15/09/2018
GFME, lettre de l'ARTC

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La lettre de l'ARTC, mai 2009


La neuroradiologie des tumeurs cérébrales


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Nadine Martin-Duverneuil

Docteur Nadine Martin-Duverneuil

Le Docteur Nadine Martin-Duverneuil est chef adjoint du service de neuroradiologie du Pr Chiras à l'Hôpital de la Pitié-Salpêtrière et étudie depuis de nombreuses années l'imagerie des tumeurs cérébrales. Elle fait le point pour nous sur les récentes avancées dans sa spécialité.

Qu'est-ce que la neuroradiologie ?
La neuroradiologie est une spécialité médicale consacrée à l'imagerie des pathologies dites « neurologiques ». Elle recouvre de ce fait l'imagerie de nombreuses pathologies, vasculaires, dégénératives, inflammatoires, tumorales... touchant le système nerveux central, c'est-à-dire le cerveau, le rachis et / ou la moelle épinière. En ce qui concerne les tumeurs cérébrales, elle repose essentiellement sur deux types d'appareils, la tomodensitométrie (terme synonyme du scanner) et l'IRM (imagerie par résonance magnétique).

Quand et pourquoi le neuroradiologue choisit-il l'un ou l'autre ?
Ces deux examens sont très souvent complémentaires bien que l'IRM ait profondément modifié depuis une quinzaine d'années l'approche diagnostique des tumeurs cérébrales. En fait, le principe physique de ces techniques est très différent puisque le scanner est basé sur l'utilisation des rayons X et l'IRM sur un champ magnétique de puissance variable. Ces bases techniques influent sur les contre-indications de ces examens : ainsi, tout porteur de matériel métallique type pace maker, appareil auditif implanté... (la liste n'est pas exhaustive) ne peut pas pénétrer dans une IRM ; à l'inverse, une femme enceinte (en début de grossesse en particulier, même suspectée) ne peut subir un scanner du fait du rayonnement lié aux rayons X (des précautions sont également prises dans le cas d'une demande d'IRM qui ne sera alors réalisée qu'en fonction de l'urgence clinique). Si les deux appareillages sont disponibles, l'IRM sera utilisée de préférence car elle donne une meilleure vision du tissu cérébral, en particulier dans certaines régions anatomiques comme le cervelet ou le tronc cérébral. Elle permet une analyse plus précise des rapports des tumeurs avec les structures anatomiques de voisinage et constitue un examen indispensable par exemple dans le bilan préopératoire, dans le ciblage de la radiothérapie ou dans la surveillance de certaines tumeurs cérébrales. Par contre, la recherche de calcifications dans la tumeur ou d'éventuelles érosions osseuses propres à certaines tumeurs reste mieux appréciée par le scanner.

En quoi consistent ces examens ? Est-ce pénible pour les patients ?

En pratique, les deux examens se pratiquent en position couchée. Le scanner est un examen très rapide, non douloureux en dehors de la piqûre indispensable pour les injections de produit de contraste, mais pratiquée par un personnel très entraîné. L'IRM n'est pas non plus douloureux. Par contre, il est beaucoup plus long (minimum 20-30 minutes) et la réalisation des différentes séquences si utiles dans l'analyse des tumeurs allonge de façon notable l'examen (qui peut durer jusqu'à 45-55 minutes). D'autre part, l'IRM est une sorte de tunnel (l'aimant) dans lequel est positionné le patient, et un certain degré d'inconfort (voire de claustrophobie) peut gêner certains patients. Le dernier inconvénient est le bruit, d'autant plus important que la machine est puissante, mais c'est la puissance de la machine qui permet la réalisation de ces séquences et qui d'autre part en raccourcit d'autres ; il y a donc un équilibre que le radiologue doit trouver à chaque examen.

Quelles sont les avancées récentes dans le domaine de l'IRM des tumeurs cérébrales ?

