21/09/2017
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Celebrex (R) (celecoxib)

 

Celebrex

Celebrex, un anti-inflammatoire

COX-2 surexprimé dans les tumeurs
17 Janv. 2003
Des chercheurs disent qu'ils ont trouvé "un commutateur principal" pour le cancer. Le commutateur est une protéine avec le nom de CUGBP2 qui détruit les cellules de cancer de plusieurs types. Jusqu'ici les résultats, rapportés dans le journal du 17 janvier 2003 s'appliquaient seulement aux cellules de cancer développées dans un tube à essai. Mais les études humaines ne sont pas encore faites. Les scientifiques de l'université de Washington qui ont fait la découverte font l'objet de débats passionnés. L'équipe de recherche est dirigée par Shrikant Anant, professeur d'université. "Nous avons pu avoir développé un commutateur principal, une protéine qui peut empêcher plusieurs de ces gènes impliqués dans le cancer ," ajoute le professeur Shrikant Anant. "Ceci peut être un grand outil pour la thérapie de cancer. Et cela fonctionne d'un bout à l'autre dans beaucoup de cancers. Nous aimerions voir ceci comme thérapie." Le collègue Brian K. Dieckgraefe en convient. "Ceci ressemble à un commutateur principal qui commande une variété de cancers,". CUGBP2 est protéine obligatoire de cytidine-uridine-guanosine . Elle a des effets multiples. Les cellules normales sont remplies de CUGBP2. Quand leur moment vient, la protéine les aide à mourir au loin en lançant leur programme intégré de destruction. Mais quand les cellules commencent à décliner et devenir cancéreuses, elles perdent de façon ou d'autre CUGBP2. Ceci les laisse accumuler un bon nombre d'enzyme connue sous le nom de Cox-2 . Vous avez pu avoir entendu parler de Cox-2 . C'est un coupable important dans l'arthrite et le mal de tête. L'aspirine, comme beaucoup de médicaments bloque son action. On a le même résultat avec de nouvelles drogues comme Celebrex, qui est un inhibiteur de Cox-2 . Cox-2 joue un rôle important dans le développement des maladies humaines. Quand Cox-2 est surexprimé dans les cellules de precancer, il les aide à accroître les nouveaux vaisseaux sanguins pour développer les tumeurs. Les aspirines et les nouveaux inhibiteurs COX-2 semblent aider la croissance lente de cancer, mais elles ont un effet limité. Pas autant que CUGBP2 . Quand l'équipe d'Anant a mis CUGBP2 dans des cellules de cancer, plus de 70% d'entre elles sont mortes car la protéine a coupé le gène COX-2 . "cet article semble raisonnable," ajoute Khuri ."ce qui est connu au sujet de COX-2 dans le cancer est tout à fait intéressant dans des cancers de la tête et du cou, les cancers de poumon. Les experts pensent que les inhibiteurs COX-2 maintenant disponibles sont peu susceptibles d'être tous des agents anticancéreux efficaces mais ils peuvent être des agents préventifs très efficaces et ils peuvent être très importants en combinaison avec la chimiothérapie.
Source Pubmed : 15033780

La formule chimique
CELEBREX (R) (celecoxib) est un 4-[5-(4-methylphenyl)-3- (trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl] benzenesulfonamide soit la formule C 17 H 14 F 3 N 3 O 2 S. Son poids moléculaire est de 381.38. CELEBREX de présente sous la forme de comprimés de 100 ou 200 mg de celecoxib. La FDA américaine vient d'autoriser Celebrex dans la prévention des cancer du colon.
Dosage
400 mg, 200mg le matin et 200 mg le soir, ou 200mg, 100mg le matin et 100mg le soir.

