Asco 2013
2011-Optimisation d'identification de patients avec gliome anaplasique pour la chimiothérapie adjuvante de PCV essai EORTC 26951 M.J. Van Den Bent
Auteurs : Martin J. Van Den Bent, Lale Erdem, Thierry Gorlia, Martin JB Taphoorn, Johan M Kros, Pieter Wesseling, Anouk Allgeier, Hendrikus J Dubbink, Ahmed Idbaih, Marc Sanson, Pim French, EORTC Brain Tumor Group; Erasmus University Medical Center, Rotterdam, Netherlands; Erasmus MC, Rotterdam, Netherlands; European Organisation for Research and Treatment of Cancer Headquarters, Brussels, Belgium; Medical Center Haaglanden, The Hague, Netherlands; UMCN St Radboud, Nijmegen, Netherlands; Université Pierre et Marie Curie Paris VI, Paris, France; Université Pierre et Marie Curie-Paris 6, Centre de Recherche de l'Institut du Cerveau et de la Moelle épinière (CRICM), Neurologie 2, Paris, France Europe
L'article original :
Résumé :
La chimiothérapie adjuvante de PCV améliore la survie totale (OS) dans les gliomes anaplasiques de grade III avec 1p/19q co-effacés. Les analyses d'EORTC 26951 et RTOG 9402 suggèrent que d'autres sous-ensembles moléculairement définis de ces tumeurs de grade III en bénéficient aussi. Nous avons identifié précédemment CpG-Island Phénotype Hyperméthylé (CIMP+) comme un biomarqueur candidat. Cela a été exploré en outre dans une plus grande série en utilisant des échantillons surgelés (SF) dans du formol entourés dans la paraffine (FFPE), et comparé avec les valeurs obtenues avec 1p/19q, IDH1/2 et statut MGMT.
Méthodes :
Les profils de méthylation ont été répartis en utilisant l'Infinium Human Méthylation 27 ou 450 BeadChip (Illumina). La méthylation du promoteur MGMT réparti avec un modèle de régression (MGMT-STP27) en utilisant cg1243587 des enquêtes et cg12981137 de la plate-forme comme décrite par Bady et al, Acta Neuropathol 2012;124:547-60. Ces enquêtes correspondent à la région du promoteur de MGMT qui a correspondu avec ll'expression de la protéine MGMT. Précédemment, les méthylations du promoteur MGMT avaient été réparties en utilisant l'amplification spécifique MS-MLPA.
Résultats :
Le profil de méthylation a été mené chez 115 malades. La statut de corrélation de CIMP entre FFPE et SF était excellente. Dans l'analyse multifactorielle, la co-suppression 1p/19q et le statut CIMP étaient des facteurs pronostiques indépendants. Bien que le statut 1p/19q et la mutation IDH identifient des sous-groupes avec plus d'avantage avec la chimiothérapie de PCV, les épreuves pour interaction restent négatives. Le statut MGMT (MS-MLPA) n'avait aucun impact. Cependant, le statut CIMP était de signification prophétique limite, et MGMT-STP27 était de signification statistique.
Conclusions :
le statut CIMP et la méthylation du promoteur répartis avec Illumina HumanMethylation BeadChips paraissent être des tests instructifs pour identifier les malades avec gliomes anaplasiques de grade III qui bénéficient d'un avantage de l'addition de PCV à RT. Une validation indépendante est nécessaire. Information du procès clinique: NCT00002840.

Asco 2013
2012-Pharmacocinétique et pharmacodynamique de SAR245409 (XL765) et SAR245408 (XL147) chez les patients avec glioblastome récurrent. T.F. Cloughesy
Auteurs : Timothy Francis Cloughesy, Paul S. Mischel, Antonio Marcilio Padula Omuro, Michael Prados, Patrick Y. Wen, Bin Wu, Kevin Rockich, Yi Xu, Joanne J. Lager, Ingo K. Mellinghoff; David Geffen School of Medicine at University of California, Los Angeles, Los Angeles, CA; Ludwig Institute for Cancer Research, La Jolla, CA; Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY; University of California, San Francisco, San Francisco, CA; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; Sanofi-Aventis, Cambridge, MA; Sanofi-Aventis, Bridgewater, NJ Etats-Unis
L'article original :
Résumé :
XL765 est un pan inhibiteur fort de PI3K avec une activité contre mTOR et XL147 est un inhibiteur fort de PI3K. L'inhibition du chemin PI3K/mTOR peut être salutaire dans le traitement du GBM.
