GFME 03/06/2014 Accueil
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Les "ib" et les "ab", médicaments cytostatiques

Ib et ab

Les nouveaux cytostatiques
Une cellule devient cancéreuse suite à une accumulation d'altérations génétiques. Il y a alors prolifération cellulaire avec immortalisation, migration, néo vascularisation. Les anomalies génétiques provoquent des mutations cancérigènes lorsque les gènes codent pour les protéines de régulation de la croissance cellulaire. On parle de gènes oncogènes s'ils activent les facteurs de croissance ou suppresseurs s'ils inhibent ces facteurs de croissance. Les facteurs de croissance, des protéines, se lient à des récepteurs membranaires, la plupart récepteurs de Tyrosine-Kinase (RTK). Cette liaison établie entraîne l'activation d'autres messagers tels que la protéine Ras, et une cascade de phosphorylations. Avec les nouveaux médicaments cytostatiques, on va chercher à bloquer cette cascade de phosphorylations, stopper la transduction du signal, bloquer la réponse nucléaire et empêcher la croissance tumorale.
Les nouvelles cibles thérapeutiques
Elles se situent au niveau des télomères et télomérases, de la signalisation intracellulaire, inhibiteurs d'activité des récepteurs de facteurs de croissance, notamment les RTK, inhibiteurs de farnésylation des protéines Ras, inhibiteurs de cyclines.
Les inhibiteurs des récepteurs de Tyrosine-kinase
Les récepteurs de Tyrosine-kinase sont des protéines trans-membranaires avec un domaine extracellulaire et un domaine cytoplasmique tyrosine-kinase. 18 familles ont été identifiées, pour les plus importantes, les récepteurs à EGF, à insuline, à PDGF, à FGF, à VEGF. Dans de nombreuses recherches actuelles, on cherche à caractériser ces récepteurs au niveau des cellules cancéreuses, surexprimés au niveau de nombreuses tumeurs solides. A l'avenir, les indications de traitement par tel ou tel médicament s'appuieront sur ce nouveau type de critère, l'exemple de l'Herceptin dans le cancer du sein surexprimant HER2 en est le meilleur exemple à ce jour.
Les principaux inhibiteurs des récepteurs à Tyrosine kynase
Ce sont de petites molécules chimiques comme Iressa qui bloquent la partie intracellulaire ou des anticorps monoclonaux reconnaissable à leur terminaison mab pour murine antibody. Trastuzumab-Herceptin, est un anticorps anti HER2, Rituximab-Mabthera, un anticorps anti CD20. Imatinib- Glivec est un inhibiteur spécifique des Tyrosine-kinase de type bcr-abl.
Inhibiteurs d'EGFR
EGFR est surexprimé dans 70% des glioblastomes primaires, ceux après 55 ans. Inhibiteur de la tyrosine kinase HER-1, récepteur de l'EGF. EGRF aussi appelé ERBB1 ou HER1 est le 1er de la famille des 4 récepteur ERBB
Iressa(b)-ZD1839
Des réponses objectives et des stabilisations sont observées sur certaines tumeurs exprimant EGFR ou des mutants de EGFR. Iressa ne marche pas sur les tumeurs du rein connues pourtant pour surexprimer HER-1.
Erlotinib-tarcéva(b)
Erlotinib-Tarceva est un inhibiteur actif, très fort et sélectif du récepteur EGFR. Les résultats préliminaires de phase II d'erlotinib ont été rapportés (ASCO 2004) en agent seul jusqu'à la progression de la maladie. Les patients sont des glioblastomes en première rechute. 48 patients (19 F, 29 M), d'âge médian de 51 ans (37-73) ont été enrôlés plus de 3 mois dans 4 centres. Taux de la réponse de 8,4% (3 PR, 1CR), avec maladie stable SD dans 37.5% (n=18). Le PFS à 6 mois était de 17% et la survie médiane de 10 mois.
Erlotinib et radiothérapie
Phase I sur glioblastome
20 malades, 19 évaluables, 14 femmes, 5 hommes, âge médian 54 ans, 7 biopsies / 5 résections partielles / 7 résections totales. La dose courante est de 150mg/jour d'erlotinib pour les malades avec antiépileptique et 200mg/jour pour malades sans EIAC. Le temps médian avant progression était de 161 jours et la survie médiane de 386 jours. Une bonne réponse chez 13 malades, 9 maladie stable, 1 n'avait aucune évidence de maladie et 3 progression libre.

