IRM T1 et T2 de glioblastome, prise de contraste (en blanc sur l'IRM du milieu en T1, LCR noir)
Le tributyrate de sodium
Remerciements au Vidal pour cette documentation.
Liste
1
EU/1/99/120/001 ; CIP 562 830.6 (2000) cp.
EU/1/99/120/003 ; CIP 562 832.9 (2000) granulés.
Réservé à l'usage hospitalier.
Fabricant
ORPHAN
EUROPE
Imm Le Guillaumet
92046 Paris-La Défense
Tél : 01 47 73 64 58
Fax : 01 49 06 00 04
Site web : www.orphan-europe.com
AMMONAPS 500 mg, comprimé
(Boîte de 250)
AMMONAPS 940 mg / g, granulés
(Flacon de 266 g)
Laboratoires ORPHAN EUROPE
Phénylbutyrate de sodium
Liste I
Réserve hospitalière
Date des AMM européennes : 27 juillet 2000
Le phénylbutyrate de sodium (Ammonaps)
Forme et présentation
Comprimé de 500 mg (ovale, blanchâtre, gravé
« UCY 500 ») :
Flacon de 250 comprimés, avec bouchon de sécurité
enfants et dessicant.
Granulés à 940 mg/g :
Flacon de 266 g, avec 3 cuillères-mesure (0,95 g ou 2,9 g ou 8,6
g), 1 bouchon de sécurité enfants et un dessicant.
Composition
Par comprimé : Phénylbutyrate de sodium
500 mg Excipients : cellulose microcristalline, stéarate
de magnésium, silice anhydre colloïdale.
Teneur en sodium : 62 mg/cp ou 2,7 mmol (soit 2,5 g ou 108 mmol/20 g de
phénylbutyrate de sodium, ce qui est la dose maximale quotidienne).
Granulés : p gramme Phénylbutyrate de sodium
940 mg Excipients : stéarate de calcium, silice anhydre colloïdale.
Teneur en sodium : 124 mg ou 5,4 mmol/g
de phénylbutyrate de sodium (soit 2,5 g ou 108 mmol/20 g de phénylbutyrate
de sodium, ce qui est la dose maximale quotidienne).
Indications
Ammonaps est indiqué comme traitement adjuvant
dans la prise en charge au long cours des désordres du cycle
de l'urée impliquant les déficits, en carbamylphosphate
synthétase, ornithine transcarbamylase ou argininosuccinate synthétase.
Il est indiqué dans toutes les formes néonatales (déficit
enzymatique complet se révélant dans les 28 premiers jours
de vie) et également dans les formes de révélation
tardive (déficit enzymatique partiel s'exprimant après le
premier mois de vie) avec des antécédents d'encéphalopathie
hyperammoniémique.
Posologie
Le traitement par Ammonaps doit être supervisé par
un médecin ayant l'expérience du traitement des
désordres du cycle de l'urée. La dose quotidienne doit être
adaptée individuellement en fonction de la tolérance protidique
du patient et des apports protidiques alimentaires nécessaires
à sa croissance et à son développement. Ammonaps
contient du sodium : La dose totale quotidienne de phénylbutyrate
de sodium habituellement utilisée en pratique clinique est de :450
à 600 mg/kg/jour chez les nouveau-nés, les nourrissons (granulés),
les enfants de moins de 20 kg (granulés et comprimé), 9,9
à 13 g/m 2/jour chez les enfants de plus de 20 kg,
les adolescents et les adultes (granulés et comprimé). La
sécurité et l'efficacité de doses supérieures
à 20 g/jour (40 comprimés) n'ont pas été
établies.
Forme comprimé :
Les comprimés d'Ammonaps sont indiqués pour les enfants
capables d'avaler des comprimés et pour les adultes. La dose totale
quotidienne doit être répartie en prises égales administrées
lors de chaque repas (par exemple, 3 fois par jour).
Forme granulés :
Les granulés d'Ammonaps doivent être administrés par
voie orale (chez les nourrissons et les enfants incapables d'avaler des
comprimés), par sonde de gastrostomie ou par sonde nasogastrique.
