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Cilengitide

Généralités
Le Cilengitide est un pentapeptide cyclique de faible poids moléculaire synthétisé par le grand laboratoire allemand Merck qui inhibe une variété d'intégrines alpha (v) béta 3,5, 6, qui jouent un role déterminant dans l'angiogenèse de la tumeur. Des essais ont été effectués sur les cancer de poumon non à petites cellules puis du pancréas et maintenant le glioblastome.
Les premiers résultats lorsqu'il est administré pendant la radiochimiothérapie de Temodal ont été si prometteurs que le laboratoire Merck a vite démarré un essai de phase III contre la seule radiochimiothérapie de Temodal pour mettre en valeur l'avantage de cette trithérapie prometteuse.
Les résultats de l'essai commencé en mai 2008 ne seront connus qu'en 2012.
Essai de phase III de Cilengitide 2000mg en IV 2 fois par semaine ajouté à la radiochimiothérapie de Temodal.
Commencé en mai 2008, l'essai prévoit d'inscrire 500 patients. Les patients sont séparés après tirage au sort en 2 bras, l'un de radiochimiothérapie de Temodal, le traitement standard et dans l'autre bras, le traitement standard de radiochimiothérapie additionné 2 fois par semaine, en intra-veineuse de 2000mg de Cilengitide. L'essai est réservé aux adultes entre 18 et 70 ans, nouvellement diagnostiqués. L'essai a commencé début juillet 2008 et est prévu jusqu'en novembre 2012. Il est multicentrique. Plusieurs centres en France devraient y participer.
Un essai de phase I/II prometteur de Cilengitide en association avec la radiothérapie.
1er dossier Asco 2007
2000-Radio-chimiothérapie de Temodal et Cilengitide (EMD121974) , phase I/II, suivi par Temodal et Cilengitide ches des patients avec glioblastome nouvellement diagnostiqué (GBM). R. Stupp 2000
Asco 2006 : 1522, Auteurs : R. Stupp, R. Goldbrunner, B. Neyns, U. Schlegel, P. Clément, G. G. Grabenbauer, M. E. Hegi, J. Nippgen, M. Picard, M. Weller,
Résumé :
Essai de phase I/II pour évaluer la sécurité, la toxicité, et l'efficacité de la combinaison Cilengitide (EMD121974), un inhibiteur d'avß3 de l'intégrine et avß5, en plus du Temodal standard et de la radiothérapie.
Méthodes :
52 patients, âge médian 57 ans, 43 avec résection de la tumeur, 9 biopsies ont été traités avec radio-chimiothérapie de Temodal standard (Stupp et al. NEJM 2005) avec en plus Cilengitide (intraveineuse de 500 mg, 2 fois par semaine) commencé une semaine avant la radio-chimiothérapie de Temodal et donné ensuite pour toute la durée de la chimiothérapie ou jusqu'à progression. Le point fondamental était la survie progression libre à 6 mois. Les contrôles ont été faits avec les IRMs tous les 2 mois. Le diagnostic Histopathologique et les IRMs ont été examinés indépendamment. Le statut de méthylation du promoteur de MGMT, O6-Methylguanine - methyltransferase ADN (MGMT), a été mesuré chez 45 patients (86.5%).
Résultats :
46 patients (92%) ont eu la radiothérapie complète, 42/52 patients (90%) ont eu la radio-chimiothérapie complète avec Temodal concomitant et 45 ont pris Cilengitide. 20 patients (3 progressif) ont complété 6 cycles complets de Temodal et Cilengitide. Les niveaux 3 et 4 de toxicité étaient la lymphopénie (28/52, 53,8%), la thrombocytopénie (7/52, 13,4%) et la neutropénie (5/52, 9,6%). Des toxicités non hématologiques de niveau 3/4 ont été rapportées pour n=3/52 (5,7%) malades, ce sont les symptômes habituels (asthénie, fatigue, anorexie, n=3); ou des toxicités hépatiques (n=1), la thrombose veineuse profonde et l'embolie pulmonaire (n=1). Au total, 34/52 patients (65,4%) étaient en survie progression libre à 6 mois. Les patients avec méthylation du promoteur MGMT étaient tous en survie progression libre à 6 mois.
Conclusions :
L'étude a atteint son point final. La combinaison de Cilengitide et Temodal/radiothérapie a bien été tolérée, le PFS à 6 mois est encourageant. Le gène promoteur de la méthylation de MGMT correspond aux meilleurs résultats.