Ces dernières années se sont aussi développées de nombreuses séquences qui permettent, en plus de la vision purement morphologique et anatomique de la tumeur, une approche plus précise de sa structure proprement dite. Je donnerai trois exemples.

Figure 1 : L'IRM peut mesurer au sein de la tumeur la concentration de différentes molécules, par la technique de spectroscopie ; le résultat apparaît sous la forme d 'un graphique. On observe ici une augmentation importante de la concentration en choline dans la tumeur (pic) qui traduit une forte évolutivité.
Figure 2 : Par la technique dite de perfusion,  l'IRM peut montrer une augmentation de la fabrication des vaisseaux par la tumeur (appelée néoangiogénése) et qui reflète son degré de malignité. Sur ce graphique la courbe verte (celle qui forme un V) qui correspond à celle de la tumeur est cinq plus plus élevée que la courbe mauve (ligne droite en bas, sous le V) qui correspond à du tissu sain. Il s'agit donc d'une tumeur agressive.


Tout d'abord, on peut aujourd'hui analyser ce qu'on appelle les « courbes de diffusion », qui permettent d'étudier les mouvements de l'eau au sein des tissus et indirectement d'évaluer la densité cellulaire d'une lésion cérébrale. Une autre technique appelée « spectroscopie » permet une approche plus moléculaire de la structure tissulaire, en mesurant précisément certaines molécules présentes dans une lésion cérébrale et dont la quantité est susceptible de varier en fonction de la nature des tumeurs, de leur malignité et de leur réponse aux traitements. Enfin on peut étudier les « courbes de perfusion », qui permettent de mesurer la capacité d'une tumeur à fabriquer ses propres petits vaisseaux indispensables à sa croissance. Ce processus, appelé néo-angiogenèse* tumorale, est corrélé à l'agressivité de la tumeur et fait actuellement l'objet d'une recherche très active dans le domaine thérapeutique avec le développement des nouveaux médicaments efficaces anti-angiogéniques. Ainsi, la confrontation de tous ces résultats permet de mieux approcher le diagnostic et le pronostic évolutif de la nature tumorale, sans nécessité d'avoir recours à une biopsie qui n'est pas toujours réalisable et ne peut être facilement répétée, ce qui est aujourd'hui un très réel progrès. Je citerai aussi l'IRM fonctionnelle, qui permet dans le bilan préopératoire du neurochirurgien de repérer de façon individuelle les zones fonctionnelles comme le langage, la motricité... et leur siège par rapport à la tumeur à opérer pour limiter le risque de séquelles postopératoires.

Quelles sont les relations entre les neuroradiologues et les autres médecins qui prennent en charge les patients ?

Dans un hôpital comme le nôtre, ainsi que dans tous les centres largement dédiés aux patients porteurs de tumeurs cérébrales, les rapports sont très étroits entre les différentes équipes. Avant, pendant et après l'examen, les contacts sont nombreux, quotidiens et même parfois pluriquotidiens, qu'ils se passent par le biais des demandes de scanner et / ou d'IRM émanant surtout des neuro­oncologues, des neurochirurgiens, des radiothérapeutes..., par échanges téléphoniques directs ou envois d'images par internet ou encore par le passage des cliniciens dans le service pour discuter avec nous des images. Nous participons également de façon hebdomadaire à la réunion dite de concertation multidisciplinaire (appelée RCP ou staff) où sont présents les neurochirurgiens, neuro­oncologues, neuropathologistes, radiothérapeutes, et discutés tous les dossiers difficiles de patients porteurs de tumeurs cérébrales. Les dossiers et les examens radiologiques y sont analysés en détail et discutés au même titre que les résultats anatomopathologiques pour permettre d'émettre de façon collégiale les recommandations de prise en charge et de traitements les plus adaptées.
*NDLR : « angio » vient de « aggeion » pour « vaisseau » en grec ancien