Nimotuzumab
Un anti-corps monoclonal, anti-EGFR. Dans un essai pédiatrique avec gliome du tronc, glioblastome et astrocytome anaplasique, 9/14 malades avec gliome du pont cérébral avaient une réponse partielle ou la maladie stable. Une phase III va commencer chez les enfants nouvellement diagnostiqués avec gliome du pont, la majorité des gliomes pédiatriques du tronc cérébral.
http://meeting.jco.org..pl/1522
Neratinib (HKI-272), lapatinib, afatinib
Ce sont des inhibiteurs de tyrosines kinases (ITK) en essai actuellement sur le cancer du sein notamment mais qui pourraient fonctionner sur de nombreux autres cancers. Neratinib vise avec lapatinib et afatinib les tyrosines kinases du récepteur du facteur de croissance épidermique EGFR. Les résultats présentés à l'ASCO 2015 de Neratinib sur le cancer du sein sont prometteurs.
Inhibiteurs de VEGF
Bevacizumab-Avastin
C'est un anticorps humanisé inhibiteur du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire VEGF, une cytokine clé dans le développement de la néo-vascularisation tumorale, agissant sur 4 récepteurs dont 3 tyrosine kinase RTK. Avastin est actuellement testé en phase III combiné avec la chimiothérapie antitopoisomérase I CPT-11 (Iritonécan) sur gliomes malins avec des résultats encourageants. Campto-Avastin est validé aux Etats-Unis pour les glioblastomes récurrents. Avastin seul est également prescrit, avec moins d'efficacité que Campto-Avastin. Campto-Avastin n'a pas été validé par l'Europe mais depuis 2007 est prescrit pour récidive de glioblastome. Une étude française a donné les résultats suivants pour Campto-Avastin sur glioblastome récurrent :
Survie sans progression après initiation : 4,8 mois
Survie totale après initiation : 8,3 mois

Semaxanib -SU5416
Semaxanib, un dérivé du quinolone, est un inhibiteur réversible synthétique de VEGFR/2 et des récepteurs PDGF. SU5416 a inhibé l'augmentation des gliomes et a amélioré considérablement la survie chez des rats. Les toxicités étaient la nausée, le mal de tête, et un risque augmenté de thromboses. Un essai clinique de phase I/II a été réalisé. SU5416 en intraveineuse les jours 1 et 4 chaque semaine pendant 4 semaines. Les doses ont été augmentée de 85 mg/m2 à 340 mg/m2. Ce procès est maintenant fermé et on attend les résultats.
Vatalanib-PTK787/ZK-222584
En essai actuellement avec Glivec et hydroxyurée (I)
55 patients avec Glioblastome fortement traités préalablement (4 thérapies en moyenne, gamme 1-12). Les toxicités dose-limitante (DLTs) étaient les enzymes du foie et la thrombose veineuse profonde chez 1 des 6 patients au dosage de 1000mg, l'insomnie ou l'oedème cérébral chez 2/14 patients au dosage de 1500mg, et la fatigue ou la nausée/vomissement chez 2/6 patients au dosage de 2000mg. 49 patients étaient évaluables. 2 patients avec réponse partielle, la survie médiane était de 12,1 semaines.

Valatanib et Temodal ou CCNU
Un essai de Vatalanib en combinaison avec Temodal ou Lomustine-CCNU dans le Glioblastome préalablement traité a été réalisé. Vatalanib a été combiné aux dosages entre 500 et 1500mg au Temodal standard de 200mg/m2, 5/28 jours ou Lomustine-CCNU standard de 130 mg/m2 toutes les 6 semaines. 60 patients ont été inscrits, 37/60 ont été traités avec la combinaison Vatalanib/Temodal et 23 avec la combinaison Vatalanib/Lomustine. L'âge médian des patients était de 54 ans dans le bras Temodal et de 50 ans dans le bras Lomustine. Les patients traités avec Temodal avaient reçu antérieurement 2 thérapies en moyenne, alors que ceux traitées avec Lomustine n'en avait reçu qu'une. Dans le groupe Vatalanib/Temodal, 1 DLT a été rapportée (vertige de catégorie 3). Dans le groupe Vatalanib/Lomustine, 3 DLTs, 2 épisodes de neutropénie fébrile et 1 niveau IV de transaminases. La dose maximale tolérée (MTD) n'a pas été atteinte dans le bras Vatalanib/Temodal, mais le MTD du Vatalanib a été établie à 750 mg/jour pour Vatalanib/Lomustine. Des 60 patients évaluables pour l'efficacité, 4 (7%) ont réalisé une réponse partielle PR dans le groupe Vatalanib/Temodal et 1 patient dans le groupe Vatalanib/Lomustine). Le temps médian à progression était de 16,1 semaines avec Vatalanib/Temodal et de 12,1 semaines avec Vatalanib/Lomustine.
Sorafénib
Sorafenib est le premier inhibiteur oral (les autres sont IV) de multi-kinase qui vise la serine/threonine et les récepteurs de tyrosine kinases de tyrosine dans la cellule de tumeur et réduit la vascularisation de tumeur. Dans les essais, le sorafenib a visé deux classes des kinases connues pour être impliqué dans la prolifération et l'angiogenese de la tumeur. C'est un inhibiteur multiple VEGFR2/VEGFR3/FLT3/KIT/PDGFR. En phase III sur le carcinome rénal où il doublerait la PFS. En essai sur les glioblastomes.
Inhibiteurs de PDGFR
PDGFR est amplifié dans 60% des glioblastomes secondaires avant 45 ans.
Inhibiteur de c-abl, bcr-Abl,c-kit, et du récepteur du PDGF.