Essai de phase I/IIa de Cilengitide en combinaison avec le traitement standard de radio-chimiothérapie de Temodal journalier et adjuvant chez les patients avec glioblastome nouvellement diagnostiqué
Résultats définitifs mai 2010
Stupp R, Hegi JE, Neyns B, Goldbrunner R, Schlegel U, Clément PM, Grabenbauer GG, Ochsenbein AF, Simon M, Dietrich PY, Pietsch T, Hicking C, Tonn JC, Diserens AC, Pica UN, M Hermisson, Krueger S, M Picard, Weller M., Centrez d'Oncologie Pluridisciplinaire, Département de Neurochirurgie, Service de Radio-Oncologie, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois et Université de Lausanne, Lausanne,; Institut d'Oncologie Médicale, Université de Berne, Berne,; D'Oncologie de division, Hôpitaux d'Universitaires Genève, Genève,; Département de Neurologie, Hôpital d'Université, Zurich, Suisse,; Département d'Oncologie Médicale, Universitair Ziekenhuis Brussel, Bruxelles,; Département d'Oncologie Clinique, Katholieke Universiteit Leuven, Leuven, Belgique,; Département de Neurochirurgie, Hôpital d'Université de Cologne, Cologne,; Département de Neurochirurgie, Université de Munich, Munich,; Neurologische des Universitätsklinik Knappschaftskrankenhauses Bochum-Langendreer, Université de Ruhr, Bochum,; Friedrich Alexander University, Erlangen,; Département de Neurochirurgie, Institut de Neuropathologie, Université de Bonn, Bonn,; Merck Serono, Darmstadt,; et Département de Neurologie Générale, Université de Tübingen, Tübingen, Allemagne.
Résumé
L'Invasion et la migration sont des processus clés des glioblastome et sont fermement liées à la récidive de la tumeur. L'inhibition de l'Intégrine qui utilise le Cilengitide a montré in vitro une synergie avec la chimiothérapie et la radiothérapie et une activité prometteuse dans les glioblastomes en récidive. Cet essai de phase I/II, multicentrique a examiné l'efficacité et la sureté du Cilengitide en combinaison avec la radio-chimiothérapie standard de Temodal chez les patients avec glioblastome récemment diagnostiqué.
Méthodes
L'essai était ouvert aux patients majeurs, gamme 18-70 ans. Ils ont reçu le Cilengitide au dosage de 500 mg deux fois par semaine en intra-veineuse en plus de la radiothérapie standard avec la chimiothérapie de Temodal journalière puis Temodal adjuvant. Le traitement a été continué jusqu'à progression de la maladie ou jusqu'à 35 semaines. Le point fondamental était la survie sans progression (PFS) à 6 mois.
Résultats
52 malades, âge médian de 57 ans, 62% d'hommes, ont été inclus. Les taux de survie sans progression à 6 mois et 1 ans étaient respectivement de 69% et 33%. La survie sans progression médiane était de 8 mois. Les taux de survie à 1 an et 2 ans étaient respectivement de 68% et 35%. La survie totale médiane était de 16,1 mois. Les survies totales et sans progression PFS et OS étaient plus longues chez les patients avec un promoteur de MGMT méthylé que non méthylé, 13,4 et 23,2 mois contre 3,4 et 13,1 mois. La combinaison de Cilengitide avec Temodal et radiothérapie a bien été tolérée, sans toxicité supplémentaire. Aucune interaction pharmacocinétique entre le Temodal et le Cilengitide n'a été identifiée.
Conclusion
Comparé avec les groupes historiques, l'addition en combinaison de Cilengitide au traitement standard de radio-chimiothérapie de Temodal et Temodal adjuvant a démontré une activité prometteuse seulement chez les malades avec glioblastome dont le promoteur de MGMT était méthylé.
PMID: 20439646 [PubMed]
Cilengitide en monothérapie adjuvante, efficace sur les retour en échec de radiochimiothérapie de Temodal.
3ème dossier Asco 2007
2002-Cilengitide-EMD121974 en monothérapie, phase IIa, chez les patients avec glioblastome en récidive après radio-chimiothérapie de Temodal au dosage de 500 ou 1000mg/2 fois par semaine en IV
Auteurs : D. Reardon, K. Fink, B. Nabors, T. Cloughesy, S. Plotkin, D. Schiff, J. Raizer, S. Krueger, M. Picard, T. Mikkelsen,,
Résumé :
Notre essai de phase II a évalué la sécurité, la toxicité, et l'activité clinique du Cilengitide (EMD121974), un inhibiteur d'avß3 de l'intégrine et avß5, en monothérapie à des doses de 500 à 2000 mg chez des patients avec glioblastome.