Comment les cellules tumorales des gliomes infiltrent-elles le tissu cérébral ?
Après des études tournées vers les Sciences du Vivant et particulièrement vers la biologie cellulaire, Florent Péglion, ingénieur fraîchement diplômé de l'Institut National Agronomique de Paris-Grignon (Agro-Paris), étudie « l'invasivité des tumeurs cérébrales » dans le cadre d'une thèse de Sciences au sein du laboratoire « Polarité et Migration Cellulaires » que dirige le Dr Sandrine Etienne-Manneville, à l'Institut Pasteur de Paris. Son projet de recherche est mené en étroite collaboration avec l'équipe du Pr Jean-Yves Delattre, de la Pitié-Salpêtrière.
Plus encore que n'importe quelle autre tumeur, les cellules tumorales gliales (provenant des gliomes cérébraux) peuvent acquérir rapidement la capacité de quitter la tumeur primaire d'origine et d'envahir de proche en proche le tissu cérébral avoisinant, tout en restant confinées dans le système nerveux central. Ce phénomène limite l'efficacité des traitements focaux comme la chirurgie ou la radiothérapie pour éradiquer la totalité des cellules tumorales et est source de récidives. Ce projet, qui a pour but de décrypter les mécanismes biologiques intimes poussant ces cellules tumorales vers leur folle destinée, devrait permettre de trouver de nouveaux traitements visant à empêcher la dissémination des tumeurs et contribuer à améliorer l'efficacité des traitements. Florent Péglion s'est prêté à l'interview de Monique Haillant pour la Lettre de l'ARTC.

Votre recherche porte sur « l'invasivité » des tumeurs gliales. Pouvez-vous définir succinctement ce phénomène ?

Il s'agit de la capacité qu'ont certaines cellules tumorales de se déplacer au sein du réseau extrêmement dense que constitue le tissu nerveux cérébral. L'invasivité résulte donc d'un processus actif permettant aux cellules non seulement de se mouvoir mais aussi de se faufiler entre les autres cellules et au sein du tissu qu'elles envahissent. Il faut pour cela que les cellules acquièrent des propriétés biologiques très particulières. Celles-ci une fois acquises, les cellules tumorales sont susceptibles de se disséminer dans tout le tissu cérébral, parfois à de grandes distances de la tumeur initiale, pour former de nouveaux foyers tumoraux. Ce sont ces propriétés à l'origine de la migration des cellules tumorales qui font l'objet de mes recherches.
Comment comptez-vous, en pratique, étudier ce phénomène ? Disposez-vous d'outils techniques vous permettant d'appréhender le comportement migratoire de ces cellules ?
Ce phénomène est de mieux en mieux compris par les scientifiques, grâce notamment à l'utilisation de modèles expérimentaux dits in vitro, c'est-à-dire sur des cultures de cellules cancéreuses humaines maintenues vivantes hors de l'organisme, dans des flasques aux supports adéquats. J'utilise en particulier des expériences dites de « fermeture de blessure » au cours desquelles les cellules en culture sont forcées à migrer sur un support en deux dimensions pour venir combler un espace induit par une lésion. Leur comportement et leur déplacement sont scrutés dans les moindres détails grâce à l'utilisation de la vidéomicroscopie. Cette technique permet d'observer et de suivre par une caméra en direct, en continu et avec une grande précision, les changements de morphologie de chaque cellule en migration au cours du temps. Elle a permis de jeter les premières bases de ce processus très complexe. Ainsi a-t-on découvert que, à la manière d'un escargot qui sort sa tête de sa coquille et rétracte sa queue pour avancer, une cellule doit se déformer pour former un « avant », qui va s'allonger dans le sens de la migration, et un « arrière », qui lui va se rétracter, permettant ainsi à la cellule d'avancer. On dit que la cellule se « polarise ». Ce processus, dont les mécanismes de contrôle sont en cours d'élucidation, est fondamental et constitue la première étape de la migration cellulaire
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Les cellules tumorales visualisées au microscope grâce à des colorants fluorescents marquant le « squelette de la cellule » (vert à gauche et rouge à droite) et son noyau (bleu). La flèche jaune indique la direction dans laquelle les cellules avancent.

