétate (190 à 474 mg/kg) ont été administrées à de jeunes rats par voie sous-cutanée, une diminution de la prolifération et une augmentation de la perte neuronale ont été observées, ainsi qu'une diminution de la myéline du SNC. La maturation des synapses cérébrales a été retardée et le nombre d'extrémités nerveuses fonctionnelles dans le cerveau a été diminué, ce qui a entraîné une altération de la croissance cérébrale. L'excrétion de phénylacétate dans le lait humain n'a pas été étudiée et, par conséquent, l'utilisation d'Ammonaps au cours de l'allaitement est contre-indiquée (cf Contre-indications).
Conduite et utilisation de machines
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
Effets indésirables
Étant donné la nature du développement clinique, la fréquence des événements indésirables doit être considérée comme une approximation. La meilleure estimation de cette fréquence est donnée dans le paragraphe suivant. Dans les essais cliniques menés avec Ammonaps, les effets indésirables le plus fréquemment rapportés ont été les suivants : aménorrhée et cycles menstruels irréguliers (23 % des femmes ayant des cycles menstruels), diminution de l'appétit (4 % des patients), odeur corporelle probablement imputable au métabolite, le phénylacétate (3 %), et mauvais goût ou dégoût pour le produit (3 %). Par ailleurs, les effets suivants ont été rapportés chez 2 % ou moins des patients :digestifs : douleur abdominale, gastrite, nausées/vomissements, constipation, rectorragie, ulcère peptique, pancréatite ; hématologiques : anémie aplasique et ecchymoses ;
cardiovasculaires : arythmie et œdèmes ;
rénaux : acidose tubulaire rénale ; psychiatriques : dépression ; cutanés : éruption ; divers : céphalées, syncope et prise de poids. Les anomalies biologiques suivantes ont été rapportées : métaboliques : acidose (14 %), alcalose (7 %), hyperchlorémie (7 %), hypophosphatémie (6 %), hyperuricémie (2 %), hyperphosphatémie (2 %), hypernatrémie (1 %) et hypokaliémie (1 %) ; nutritionnelles : hypoalbuminémie (11 %) et diminution des protides totaux (3 %) ; hépatiques : augmentation des phosphatases alcalines (6 %), augmentation des transaminases hépatiques (4 %) et hyperbilirubinémie (1 %) ; hématologiques : anémie (9 %), leucopénie (4 %), leucocytose (4 %), thrombocytopénie (3 %) et thrombocytose (1 %).
Un effet neurotoxique rapidement réversible a été rapporté au cours d'essais de phase I chez des patients atteints de cancer qui ont reçu, par voie intraveineuse, des doses de phénylacétate allant jusqu'à 400 mg/kg/jour. Les principaux symptômes étaient : somnolence, fatigue et sensation ébrieuse ; moins fréquemment, confusion, céphalée, dysgueusie, hypoacousie, désorientation, troubles de la mémoire et aggravation d'une neuropathie préexistante. La plupart de ces événements indésirables étaient d'intensité légère. Cependant leur chronologie ainsi que leur relation avec les concentrations sériques de phénylacétate suggéraient un effet lié au traitement.

Surdosage
En cas de surdosage, arrêter le traitement et mettre en place des mesures visant au maintien des fonctions vitales. L'hémodialyse ou la dialyse péritonéale peuvent être bénéfiques.