La dose totale quotidienne doit être répartie en prises égales
administrées lors de chaque repas ou prise de nourriture (par exemple, 4 à 6 fois par jour chez les
jeunes enfants). Lorsqu'ils sont administrés par voie orale, les
granulés doivent être mélangés à un
aliment (solide ou liquide). Trois cuillères-mesure sont fournies
qui délivrent soit 0,95 g, soit 2,9 g, soit 8,6 g de phénylbutyrate
de sodium. Agiter légèrement le flacon avant l'emploi.
Surveillance thérapeutique
Les taux plasmatiques de l'ammoniaque, de l'arginine, des acides aminés
essentiels et des protides doivent être maintenus dans les limites
de la normale et celui de la glutamine à des taux inférieurs
à 1 000 µmol/l.
Surveillance nutritionnelle
Ammonaps doit être associé à un régime hypoprotidique et, dans certains cas, à une supplémentation en acides aminés
essentiels.
Dans les formes néonatales par déficit en carbamylphosphate
synthétase ou en ornithine transcarbamylase, une supplémentation
en citrulline ou en arginine est nécessaire à la dose de
0,17 g/kg/jour ou 3,8 g/m 2/jour. Dans le déficit en argininosuccinate
synthétase, la supplémentation en arginine est nécessaire
à la dose de 0,4 à 0,7 g/kg/jour ou 8,8 à 15,4 g/m
2/jour. Si une supplémentation calorique est indiquée, il
est recommandé d'utiliser une préparation dépourvue
de protéines.
Contre indications
Femme enceinte ou qui allaite. Hypersensibilité connue à
la substance active ou à l'un des excipients.
Mise en garde et précautions
En raison de la teneur en sodium de ce médicament correspondant
à 2,5 g ou 108 mmol de sodium par 20 g de phénylbutyrate
de sodium, qui est la dose maximale quotidienne,
Ammonaps doit donc être utilisé avec précaution chez
les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive
ou d'insuffisance rénale sévère,
et dans les situations cliniques comportant une rétention sodée
et des œdèmes. Comme le phénylbutyrate
de sodium est métabolisé et excrété par le
foie et les reins, Ammonaps doit être utilisé avec précaution
chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale.
Intéractions
L'administration concomitante de probénécide peut affecter
l'excrétion rénale du produit de conjugaison du phénylbutyrate
de sodium. Des cas d'hyperammoniémie provoquée par l'halopéridol
ou le valproate ont été publiés. Les corticoïdes peuvent accroître le catabolisme des protéines
de l'organisme et donc augmenter les taux d'ammoniaque plasmatique. Des
contrôles plus fréquents de l'ammoniémie sont conseillés lorsque ces médicaments doivent être
utilisés.
Grossesse et allaitement
La sécurité d'emploi de ce médicament au cours de
la grossesse n'a pas été établie. L'évaluation
des données animales expérimentales a montré des
effets sur la reproduction, notamment des effets sur le développement
de l'embryon et du fœtus. L'exposition prénatale au phénylacétate
(le métabolite actif du phénylbutyrate) a provoqué
chez le jeune rat des lésions des cellules pyramidales
du cortex : leurs prolongements dendritiques étaient
plus longs et plus fins que la normale et en nombre réduit. La
signification de ces données pour la femme enceinte n'est pas connue
; par conséquent, l'utilisation d'Ammonaps est contre-indiquée
pendant la grossesse (cf Contre-indications).
Des mesures de contraception efficaces doivent être prises par les
femmes en âge de procréer.
Allaitement
Lorsque
des doses élevées de phénylacétate (190 à
474 mg/kg) ont été administrées à de jeunes
rats par voie sous-cutanée, une diminution de
la prolifération et une augmentation de la perte
neuronale ont été observées, ainsi qu'une diminution
de la myéline du SNC. La maturation des synapses cérébrales
a été retardée et le nombre d'extrémités
nerveuses fonctionnelles dans le cerveau a été diminué,
ce qui a entraîné une altération de la croissance
cérébrale. L'excrétion de phénylacétate
dans le lait humain n'a pas été étudiée et,
par conséquent, l'utilisation d'Ammonaps au cours de l'allaitement
est contre-indiquée (cf Contre-indications).