Qu'en est-il de la polarisation des cellules tumorales lors de leur migration ?
Est-elle perturbée ?

Très bonne question ! Grâce aux études in vitro dont je viens de parler, on a pu découvrir que la formation des pôles avant et arrière était altérée chez les cellules de gliomes. Cette perturbation pourrait être responsable du mouvement désordonné et anarchique des cellules lors des tests de fermeture de blessure. En effet, ces cellules cancéreuses sont incapables de respecter une migration dirigée, c'est-à-dire de maintenir une direction constante : comme si elles s'étaient autonomisées et avaient perdu toute capacité à intégrer les signaux extérieurs qui normalement les guident et contrôlent leur déplacement. Par exemple, elles ne cessent pas de migrer après la fermeture de la blessure, contrairement à ce que feraient des cellules saines, quitte à grimper au-dessus des cellules qui leur barrent le chemin, et à continuer à migrer par-dessus elles. Ce ne sont que des résultats préliminaires, mais il sera intéressant de regarder si les mécanismes moléculaires déterminant cette polarisation sont bel et bien dérégulés. Et si oui, quelles en sont les principales modifications à l'origine. Nous avons le secret espoir de mettre en lumière une protéine particulière ou un « cocktail » de protéines, que produiraient anormalement ces cellules responsables de ce phénomène pathologique et dont le niveau d'expression (quantité produite) serait corrélé avec le niveau d'invasivité de la tumeur...

Et donc de pouvoir prévoir le comportement migratoire des tumeurs cérébrales dès le départ ?
Tout à fait ! Le but étant de définir de nouveaux marqueurs pronostiques de l'invasivité de la tumeur permettant d'anticiper et pourquoi pas de prévenir toute dissémination. En étudiant les profils d'expression de certains gènes ou protéines clés pour la migration cellulaire dans les gliomes, on espère identifier une véritable « signature biologique » de l'invasivité.
Cela permettrait à terme de classer les gliomes en prenant en compte, non plus seulement leur malignité, mais également leur pouvoir invasif. Ceci afin d'adapter le mieux possible le traitement aux caractéristiques biologiques propres de chaque tumeur.

Votre projet fait intervenir deux laboratoires d'univers différents. Pouvez-vous nous en dire plus sur la naissance de cette collaboration ? Vous avez vous-même au départ une formation d'ingénieur agronome ; comment êtes-vous arrivé à la recherche sur les tumeurs cérébrales ?

L'idée ici est de mettre en commun les compétences de chacun afin de lutter le plus efficacement contre cette terrible maladie. De fait, ce projet représente un véritable trait d'union entre les avancées de la recherche fondamentale et de la recherche clinique dite « au lit du patient ». Il s'agit en effet de comprendre les mécanismes de la migration des cellules tumorales cérébrales humaines, au regard des découvertes récentes de l'équipe du Dr Etienne-Manneville, faites sur la migration des astrocytes sains de rat. Il y a tout lieu de penser qu'en multipliant ce type de collaboration on parviendra à déchiffrer les différentes facettes de l'évolution des tumeurs pour mieux les combattre. Les recherches menées en agronomie, chez les végétaux et les animaux, ne sont pas si éloignées de celles qui sont réalisées chez l'homme. Ce sont effectivement les mêmes mécanismes moléculaires qui entrent en jeu pour réguler le fonctionnement des cellules de ces organismes pourtant si différents. Seule la motivation de la recherche change, avec pour l'agronomie la volonté d'optimiser la production végétale et animale à l'heure où l'on se rend compte que les ressources naturelles ne sont plus inépuisables, et pour la médecine, la volonté de trouver de nouvelles thérapies aux maladies jusqu'à présent résistantes. Me sentant motivé davantage par cette dernière, c'est tout logiquement que je me suis tourné vers la thérapie anticancéreuse et l'un de ses aspects les plus fascinants et prometteurs : le processus de propagation des cellules tumorales.

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