Phamacodynamique
Produit à visée digestive et métabolique (A16AX03).
Le phénylbutyrate de sodium est une prodrogue ; il est rapidement métabolisé en phénylacétate. Le phénylacétate est le composé métaboliquement actif qui se conjugue par acétylation à la glutamine pour former la phénylacétylglutamine, qui est alors excrétée par les reins. En terme molaire, la phénylacétylglutamine est comparable à l'urée (chacune contenant deux moles d'azote) et fournit en conséquence une voie alternative d'élimination de l'azote. D'après les mesures de l'excrétion de la phénylacétylglutamine chez des patients atteints de désordres du cycle de l'urée, il est possible d'estimer que, pour chaque gramme de phénylbutyrate de sodium administré, entre 0,12 et 0,15 g d'azote sont éliminés sous la forme de phénylacétylglutamine.
Ammonaps permet ainsi de réduire les concentrations plasmatiques élevées d'ammoniaque et de glutamine chez les patients qui ont des désordres du cycle de l'urée. Il est important que le diagnostic soit posé précocement et le traitement débuté immédiatement afin d'améliorer la survie et le pronostic.
L'évolution des formes néonatales des désordres du cycle de l'urée était autrefois presque toujours fatale au cours de la première année de vie, même lorsque leur traitement comportait la dialyse péritonéale et une supplémentation en acides aminés essentiels ou en analogues dépourvus d'azote. Avec l'hémodialyse, l'utilisation des voies alternatives d'élimination de l'azote (phénylbutyrate de sodium, benzoate de sodium et phénylacétate de sodium), le régime hypoprotidique, et dans certains cas une supplémentation en acides aminés essentiels, le taux de survie des nouveau-nés chez qui le diagnostic a été posé après la naissance (mais au cours du premier mois de vie) a augmenté jusqu'à près de 80 %, la plupart des décès survenant à l'occasion d'un épisode d'encéphalopathie hyperammoniémique. Cependant, l'incidence des retards mentaux reste élevée dans ces formes néonatales. Dans les cas où le diagnostic a été posé in utero et le traitement débuté avant tout épisode d'encéphalopathie hyperammoniémique, la survie est de 100 %, mais de nombreux patients développent quand même par la suite des altérations cognitives ou d'autres déficits neurologiques. Dans les formes de révélation tardive - y compris les femmes hétérozygotes pour le déficit en ornithine transcarbamylase - qui à la suite d'un épisode d'encéphalopathie hyperammoniémique ont été traitées au long cours par un régime hypoprotidique associé à Ammonaps, le taux de survie est de 98 %. La majorité des patients testés a un quotient intellectuel situé entre la moyenne et la limite du retard mental et leurs performances cognitives restent relativement stables au cours du traitement par le phénylbutyrate.
Malgré la thérapeutique, une récidive d'encéphalopathie hyperammoniémique aiguë est survenue chez la majorité des patients (71 %).
Sous traitement, la régression de troubles neurologiques préexistants est peu vraisemblable et une détérioration neurologique peut même s'accentuer dans certains cas.
Ammonaps est un traitement nécessaire à vie, à moins que ne soit décidée une transplantation hépatique orthotopique.

Pharmacocinétique
Il est connu que le phénylbutyrate est oxydé en phénylacétate qui se conjugue par réaction enzymatique à la glutamine pour former la phénylacétyl-glutamine dans le foie et les reins. Le phénylacétate est également hydrolysé par des estérases dans le foie et le sang.
Les concentrations plasmatiques et urinaires de phénylbutyrate et de ses métabolites ont été déterminées chez des adultes sains à jeun après une dose unique de 5 g de phénylbutyrate de sodium et chez des malades atteints de désordres du cycle de l'urée, d'hémoglobinopathies ou de cirrhose après des doses uniques ou répétées allant jusqu'à 20 g/jour (études non contrôlées). Le devenir du phénylbutyrate et de ses métabolites a également été étudié chez des patients atteints de cancer après administration intraveineuse de phénylbutyrate de sodium (jusqu'à 2 g/m 2) ou de phénylacétate.

Absorption
Ammonaps est rapidement absorbé à jeun : après une dose unique de 5 g de phénylbutyrate de sodium, des taux quantifiables de phénylbutyrate sont détectés dans le plasma 15 minutes après l'administration. Pour le comprimé, le délai moyen d'obtention de la concentration maximale est de 1,35 heure et celle-ci est en moyenne de 218 µg/ml ; pour les granulés, le délai moyen d'obtention de la concentration maximale est de 1 heure et celle-ci est en moyenne de 195 µg/ml. La demi-vie d'élimination a été estimée à 0,8 heure. L'effet de la prise de nourriture sur l'absorption du médicament est inconnu.