Conduite et utilisation de machines
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à
utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
Effets indésirables
Étant donné la nature du développement clinique,
la fréquence des événements indésirables doit
être considérée comme une approximation. La meilleure
estimation de cette fréquence est donnée dans le paragraphe
suivant. Dans les essais cliniques menés avec Ammonaps,
les effets indésirables le plus fréquemment rapportés
ont été les suivants : aménorrhée et cycles
menstruels irréguliers (23 % des femmes ayant des cycles
menstruels), diminution de l'appétit (4 % des patients), odeur corporelle probablement imputable
au métabolite, le phénylacétate (3 %), et mauvais
goût ou dégoût pour le produit (3 %). Par ailleurs,
les effets suivants ont été rapportés chez 2 % ou
moins des patients :digestifs : douleur abdominale, gastrite, nausées/vomissements, constipation, rectorragie, ulcère peptique, pancréatite ; hématologiques : anémie aplasique et ecchymoses ;
cardiovasculaires : arythmie et œdèmes ;
rénaux : acidose tubulaire rénale ; psychiatriques : dépression
; cutanés : éruption ; divers : céphalées,
syncope et prise de poids. Les anomalies biologiques suivantes ont été
rapportées : métaboliques : acidose (14
%), alcalose (7 %), hyperchlorémie (7 %), hypophosphatémie
(6 %), hyperuricémie (2 %), hyperphosphatémie (2 %), hypernatrémie
(1 %) et hypokaliémie (1 %) ; nutritionnelles : hypoalbuminémie (11 %) et diminution des protides totaux (3 %) ; hépatiques : augmentation des phosphatases alcalines
(6 %), augmentation des transaminases hépatiques (4 %) et hyperbilirubinémie
(1 %) ; hématologiques : anémie (9 %), leucopénie (4 %), leucocytose
(4 %), thrombocytopénie (3 %) et thrombocytose
(1 %).
Un effet neurotoxique rapidement réversible a été
rapporté au cours d'essais de phase I chez des patients atteints
de cancer qui ont reçu, par voie intraveineuse, des doses de phénylacétate
allant jusqu'à 400 mg/kg/jour. Les principaux symptômes étaient
: somnolence, fatigue et sensation ébrieuse
; moins fréquemment, confusion, céphalée,
dysgueusie, hypoacousie, désorientation, troubles de la mémoire
et aggravation d'une neuropathie préexistante. La plupart de ces
événements indésirables étaient d'intensité
légère. Cependant leur chronologie ainsi que leur relation
avec les concentrations sériques de phénylacétate
suggéraient un effet lié au traitement.
Surdosage
En cas de surdosage, arrêter le traitement et mettre en place des
mesures visant au maintien des fonctions vitales. L'hémodialyse
ou la dialyse péritonéale peuvent être
bénéfiques.
Phamacodynamique
Produit
à visée digestive et métabolique (A16AX03).
Le phénylbutyrate de sodium est une prodrogue ; il est rapidement
métabolisé en phénylacétate.
Le phénylacétate est le composé métaboliquement
actif qui se conjugue par acétylation à la glutamine pour
former la phénylacétylglutamine, qui est alors excrétée
par les reins. En terme molaire, la phénylacétylglutamine
est comparable à l'urée (chacune contenant deux moles d'azote)
et fournit en conséquence une voie alternative d'élimination
de l'azote. D'après les mesures de l'excrétion de la phénylacétylglutamine
chez des patients atteints de désordres du cycle de l'urée,
il est possible d'estimer que, pour chaque gramme de phénylbutyrate
de sodium administré, entre 0,12 et 0,15 g d'azote sont éliminés sous la forme de phénylacétylglutamine.
Ammonaps permet ainsi de réduire les concentrations plasmatiques
élevées d'ammoniaque et de glutamine chez les patients qui
ont des désordres du cycle de l'urée. Il est important que
le diagnostic soit posé précocement et le traitement débuté
immédiatement afin d'améliorer la survie et le pronostic.