Une alternative à la cortisone
C'est une étude qui le dit
La cyclooxygenase-2 de la microglie, son activité dans les gliomes expérimentaux, un rôle possible dans la formation de l'œdème cérébrale.
Par Badie B, Schartner JM, Hagar AR, Prabakaran S, Peebles TR, Bartley B, Lapsiwala S, Resnick DK, Vorpahl J,,
Départements de Chirurgie Neurologique Université de Wisconsin École de Médecine, Madison, Wisconsin 53792,
L'œdème cérébral est responsable d'une morbidité considérable et de la mortalité chez les malades avec gliome malin. Pour examiner le rôle des cellules provocatrices dans la formation de l'œdème du cerveau, nous avons étudié la cyclooxygenase (COX)-2, une enzyme clé dans la microglie sur le modèle C6 du gliome chez le rat.
Modalités
L'expression de COX-2 dans les cultures de microglie obtenues à partir de prélèvements intracraniens des cellules C6 de gliome de rat a été examiné pour utiliser la transcription-PCR inverse et prostaglandine E(2) (PGE(2)). La perméabilité de la barrière sang-tumeur a été étudié avec IRMs.
Résultats
Par contraste avec les cellules C6 de gliome on a isolé la microglie qui a exprimé des hauts niveaux de prostaglandines PGE(2) à travers un chemin COX 2 dépendant. Le test nous a montré une activité de COX-2 dans formation de l'œdème du cerveau par les gliomes. Les rats porteur de la tumeur ont ensuite été traités avec rofecoxib, un inhibiteur COX-2 sélectif. Rofecoxib était aussi efficace que dexamethasone pour diminuer la diffusion d'un produit de contraste dans le parenchyme de cerveau, ce qui suggère une réduction de la perméabilité de la barrière sang-tumeur.
Conclusion
Nous suggérons que les microglies des gliomes malins sont une source majeure de production de prostaglandine PGE(2) à travers le chemin COX-2 et supporte l'usage d'inhibiteurs COX-2 comme une alternative possible aux corticoïdes dans le traitement des œdèmes péritumoraux du cerveau occasionnés par les gliomes malins.
Source Pubmed : 12576462

Les prostaglandines
Ce sont des médiateurs de la réaction inflammatoire obtenus par l'action d'enzymes, les cyclo-oxygénases, sur des acides gras de la membrane cellulaire libérés eux-mêmes sous l'action d'une phospholipase.
Parmi les inhibiteur de prostaglandines, les corticoïdes qui inhibent la phospholipase A2, Celebrex qui inhibe les cyclo-oxygénases Cox-1 et Cox-2, l'aspirine.

Effets secondaires
L'étude CLASS (étude randomisée en double aveugle, célécoxib versus ibuprofène ou diclofénac) réalisée chez plus de 8000 patients a montré que l'incidence dermatologique (acné, prurit, urticaire) était environ 2 fois plus élevée dans le groupe célécoxib que dans le groupe de comparaison. En revanche, le célécoxib semble bien toléré chez les patients ayant un asthme et une intolérance à l'aspirine.

Contre indications
Insuffisance hépatique
Insuffisance cardiaque grave
Antécédents d'allergie aux sulfamides
Ulcères d'estomac
Effets indésirables
Fréquents (plus de 10%), diarrhées, insomnies, augmentation des transaminases, urée, créatinine.
Source


Le blocage de COX-2 induit l'apoptose et inhibe la prolifération cellulaire par l'Akt/survivine et la voie Akt/ID3 dans les gliomes de bas grade 

Actualité 612 du 31/03/2017
 10 mars 2017 Mar 10. doi: 10.1007/s11060-017-2380-5.

Article original

Auteurs :Sato A1, Mizobuchi Y2, Nakajima K2, Shono K2, Fujihara T2, Kageji T2, Kitazato K2, Matsuzaki K2, Mure H2, Kuwayama K2, Sumi A2, Saya H3, Sampetrean O3, Nagahirao S2, 1 Department of Neurosurgery, Institute of Biomedical Sciences, Tokushima University Graduate School, 3-18-15, Kuramoto-cho, Tokushima, 770-8503, Japan. amazatou@gmail.com. 2Department of Neurosurgery, Institute of Biomedical Sciences, Tokushima University Graduate School, 3-18-15, Kuramoto-cho, Tokushima, 770-8503, Japan. 3 Division of Gene Regulation, Institute for Advanced Medical Research, Keio University School of Medicine, Tokyo, Japan.