Imatinib-Glivec-STI571
Le médicament ne marche que si ces cibles sont activées et pas seulement surexprimées d'où l'inefficacité du glivec dans de nombreuses tumeurs. Le glivec ne marche bien sur les gliome qu'avec hydroxyurée qui traverse la barrière hémati-encéphalique.
Imatinib-glivec+Hydroxyurée
De juin 2001 à septembre 2003 30 patients avec Glioblastome réfractaire à thérapie de la radiation et à la chimiothérapie de ACNU et Temodal a été traité avec Imatinib, 400 mg/jour et HU, 1000 mg/jour en prise orale, suivi par examen clinique et prise d'images IRM chaque 6 semaines. Tous les 30 patients sont évaluables, âge médian de 44 ans (16-71). Résultats après une période de traitement de 19 semaines (4-145), une réponse complète (CR) de 12 mois, 4 réponses partielles (PR) de 3 mois (3-29), 11 maladies stables (SD) pour une médiane de 6 mois (3-33) et 13 maladie progressive (PD).
26 morts se sont produits. 2 patients sont morts d'embolie pulmonaire et 24 patients de progression de la maladie, 1 patient après une période de 2 années de maladie stable SD. PFS à 6 mois de 32%, PFS à 2 ans de 13%, 4 patients restent vivants sans progression pour 34, 28, 25 et 23 mois, respectivement.

Inhibiteurs de Farnesyl transférase
Lonafarnib-Sarasar-SCH66336
La cible est l'ihibition de la protéine Ras oncogène (facteur de croissance) en bloquant la farnesylation. Des essais cliniques avec le Temodal sont en cours.
Effets secondaires : hypertention
Après l'avastin-bévacizumab, tout le monde s'engouffre dans les stratégies anti-angiogéniques avec en particulier le développement du sunétinib et du sorafénib. Une nouvelle problématique émerge avec ces médicaments, l'hypertension artérielle induite. Dans les études sur le cancer du colon on a constaté une hypertension chez 22,4% des patients du bras bévacizumab (avec 11% d'hypertension de grade 3) et dans les études sur le carcinome rénal chez 36% des patients. Les inhibiteurs VEGFR semblent donc présenter cette toxicité. Dans une étude, le traitement favorise effectivement l'élévation de la pression artérielle avec une augmentation de la systolique d'au moins 10 mmHg pour 15 patients (75%) et même de plus de 20 mmHg pour 12 patients (60%). Par contre, aucune différence notable n'est retrouvée sur l'évolution de la fréquence cardiaque. Le traitement n'induit pas de prise de poids, rendant peu probable un mécanisme de rétention hydrosodée.
L'élévation de la pression artérielle sous anti-angiogénique est donc confirmée sans réserve, mais sans en connaître le mécanisme.

La liste des principaux anticorps monoclonaux
Alemtuzumab (Campath), sclérose en plaque.
Bevacizumab (Avastin), cancer colorectal et glioblastome
Blinatumomab, révélation de l'ASCO 2013, leucémie lymphoblastique aigüe, LLA, cancer de la moelle osseuse.
Cetuximab (Erbitux) anti EGFR, cancer colorectal métastasique avec KRAS
Ibritumomab (Zevalin), lymphome non hodkinien
Ipilimumab (mélanome)
Nimolumab (Asco 2013, résultats exceptionnels sur mélanome métastasique).
Ofatumumab (Arzerra), leucémie
Panitumumab (Vectibix) cancer colorectal métastasique, EGFR et KRAS sauvage.
Rituximab (Rituxan ou MabThera) Lymphomes non hodkinien
Tositumomab (Bexxar), lymphome folliculaire
Trastuzumab (Herceptin)
Chiffres clés
370.000, c'est le nombre de cancers détectés chaque année en France.
147.500 c'est le nombre de décès par cancer chaque année.
0.810.810.821, c'est le numéro de téléphone de cancer info service
http://www.e-cancer.fr/cancerinfo est le site Internet de cancer info service.

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