L'évolution des formes néonatales des désordres du
cycle de l'urée était autrefois presque toujours fatale
au cours de la première année de vie, même lorsque
leur traitement comportait la dialyse péritonéale et une
supplémentation en acides aminés essentiels ou en analogues
dépourvus d'azote. Avec l'hémodialyse, l'utilisation des
voies alternatives d'élimination de l'azote (phénylbutyrate
de sodium, benzoate de sodium et phénylacétate de sodium),
le régime hypoprotidique, et dans certains cas une supplémentation
en acides aminés essentiels, le taux de survie des nouveau-nés
chez qui le diagnostic a été posé après la
naissance (mais au cours du premier mois de vie) a augmenté jusqu'à
près de 80 %, la plupart des décès survenant à
l'occasion d'un épisode d'encéphalopathie hyperammoniémique.
Cependant, l'incidence des retards mentaux reste élevée
dans ces formes néonatales. Dans les cas où le diagnostic
a été posé in utero et le traitement débuté
avant tout épisode d'encéphalopathie hyperammoniémique,
la survie est de 100 %, mais de nombreux patients développent quand
même par la suite des altérations cognitives ou d'autres déficits neurologiques. Dans les formes de révélation
tardive - y compris les femmes hétérozygotes pour le déficit
en ornithine transcarbamylase - qui à la suite d'un épisode
d'encéphalopathie hyperammoniémique ont été
traitées au long cours par un régime hypoprotidique associé
à Ammonaps, le taux de survie est de 98 %. La majorité des
patients testés a un quotient intellectuel situé entre la
moyenne et la limite du retard mental et leurs performances
cognitives restent relativement stables au cours du traitement par le
phénylbutyrate.
Malgré la thérapeutique, une récidive d'encéphalopathie hyperammoniémique aiguë est survenue chez la majorité
des patients (71 %).
Sous traitement, la régression de troubles neurologiques préexistants
est peu vraisemblable et une détérioration neurologique peut même s'accentuer dans certains cas.
Ammonaps est un traitement nécessaire à vie, à moins
que ne soit décidée une transplantation hépatique
orthotopique.
Pharmacocinétique
Il est connu que le phénylbutyrate est oxydé en phénylacétate
qui se conjugue par réaction enzymatique à la glutamine
pour former la phénylacétyl-glutamine dans le foie et les
reins. Le phénylacétate est également hydrolysé
par des estérases dans le foie et le sang.
Les concentrations plasmatiques et urinaires de phénylbutyrate
et de ses métabolites ont été déterminées
chez des adultes sains à jeun après une dose unique de 5 g de phénylbutyrate de sodium et chez des malades atteints
de désordres du cycle de l'urée, d'hémoglobinopathies
ou de cirrhose après des doses uniques ou répétées
allant jusqu'à 20 g/jour (études non contrôlées).
Le devenir du phénylbutyrate et de ses métabolites a également
été étudié chez des patients atteints de cancer
après administration intraveineuse de phénylbutyrate de
sodium (jusqu'à 2 g/m 2) ou de phénylacétate.
Absorption
Ammonaps est rapidement absorbé à jeun : après une
dose unique de 5 g de phénylbutyrate de sodium, des taux quantifiables
de phénylbutyrate sont détectés dans le plasma 15
minutes après l'administration. Pour le comprimé, le délai
moyen d'obtention de la concentration maximale est de 1,35 heure et celle-ci
est en moyenne de 218 µg/ml ; pour les granulés, le délai
moyen d'obtention de la concentration maximale est de 1 heure et celle-ci
est en moyenne de 195 µg/ml. La demi-vie d'élimination a
été estimée à 0,8 heure. L'effet de la prise
de nourriture sur l'absorption du médicament est inconnu.