Méthodes :
Dans une étude multicentre, randomisée, des patients avec glioblastome et la maladie mesurable en récidive après la radio-chimiothérapie de Temodal ont reçu Cilengitide en intra-veineuse à 500 mg ou 2000 mg, 2 fois par semaine, jusqu'à la progression. Les examens Neurologiques ont été effectués après chaque cycle de 4 semaines et les IRMs également. Le point de contrôle fondamental était la survie progression libre (PFS) à 6 mois. Les autres points de contrôle ont inclus la réponse, la survie, le temps à progression de la maladie, la sécurité, la tolérance.
Résultats:
81 patients ont été inscrits, Karnofsky médian de 80, âge médian 57ans, dans 15 centres, 41/81 patients à 500 mg et 40/81 patients à 2000 mg. Les populations étaient comparables dans les 2 groupes de dose. Le nombre médian d'injections a été de 16 ( 4-179). les études ont révélé des périodes plus longues d'injection pour la cohorte 2000mg. Le traitement a eu 3 événements contraires, un niveau élevé de transaminases (à 500 mg), des algies / myalgies (à 500 mg), et une prise de poids / oedème (à 2000 mg) chez 1 patient, respectivement. Aucun niveau 4 de toxicité. Un centre rapporte 2 hémorragies cérébrales chez un patient en progression. La survie progression libre à 6 mois est de 16,1% (13/81 patients). 10/81 patients (12,3%, n=4 avec 500 mg, n=6 avec 2000 mg) ont reçu 12 cycles et plus. 6 patients (7,4%) restent toujours aujourd'hui en survie progression libre sur ce traitement. La survie médiane totale(OS) était de 6,5 mois (5,2-9,3 mois) dans le bras de 500 mg et de 9,9 mois (6,3-15,7 mois) dans le bras de 2000 mg. Bien que pas statistiquement pas très considérable, il y avait une tendance à un meilleur contrôle de la tumeur chez les patients reçevant 2000 mg, 2 fois par semaine.
Conclusions:
Cilengitide a ét bien été toléré et a démontré une activité en monothérapie dans le glioblastome avec une longue stabilisation de la maladie dans un sous-ensemble de patients.
Cilengitide chez les malades avec glioblastoma récurrent, résultats modestes de l'essai de phase II de NABTC 03-02.
GFME 10/07/2011 n° 346
Article original
Cilengitide chez les malades avec glioblastoma récurrent, résultats de l'essai de phase II de NABTC 03-02.
publication : 9 juillet 2011
Journal de Neurooncolie, 8 juillet 2011
Auteurs : Gilbert MR, Kuhn J, Lamborn KR, Lieberman F, Wen PY, M Mehta, Cloughesy T, Lassman AB, Deangelis LM, Chang S, Prados M.
Département de Neuro-Oncologie, M. D. Anderson Cancer Centre, Université du Texas, 1515 Holcombe Blvd, Houston, TX, 77030, USA, mrgilbert@mdanderson.org,.
Résumé

Cilengitide est un pentapeptide cyclique qui inhibe spécifiquement les intégrines alpha (v) béta 3,5, 6. Des études précliniques ont démontré une activité antiangiogénique et activité anti-envahissante dans plusieurs modèles du gliomes. Cette étude a été conçue pour évaluer l'efficacité et la livraison dans la tumeur de cilengitide chez les malades avec glioblastome récurrent. Les malades avec glioblastome récurrent qui devaient être réopérés ont reçu 3 doses intraveineuses de cilengitide à 500 ou 2000 mg par angstrom (les jour -8, -4, -1) avant de subir la résection tumorale avec également des prises de sang pour analyse du plasma et comparer avec la tumeur. Après récupération post chirurgicale, les malades ont été traités avec cilengitide (i.v de 2000 mg par angstrom, deux fois hebdomadaire. L'étude a accumulé 30 malades avec glioblastome récurrent, 26 étaient évaluables pour l'efficacité. La survie sans progression à 6 mois était de 12%. Cilengitide a été détecté dans tous les spécimens de la tumeur avec les plus hauts niveaux dans la réception du groupe 2000 mg par angstrom alors que les concentrations de plasma correspondantes étaient basses, souvent au-dessous de la limite inférieure. Ces résultats confirment la bonne livraison du médicament et peut-être la rétention dans la tumeur. Cette étude fournit l'évidence qu'à ce dosage, le cilengitide est délivré en quantité suffisante à la tumeur, bien que comme agent seul, l'efficacité dans le glioblastome récurrent est modeste. Cependant, ces résultats qui démontrent la livraison du médicament à la tumeur qui supporterait une étude plus soutenue de cilengitide en combinaison avec des thérapies cytotoxiques prometteuses.
Publié sur le site de Virtualtrials


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