Méthodes :
Les malades avec GBM qui était des candidats pour une résection chirurgicale étaient éligibles pour cette étude d'exploration. Les cohortes de 6-10 malades ont été traitées avec un des 3 régimes: Cohorte 1: XL765 50mg deux fois journalier (OFFRE), Cohorte 2: XL147 200mg une fois quotidiennement (QD), Cohorte 3: XL765 90mg QD pour >10 jours avant de subir la résection de la tumeur. Le tissu de tumeur a été obtenu à ~12, 24 et 3 heures après la dernière dose, respectivement. Le tissu de la tumeur gelé et le sang ont été analysés pour les concentration du médicament (PK) et la modulation du chemin a été analysée en post dose dans le tissu de tumeur gelé et comparé aux échantillons de tumeur de malades GBM non traités avec XL765 ou XL147. La pharmacodynamique (PD) sur le chemin, l'apoptose et la prolifération ont été examinés par immunohistochimie (IHC) avec un échantillon de tumeur FFPE de chaque patient et comparé à un échantillon de tumeur archivé d'une chirurgie précédente.
Résultats :
L'enrôlement est complet avec 21 malades. 6, 6 et 7 malades étaient évaluables pour l'analyse PK/PD dans les cohortes 1, 2 et 3, respectivement. La toxicité pour les deux médicaments était logique avec les études antérieures. Les analyses PK ont révélé en moyenne dans la tumeur moyenne un ratio de plasma de 0,38 et 0,40 dans les cohortes 1 et 3 et 0,27 dans cohorte 2. L'analyse PD par IHC a révélé une réduction comparée à la tumeur archivée dans pS6K1 chez 4/6 et 7/7 des malades dans les cohortes 1 et 3 et 6/6 malades dans cohorte 2. La Réduction de Ki67 a été observée chez 6/6 et 5/7 malades des malades des cohortes 1 et 3 et 4/6 malades dans la cohorte 2
Conclusions :
XL765 quand il est donné tous les jours QD ou 2 fois par jour sur les gliomes a une plus haute distribution dans les tumeurs du CNS comparée à XL147 en se basant sur les ratios du plasma. Des baisses de pS6K1, logique avec l'inhibition de la voie PI3K, et la baisse de Ki67, logique avec l'inhibition de la prolifération, a été observé avec le traitement de XL147 et XL765. Information du procès clinique: NCT01240460.

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2013-Analyse intermédiaire de l'essai I/II de panobinostat + bevacizumab sur glioblastome récurrent. E.Q. Lee
Auteurs :  Eudocia Quant Lee, David A. Reardon, David Schiff, Jan Drappatz, Alona Muzikansky, Samantha Hammond, Sean Aaron Grimm, Andrew David Norden, Rameen Beroukhim, Christine Sceppa McCluskey, Andrew S. Chi, Tracy Batchelor, Katrina H. Smith, Sarah C. Gaffey, Mary Gerard, Susan M. Snodgrass, Jeffrey J. Raizer, Patrick Y. Wen; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; University of Virginia Medical Center, Charlottesville, VA; University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA; Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston, MA; University of Minnesota, Minneapolis, MN; Massachusetts General Hospital, Boston, MA; Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, NJ; Northwestern University, Feinberg School of Medicine, Chicago, IL Etats-Unis
L'article original :
Résumé :
Le bevacizumab traite fréquemment les glioblastomes GBM récurents, mais les réponses ne sont pas généralement durables. Panobinostat est un inhibiteur de l'histone déacétylase avec activité anti-neoplastique et anti-angiogénique sur le glioblastome et peut travailler en synergie avec bevacizumab. Nous avons mené un essai multicentrique de phase I/II de panobinostat+bevacizumab chez les malades avec GBM récurrent.