Distribution
Le volume de distribution du phénylbutyrate est de 0,2 l/kg. Métabolisme
: Après une dose unique de 5 g de phénylbutyrate de sodium
sous forme de comprimé, des taux quantifiables de phénylacétate
et de phénylacétylglutamine sont détectés
dans le plasma respectivement 30 et 60 minutes après l'administration
; le délai moyen d'obtention de leur concentration maximale est
respectivement de 3,74 et 3,43 heures et celle-ci est en moyenne égale
à 48,5 et 68,5 µg/ml, respectivement. La demi-vie d'élimination a été estimée respectivement à 1,2
et 2,4 heures. Après une dose unique de 5 g de phénylbutyrate
de sodium sous forme de granulés, des taux quantifiables de phénylacétate
et de phénylacétylglutamine sont détectés
dans le plasma respectivement 30 et 60 minutes après l'administration
; le délai moyen d'obtention de leur concentration maximale est
respectivement de 3,55 et 3,23 heures et celle-ci est en moyenne égale
à 45,3 et 62,8 µg/ml, respectivement. La demi-vie d'élimination
a été estimée respectivement à 1,3 et 2,4
heures. Les études sur des doses élevées de phénylacétate
administrées par voie intraveineuse ont montré une cinétique
non linéaire caractérisée par une métabolisation
en hénylacétylglutamine saturable et une induction de la
clairance de la molécule. La transformation du phénylacétate
en phénylacétylglutamine peut être
relativement plus lente chez les patients ayant une fonction hépatique
altérée. 3 patients cirrhotiques (sur 6) qui ont
reçu des doses orales répétées de phénylbutyrate
de sodium (20 g/jour en 3 prises) avaient, au 3 e jour de traitement,
des taux plasmatiques de phénylacétate 5 fois plus élevés
que ceux obtenus après la 1 re prise.
Cependant, chez la majorité des patients atteints de désordres
du cycle de l'urée ou d'hémoglobinopathies qui ont reçu
diverses doses de phénylbutyrate de sodium (de 300 à 650
mg/kg/jour à 20 g/jour), le phénylacétate n'a pu
être détecté dans le plasma à la fin de la
nuit. Chez des volontaires sains, des différences ont été
trouvées selon le sexe pour les paramètres
pharmacocinétiques du phénylbutyrate et du phénylacétate
(ASC et Cmax plus élevées d'environ 30 à 50 % chez
les femmes), mais pas pour ceux de la phénylacétylglutamine.
Cela peut être dû à la lipophilie du phénylbutyrate
de sodium et, en conséquence, à des différences dans
le volume de distribution.
Elimination
Environ 80 à 100 % du produit sont excrétés par les
reins dans les 24 heures, sous la forme du produit conjugué, la
phénylacétylglutamine.
Sécurité clinique
Deux
tests de mutagenèse se sont révélés négatifs
pour le phénylbutyrate de sodium, à savoir le test d'Ames
et le test du micronoyau. Les résultats indiquent que le phénylbutyrate
de sodium n'entraîne pas d'effet mutagène dans le test d'Ames
pratiqué avec et sans activation métabolique. Les résultats
du test du micronoyau montrent que le phénylbutyrate de sodium
ne semble pas produire d'effet clastogène chez des rats traités
à doses toxiques ou non toxiques (l'examen ayant été
pratiqué 24 et 48 heures après l'administration orale d'une
dose unique allant de 878 à 2 800 mg/kg).
Le phénylbutyrate de sodium n'a pas fait l'objet d'études
de carcinogénicité et de fertilité.
Conservation
Ne
pas conserver au-dessus de 30 °C.
Manipulation
Il est recommandé de prélever dans le flacon une cuillerée
bombée à l'aide de la cuillère-mesure, puis d'araser
la surface, par exemple à l'aide d'une lame de couteau. Cela permet
d'obtenir les doses suivantes : petite cuillère-mesure = 0,95 g
; cuillère-mesure moyenne = 2,9 g et grande cuillère-mesure
= 8,6 g de phénylbutyrate de sodium. Lorsqu'un patient doit recevoir
le produit à l'aide d'une sonde, il est possible de dissoudre
Ammonaps dans de l'eau, juste avant utilisation (la solubilité
du phénylbutyrate de sodium est de 5 g pour 10 ml d'eau). Il faut
noter que la suspension reconstituée doit normalement avoir une
apparence blanc laiteux. Lorsque les granulés d'Ammonaps doivent
être ajoutés à des aliments, des boissons ou de l'eau,
il est important qu'ils soient administrés immédiatement
après la préparation du mélange.
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