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Lomustine-CCNU (chimiothérapie orale alkylante), Lomustine-Avastin

Le dosage du produit
- Adultes : 75 mg/m2 en une prise toutes les 3 semaines ou 100 à 130 mg/m2 toutes les 6 semaines.
En cas de polychimiothérapie, dosage à 70/100mg/m2 toutes les 6 semaines.
- Enfants : 80 à 100 mg/m2 toutes les 4 à 6 semaines.
Le produit qui doit être conservé entre 4 et 10 degrés nécessite une surveillance hématologique régulière.
CCNU et antiépileptiques enzyme induisant ou enzyme inhibant
Oberndorfer S, M Piribauer, Marosi C, H Lahrmann, Hitzenberger P, Grisold W, J Neurooncol 2005;72:(3):255–260 [PubMed].
La coadministration de médicaments antiépileptiques et de chimiothérapies est fréquente dans le traitement des glioblastomes. Les intéractions entre les chimiothérapies et les antiépileptiques n'ont pas été étudiées suffisamment. Le but de cette étude est d'évaluer les effets des antiépileptiques enzyme induisant EI-AED et ceux non enzyme induisant non EI-AED chez les malades avec glioblastome traités avec les chimiothérapies standard sur la survie et l'hémato toxicité. 168 malades avec glioblastomes suivant le traitement standard y compris chirurgie, radiothérapie, et chimiothérapie ont été analysés rétrospectivement. Les malades sont séparés en 3 groupes. Le groupe 1, les malades sans AED (n = 88), le groupe 2, ceux avec EI-AED (n = 43), et le groupe 3, ceux sous non EI-AED (n = 37). Le CCNU était le plus fréquemment utilisé en premier la ligne dans les trois groupes, avec 77% pour le groupe 1, 81% pour le groupe 2 et 78% pour le groupe 3.En seconde ligne, le Temodal principalement était appliqué sur 58 malades et aussi en troisième ligne chez 9 patients. Carbamazepine était l'AED le plus fréquemment administré au groupe (81%) et l'acide valproique au groupe 3 (85%). Après étude, une différence considérable dans la survie a été observée entre le groupe 2 (10.8 mois) et groupe 3 (13.9 mois), corroboré par une augmentation de l'hémato toxicité dans le groupe 3. Ces résultats indiquent que les antiépileptiques influencent la pharmacocinétique des chimiothérapies chez les malades avec glioblastomes. L'acide valproique peut être responsable de l'hémato toxicité croissante. On ne peut pas savoir si la différence concernant la survie entre le groupe 2 et le groupe 3 est dû à une baisse d'efficacité des chimiothérapies par les EI-AED, ou à efficacité augmentée des chimiothérapies par les propriétés enzyme-inhibant ou non enzyme-induisant de l'acide valproique. Cela devra être étudié dans de futurs essais.
Avec les antiépileptiques
Certains antiépileptiques produisent une enzyme qui évacue la Lomustine, réduisant son efficacité. Généralement les anciens anti-épileptiques Dihydan, Zarontin, Tégretol, Dépakine sont à éviter, préférer les nouveaux, Sabril, Neurontin, Lamictal, Gabitril, Keppra. Il faut se renseigner, mais les oncologues doivent avoir la liste.
La liste des antiépileptiques non enzyme-induisant ou enzyme-inhibant
La différence de survie de 3 mois est importante entre les patients sous antiépileptique enzyme induisant et sous sous enzyme inhibant.
Liste des anti-épileptiques EI-AED à éviter :
Di-hydan
Dilantin
Carbamazepine-Tegretol
Oxcarbazepine-Trileptal
Phénitoïne
Phénobarbital
Primidone