Méthodes :
Dans l'essai de phase II, les malades avec GBM récurrent ont été traités avec panobinostat oral trois fois 30 mg par semaine, toutes les 2 semaines, + bevacizumab 10 mg/kg toutes les 2 semaines. Le point final fondamental était la survie sans progression à 6 mois (PFS6) et l'étude a été continuée pour discriminer entre une PFS6 de 35% ou 55%. Une analyse intermédiaire a été organisée pour accroître 12 patients aux 21 premiers. Les malades avec GBM récurrent inscrit en phase I et qui avait supporté le maximum de dose toléré ont été éligible pour la phase II.
Résultats :
13 des premiers 21 malades accumulés au bras GBM de l'étude avaient progressé dans les 6 mois après le début du traitement. L'étude a été close et une analyse intermédiaire a été exécutée. L'âge médian était de 53 ans (gamme 22-66 ans) et KPS médian était de 80% (60%-100%). Le taux PFS6 n'était que de 33,9%. La médiane PFS était de 5 mois, et OS médian était de 342 jours. 5 malades (23,8%) avaient des réponses partielles.
Conclusions :
Bien que raisonnablement bien toléré, cet essai de phase I/II de panobinostat + bevacizumab dans le GBM récurrent n'a pas obtenus les objectifs fixés pour permettre un accroissement de l'essai. L'essai a été clos. Les résultats à jour des données de sécurité seront présentées à la réunion. Étude Supportée par: Novartis et Genentech information du procès Clinique: NCT00859222.

Asco 2013
2014-Essai de phase II NCCTG N0572 sorafenib+temsirolimus pour glioblastome récurrent en progression sous radio-chimiothérapie de temozolomide+VEGF inhibiteurs. K.A. Jaeckle
Auteurs : Kurt A. Jaeckle, David Schiff, S. Keith Anderson, Evanthia Galanis, Philip J. Stella, Patrick J. Flynn, Jann Nagina Sarkaria, Caterina Giannini, Bradley J. Erickson, Jan C Buckner; Mayo Clinic, Jacksonville, FL; University of Virginia Medical Center, Charlottesville, VA; Mayo Clinic, Rochester, MN; Saint Joseph Mercy Health System, Ann Arbor, MI; Metro Minnesota Community Clinical Oncology Program, St. Louis Park, MN Etats-Unis
L'article original :
Résumé :
PFS6 est bas (2,3%) et mediane OS (4 mois) pour les patients avec GBM récurrent qui progresse après RT/TMZ antérieur et bevacizumab (Bev), et qui reçoivent des traitements non-Bev (Reardon et al, Br J Canc 2012). Après le traitement anti-angiogénique anti VEGFi , la résistance de la tumeur peut résulter potentiellement d'une activation des chemins Ras/Raf/MEK/ERK (MAPK) et PI3K/Akt/mTOR. Temsirolimus (inhibiteur du mTOR) et sorafenib (Raf, PDGFR, inhibiteur VEGFR) ont montré une activité limitée en monothérapie sur le GBM.
Méthodes :
 Les patients avec GBM récurrent qui ont montré une progression sur IRM en dépit de la chirurgie antérieure, RT + temozolomide, et inhibiteur VEGF à la récidive ou initialement ont reçu sorafenib 200 mg et temsirolimus IV de 20 mg hebdomadaire jusqu'à progression. Tous les pts avaient reçu moins ou 2 régimes du chimiothérapie antérieure. Un dessin en 2 étapes a été utilisé, pour détecter une augmentation dans PFS6 de 8% à 23%. 41 pts sont évaluables. Le point final fondamental PFS6; les points secondaires ont inclus OS, TTP, et ORR. La toxicité (TOX) a été réparti en utilisant CTC ver 3.0.
Résultats :
44 pts évaluables ont été inscrits. 4 patients sur les 40 premiers (10%) ont atteint PFS6, mais cela ne s'est pas confirmé par la suite. Le TTP médian était de 1,8 mois, OS médian de 5 mois. Aucune réponse objective.. 8 pts sont encore vivants; 4 n'ont pas progressé (F/U médian 3,1 mois, maximum, 12,2 mois. Des niveaux 3+ non-hématologiques d'AE ont été observés dans 51% des cas (23/45; fatigue 5, hypophosphatémie-7, hypercholestérolémie 5, hypertriglyceridemie-5). Un niveau 4 hématologique AE (thrombocytopénie) s'est produit. 13,3% (6/45 pts) ont été retirés dûs à TOX, et 71,1% (32/45) dûs à la progression de la maladie.