Distribution
Le volume de distribution du phénylbutyrate est de 0,2 l/kg. Métabolisme : Après une dose unique de 5 g de phénylbutyrate de sodium sous forme de comprimé, des taux quantifiables de phénylacétate et de phénylacétylglutamine sont détectés dans le plasma respectivement 30 et 60 minutes après l'administration ; le délai moyen d'obtention de leur concentration maximale est respectivement de 3,74 et 3,43 heures et celle-ci est en moyenne égale à 48,5 et 68,5 µg/ml, respectivement. La demi-vie d'élimination a été estimée respectivement à 1,2 et 2,4 heures. Après une dose unique de 5 g de phénylbutyrate de sodium sous forme de granulés, des taux quantifiables de phénylacétate et de phénylacétylglutamine sont détectés dans le plasma respectivement 30 et 60 minutes après l'administration ; le délai moyen d'obtention de leur concentration maximale est respectivement de 3,55 et 3,23 heures et celle-ci est en moyenne égale à 45,3 et 62,8 µg/ml, respectivement. La demi-vie d'élimination a été estimée respectivement à 1,3 et 2,4 heures. Les études sur des doses élevées de phénylacétate administrées par voie intraveineuse ont montré une cinétique non linéaire caractérisée par une métabolisation en hénylacétylglutamine saturable et une induction de la clairance de la molécule. La transformation du phénylacétate en phénylacétylglutamine peut être relativement plus lente chez les patients ayant une fonction hépatique altérée. 3 patients cirrhotiques (sur 6) qui ont reçu des doses orales répétées de phénylbutyrate de sodium (20 g/jour en 3 prises) avaient, au 3 e jour de traitement, des taux plasmatiques de phénylacétate 5 fois plus élevés que ceux obtenus après la 1 re prise.
Cependant, chez la majorité des patients atteints de désordres du cycle de l'urée ou d'hémoglobinopathies qui ont reçu diverses doses de phénylbutyrate de sodium (de 300 à 650 mg/kg/jour à 20 g/jour), le phénylacétate n'a pu être détecté dans le plasma à la fin de la nuit. Chez des volontaires sains, des différences ont été trouvées selon le sexe pour les paramètres pharmacocinétiques du phénylbutyrate et du phénylacétate (ASC et Cmax plus élevées d'environ 30 à 50 % chez les femmes), mais pas pour ceux de la phénylacétylglutamine. Cela peut être dû à la lipophilie du phénylbutyrate de sodium et, en conséquence, à des différences dans le volume de distribution.

Elimination
Environ 80 à 100 % du produit sont excrétés par les reins dans les 24 heures, sous la forme du produit conjugué, la phénylacétylglutamine.

Sécurité clinique
Deux tests de mutagenèse se sont révélés négatifs pour le phénylbutyrate de sodium, à savoir le test d'Ames et le test du micronoyau. Les résultats indiquent que le phénylbutyrate de sodium n'entraîne pas d'effet mutagène dans le test d'Ames pratiqué avec et sans activation métabolique. Les résultats du test du micronoyau montrent que le phénylbutyrate de sodium ne semble pas produire d'effet clastogène chez des rats traités à doses toxiques ou non toxiques (l'examen ayant été pratiqué 24 et 48 heures après l'administration orale d'une dose unique allant de 878 à 2 800 mg/kg).
Le phénylbutyrate de sodium n'a pas fait l'objet d'études de carcinogénicité et de fertilité.

Conservation
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Manipulation
Il est recommandé de prélever dans le flacon une cuillerée bombée à l'aide de la cuillère-mesure, puis d'araser la surface, par exemple à l'aide d'une lame de couteau. Cela permet d'obtenir les doses suivantes : petite cuillère-mesure = 0,95 g ; cuillère-mesure moyenne = 2,9 g et grande cuillère-mesure = 8,6 g de phénylbutyrate de sodium. Lorsqu'un patient doit recevoir le produit à l'aide d'une sonde, il est possible de dissoudre Ammonaps dans de l'eau, juste avant utilisation (la solubilité du phénylbutyrate de sodium est de 5 g pour 10 ml d'eau). Il faut noter que la suspension reconstituée doit normalement avoir une apparence blanc laiteux. Lorsque les granulés d'Ammonaps doivent être ajoutés à des aliments, des boissons ou de l'eau, il est important qu'ils soient administrés immédiatement après la préparation du mélange.