Liste des anti-épileptiques non EI-AED à recommander :
Neurontin-Gapapentin,
Depakine-acide Valproique,
Levetiracetam-Keppra,
Tiagabine,
Clonazepam,
Topiramate
La Lomustine
La lomustine est un antinéoplasique cytostatique alkylant de la famille des nitroso-urées qui provoque une alkylation de l'ADN et de l'ARN. Son intérêt particulier dans le traitement des tumeurs cérébrales primitives ou secondaires vient de sa grande solubilité dans les graisses qui favorise son passage à travers la barrière hémato-encéphalique. Elle est administrée par voie orale toutes les 3 ou 6 semaines en mono ou polychimiothérapie.
CCNU, une chimiothérapie sous utilisée
Le Dr Roger Stupp, lors du 36ème congrès d'oncologie autralien, pense que CCNU (lomustine) peut être une chimiothérapie “un peu mieux que nous pensions” et ne devrait pas être entièrement abandonné. Des données de CCNU en combinaison avec l'antiangiogénique Cedinanib sur glioblastome en récidive après le traitement standard de radiochimiothérapie de Temodal (Essai à La Salpêtrière) seront publiées en 2010 par SNO. Il précise en outre à cette réunion qu'il faut arrêter le Temodal après les 6 cycles.
Toxicités
C'est avant tout une toxicité hématologique retardée, avec un risque de thrombocytopénie (baisse des plaquettes vers 50.000 et moins) pouvant être sévère, 4 à 5 semaines après la prise du traitement et par une leucopénie (baisse des globules blancs) 5 à 6 semaines après l'injection. C'est une toxicité dose-dépendante mais qui peut devenir cumulative au fur et à mesure des prises de traitement, nécessitant une réduction de la dose. Des règles précises d'adaptation des doses ont été instaurées. S'ajoute à cette toxicité hématologique, une toxicité hépatique assez importante, ce qui implique de surveiller l'enzyme aminotransférase d'alanine (Alt) après 10 semaines avant tout traitement supplémentaire.
Évaluation de l'efficacité du temozolomide (Temodal, TMZ) contre Semustine (Méthyle Lomustine ou Me-CCNU) dans le traitement du glioblastome (GBM) ou de l'astrocytome anaplasique (AA) récurrent.
GFME 12/04/2013 n°431
Article original
Auteurs : Sun J, Yang XJ, Yang SY. Département de Neurochirurgie, Hôpital Général, Tianjin Université Médicale, Tianjin 300051, Chine.
Objectif :
Évaluation de l'efficacité du temozolomide (Temodal, TMZ) contre Semustine (Methyle Lomustine ou MethylCCNU) dans le traitement du glioblastome (GBM) ou de l'astrocytome anaplasique (AA) récurrent.
Méthodes :
Un total de 151 malades avec glioblastome GBM périodique ou astrocytome anaplasique AA ont été inscrits dans cet essai randomisé, multicentrique.
144 malades ont été randomisés dans 2 groupes. Le temodal (temozolomise,TMZ) a été donné oralement au dosage de 200 ou 150 mg×m2/ jour pendant 5 jours, et répété tous les 28 jours. Lomustine-Me-CCNU a été donné oralement à 150 mg×m2/jour, une seule fois, et répété tous les 28 jours. Les périodes de traitement étaient dans de 2 à 6 mois et la période de suivi était de 6 mois. Des IRMs avec gadolinium de contraste (GD-IRM) ou la tomographie par PET SCAN contraste-rehaussée ont été exécutés à 2, 3 et 6 mois après l'initiation du traitement évaluer la progression sur image. La survie sans progression (PFS), la survie totale ont été estimes à la fin de période de suivi et les taux d'événements contraires ont été évalués.
Résultats :