Conclusions :
Sorafenib + temsirolimus était tolérable, mais le point final fondamental pour le succès de PFS6 n'a pas été atteint dans ce traitement post anti-VEGF pour GBM récurrent. Néanmoins, PFS6 (10%) et OS (5 mois.) se compare faborablement aux séries historiques des pts réfractaires au traitement Bevacizumab, traité par la suite avec un traitement non Bev. Supporté par NCI CA 25224. Information du procès clinique: NCT00329719.

Asco 2013
2015-Essai de phase II de BKM120, inhibiteur de la phosphatidyinositol-3 kinase (PI3K) pour glioblastome récurrent. P.Y. Wen
Auteurs : Patrick Y. Wen, W. K. Alfred Yung, Ingo K. Mellinghoff, Kathleen Lamborn, Shakti Ramkissoon, Timothy Francis Cloughesy, Mikael Rinne, Antonio Marcilio Padula Omuro, Lisa Marie DeAngelis, Mark R. Gilbert, Andrew S. Chi, Tracy Batchelor, Howard Colman, Susan Marina Chang, Cristian Massacesi, Emmanuelle DiTomaso, Michael Prados, David A. Reardon, Keith L. Ligon; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX; Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY; University of California, San Francisco, San Francisco, CA; David Geffen School of Medicine at University of California, Los Angeles, Los Angeles, CA; Dana-Farber Cancer institute, Boston, MA; Massachusetts General Hospital, Boston, MA; University of Utah, Huntsman Cancer Institute, Salt Lake City, UT; Novartis Pharma SAS, Rueil-Malmaison, France; Novartis Institutes for BioMedical Research, Inc., Cambridge, MA; Dana-Farber Cancer Institute/Brigham and Women's Hospital/ Boston Children's Hospital, Boston, MA
L'article original :
Résumé :
La voie PI3K est activée dans la plupart des GBMs et représente une cible thérapeutique potentielle. BKM120 est inhibiteur oral de PI3K qui pénètre dans le cerveau à des concentrations thérapeutiques suffisantes pour inhiber la voie PI3K, et peut inhiber in vitro la croissance des tumeurs U87 tumeurs et les sphères de gliomes humains in vivo.
Méthodes :
Cet essai de phase II étudie BKM120 chez les malades avec GBM récurrent avec activation de la voie PI3K (mutation, suppression homozygote ou perte d'IHC de PTEN, PIK3CA ou mutations PIK3RI, ou pAKT détectable). Les critères d'éligibilité supplémentaires ont inclus la progression de l'IRM, 1ère ou 2ème rechute, > 18 ans, KPS> 60, moelle épinière adéquate et fonction de l'organe, glucose du sang contrôlée, et aucun traitement anti-épileptique enzyme-induisant. Les malades ont reçu BKM120 100mg quotidiennement. L'étude s'est faite en 2 parties menées concurremment. La 1ère partie, jusqu'à 15 malades ont reçu BKM120 journalier pour 8-12 jours avant la chirurgie pour maladie récurrente. Les malades ont alors subi Pet Scan FDG PET, pharmacokinetic (PK) études, et la tumeur a été obtenue pour les concentrations de médicament et les effets pharmacodynamiques. La 2ème partie a concerné 50 malades avec GBM non résécable traités avec BKM120. Le, point final fondamental pour la 2ème partie était la survie sans progression à 6 mois.
Résultats :
A ce jour 7 malades ont été inscrits en 1ère partie et 33 en 2ème partie. Sur ces 40, 5 femmes et 35 hommes. L'âge médian était de 54 ans (29-68 ans). Le traitement a été bien toléré. Des niveaux 3/4 de toxicités étaient l'élévation de lipase asymptomatique (5), la fatigue (3), l'hyperglycémie (3), irréfléchi (3) AST élevé (1), et dépression (1). L'analyse de tumeur en 1ère partie a montré une réduction de pAkt par IHC. Le génotypage des spécimens de tumeur est progressif. Sur les 33 malades avec pAkt positif, 21 pertes PTEN par IHC. Les premiers 19 malades qui ont subi des séquençages d'exomes, 3 mutations PIK3Ca et 6 mutations PTEN.