Résumé :
Approximativement la moitié des malades traités chirurgicalement avec un gliome de bas grade (LGG) souffrent d'une récidive ou de métastases. Actuellement il n'y a aucun traitement médicamenteux efficace. L'inhibiteur de COX-2, célécoxib, a montré une activité anti néoplasique contre plusieurs tumeurs malignes, mais ses effets contre les gliomes de bas grade doivent être élucidés. Notre recherche est la première sur l'expression de COX-2 dans des échantillons de tissus de cerveau de malades avec gliome de bas grade LGG et dans des lignées cellulaires des régions non-néoplasiques et dans les cellules de cerveau normales. Nous avons trouvé que le célécoxib a atténué la prolifération cellulaire des gliomes de bas grade LGG d'une manière dose-dépendante. Le célécoxib a inhibé la génération de prostaglandine E2 et provoqué l'apoptose par un arrêt du cycle cellulaire. Nous montrons aussi que le célécoxib a empêché l'activation de l'Akt/survivine et la voie de signalisation Akt/ID3 dans les gliomes de bas grade LGGs. Ces conclusions suggèrent que le célécoxib peut avoir une possibilité thérapeutique prometteuse et que le traitement précoce des malades LGG avec ce médicament peut être salutaire. 

Pubmed : 28283800

MOTS-CLÉ: gliome de bas grade, LGG, Survivine, COX-2, ID3, célébrex, celecoxib, 
Vocabulaire
Le célécoxib plus connu sous le nom de célébrex
CELEBREX (R) (celecoxib) est un composé de formule chimique 4-[5-(4-methylphenyl)-3- (trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl] benzenesulfonamide soit la formule C 17 H 14 F 3 N 3 O 2 S. Son poids moléculaire est de 381.38. CELEBREX de présente sous la forme de comprimés de 100 ou 200 mg de celecoxib. La FDA américaine a autorisé le Celebrex dans la prévention des cancer du colon.
Dosage 
400 mg, 200mg le matin et 200 mg le soir, ou 200mg, 100mg le matin et 100mg le soir
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Survivine

Survivin, aussi appelée inhibiteur d'apoptose baculoviral dupliqué contenant 5, inhibitor of apoptosis repeat-containing 5 ou BIRC5, est une protéine codée par le gène BIRC5. La Survivine est un membre de la famille des inhibiteurs d'apoptose (IAP). PTEN, déterminant pour le passage PI3-K vers AKT
Un gène suppresseur de tumeur 
PTEN
 pour Phosphatase and TENsin homolog, est un gène suppresseur de tumeur localisé sur le chromosome 10. Il code pour une enzyme, une phosphatase antagoniste de PI3K. Sa mutation ou son absence est observée dans de nombreux cancers. C'est un gène impliqué dans le contrôle tumoral, il participe à la régulation du cycle de division cellulaire en empêchant les cellules de se diviser trop rapidement et de façon incontrôlée.
Les médicaments à l'essai
Ce sont des TKI, tyrosine kinase inhibiteurs qui bloquent le passage PI3-K vers AKT 
PI-103, inhibiteur de PI3-K 
PX-866, inhibiteur de PI3-K, BEZ235
Ou des AKT inhibiteurs
FPA-124, KP372-1
PI3-k est une voie de signalisation qui est atténuée par l'activité de la phosphatase du suppresseur de tumeur PTEN, absent dans un certain nombre de cancers humains.L'inhibition de PI3-K présente une opportunité d'inhiber un chemin de signalisation majeur dans la survie des cellules cancéreuses en fournissant une activité antitumorale et en augmentant la sensibilité des tumeurs à une grande variété de médicaments. Mais l'utilisation de la Wortmannine, un inhibiteur puissant de PI3-K, un dérivé mycosique déjà essayé a montré une sévère toxicité.




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