  Temodal CCNU
Survie sans progression à 6 mois 78, 87% 55,88%
Survie totale estimée à la fin du suivi 96,89% 97,30%
Réponse complète 19,44% 6,38%
Réponse partielle 26,39% 14,89%
Maladie stable 26,39% 34,03%
Progression 27,78% 44,68%
Evènements contraires 29,11% 45,15%

Conclusion :
L'efficacité du Temodal (temozolomide, TMZ pour malades avec glioblastome récurrent ou Astrocytome Anaplasique est meilleure qu'avec Lomustine-Semustine- Me-CCNU. Et le Temodal TMZ a un profil de sécurité acceptable et des événements contraires principalement doux.
Pubmed : 23570586
Lomustine et Temodal en alternance
La Lomustine est un bon produit mais toxique, le Temodal est moins toxique d'où l'intérêt d'alterner tous les deux mois ces chimiothérapies orales de façon à éviter les toxicités hépatiques de la Lomustine. C'est ce que les américains appellent le rotating Temodar/lomustine.
4ème de notre classement des meilleurs traitements.
Lomustine et Temodal avec la radiothérapie.
Essai clinique de phase II Lomustine et Temodal avec et pendant la radiothérapie dans glioblastome nouvellement diagnostiqué.
Département de Neurologie Générale, Université de Tübingen, Allemagne ; Départements de Neurochirurgie et Neurologie, Université de Mayence, Mayence Allemagne ; Département de Neuropathologie, Université de Duesseldorf, Düsseldorf, Allemagne.
Responsable de l'essai : Ulrich Herrlinger, MD, Unité Neuro-oncologie Clinique, Département de Neurologie, Université de Bonn, Sigmund-Freud Str 25, D-53105 Bonn, Allemagne,; e-mail: Ulrich.Herrlinger@ukb.uni-bonn.de

Malades et méthodes :
31 patients, Karnofsky médian de 90, âge médian de 51 ans dans 2 hôpitaux allemands ont reçu la radiothérapie (60 Gy en 30 séances de 2 Gy) et chimiothérapie avec lomustine 100 mg/m2 (jour 1) et Temodal 100 mg/m2/jour (jours 2 à 6) avec des ajustements de dose selon la toxicité hematologique.
Résultats :
Médiane de cinq cycles (gamme, 1 à 6). 4 hématotoxicités observées chez 5 patients (16%) et 1 patient décédé de septicémie. Toxicité non-hématologique chez 1 patient grade IV, hépatite drogue-induite ayant conduit à interrompre le traitement de chimiothérapie et 1 patient avec un grade II de fibrose du poumon avec là aussi interruption de la Lomustine. Survie progression-libre (PFS) à 6 mois de 61.3%. PFS médian de 9 mois (5,3 à 11,7 mois). Médiane de survie totale (MST) de 22,6 mois , taux de la survie à 2 ans de 44,7%. MGMT, la méthylation du gène-promoteur a été associée avec un meilleur PFS.
Conclusion :
Lomustine, Temodal et radiothérapie avait une toxicité acceptable et résultats de survie sont prometteurs chez ces patients avec glioblastome nouvellement diagnostiqué. La méthylation du gène promoteur de MGMT était un prophète fort de survie.
L'avis de GFME :
Résultats supérieurs au protocole Stupp avec le seul Temodal pendant la radiothérapie 22,6 mois contre 14,6 mois soit 8 mois de mieux.
Rappels :
Radiothérapie seule, survie de 12,1 mois
Radiothérapie avec Temodal, survie de 14,6 mois.
Radiothérapie avec Temodal et Lomustine, survie de 22,6 mois. Ce traitement est pour l'instant le meilleur et le 1er de notre classement
Retrouver l'article en anglais
PubMed
(19188676)

Essai de phase II (2009-2011) BELOB : bévacizumab + lomustine, combinaison prometteuse chez les patients présentant un glioblastome en première progression
Dr. Ahmed IDBAIH La Salpêtrière
Le traitement des patients souffrant d’un glioblastome en progression, après le traitement de 1ère ligne, n’est pas parfaitement codifié. Plusieurs études non comparatives ont montré le potentiel de bévacizumab chez ces patients.
L’étude néerlandaise BELOB, essai clinique de phase II, multicentrique et randomisé, a testé 3 bras : lomustine seule, bévacizumab seul, bévacizumab + lomustine. Les patients devaient être en bonne forme clinique (indice de performance de 0, 1 ou 2, selon l’OMS) et présenter un glioblastome en 1ère progression après le traitement standard de 1ère ligne.
Entre 2009 et 2011, 153 patients ont été inclus, âge médian de 57 ans (24-77 ans). En raison d’une toxicité hématologique (thrombopénie) et après un amendement au protocole, la lomustine − initialement prescrite à 110 mg/m2 − a été réduite à 90 mg/m2 dans le bras combiné. Le taux de survivants à 9 mois était de 43, 38 et 63 %, respectivement. La médiane de survie globale était respectivement de 8 mois, 8 mois et 12 mois. La toxicité du traitement combiné avec les doses réduites de lomustine était acceptable.

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