Conclusions :
BKM120 est bien toléré généralement chez les malades avec GBM récurrent. les concentrations de BKM120 dans la tumeur sont adéquates pour inhiber pAkt. Les données mises à jour et des données d'efficacité en corrélation avec le génotype de la tumeur sera présenté à la réunion. Information du procès clinique: NCT01339052.

Asco 2013
2016-Données supplémentaires de l'essai avec LY2157299 monohydrate (LY). J. Rodon
Auteurs : Jordi Rodon, Michael Anthony Carducci, Juan Manuel Sepúlveda, Analia Azaro, Emiliano Calvo, Joan Seoane, Irene Brana, Elisabet Sicart, Ivelina Gueorguieva, Ann Cleverly, Sada Pillay, Durisala Desaiah, Michael M. F. Lahn, Luis Paz-Ares, Matthias Holdhoff, Jaishri O'Neill Blakeley, José Baselga; Experimental Therapeutics Group, Vall d’Hebron Institute of Oncology, Barcelona, Spain; Johns Hopkins School of Medicine, Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center, Baltimore, MD; Uro-Oncology Unit, 12 de Octubre Universitary Hospital, Madrid, Spain; Medical Oncology, Vall d'Hebron, Barcelona, Spain; START Madrid, Centro Integral Oncológico Clara Campal - Hospital Universitario San Chinarro, Madrid, Spain; Vall d'Hebron Institute of Oncology, Vall d'Hebron University Hospital, Barcelona, Spain; Molecular Therapeutics Research Unit, Vall d'Hebron University Hospital, Barcelona, Spain; Vall d'Hebron University Hospital, Barcelona, Spain; Eli Lilly and Company, Erl Wood, United Kingdom; Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN; Division of Early Phase Oncology Clinical Investigation, Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN; University Hospital Virgen del Rocio, Seville, Spain; Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins University, Baltimore, MD; The Johns Hopkins University, School of Medicine, Baltimore, MD Espagne, Etats-Unis
L'article original :
Résumé:
L'activation de la voie TGF-ß a été associée avec une survie pauvre dans plusieurs tumeurs, y compris le gliome malin (GM). Nous avons enquêté sur la sécurité, PK et les réponses antitumorale à un inhibiteur TGF-ß de type nouveau LY chez les malades du cancer, principalement dans les gliomes malins. GM.
Méthodes :
Il y avait 3 parties à l'essai. La partie 1, dose escalade de monothérapie de LY chez les malades avec tumeur solide (cohortes 1 et 2, dosage continu) et avec GM (cohortes 3 à 5, dosage intermittent 14 jours de congé de l'on/14 des jours). La partie 2, LY intermittent en combinaison avec lomustine. Partie 3 : monothérapie de 300 mg/jour dans les tumeurs solides après avoir complété une étude de biodisponibilité relative. La sécurité, l'activité antitumorale, PK et PD ont été répartis comme précédemment décrit (Calvo-Aller, al de l'et. JCO 2008;26:abstract #14554; Rodon, al de l'et. JCO 2011;29:abstract #3011; Azaro, al de l'et. JCO 2012;30:abstract #2042).
Résultats :
79 malades ont participé à cet essai (Partie 1, n = 39, 7 tumeurs solides, 32 GM, Partie 2, n = 26, tous GM,; Partie 3, n = 14 tumeur solide, 9 GM, 2 carcinome cellulaire hépatique [HCC], 2 gastro-intestinal [GI] et 1 mélanome). La sécurité et l'évaluation de l'efficacité confirme que LY a un profil de la toxicité maniable avec une activité antitumorale. Pour les malades avec GM la survie sans progression médiane (PFS) était de 2,5 mois (0,0 à 36,9) en partie 1, 2,5 (0,0 à 20,5) en partie 2, 1,9 mois (0,0 à 6,4) en partie 3. La PFS dans les mois soit (gamme): 2,1 mois-3,8 mois pour HCC et pour GI de 2,2 mois pour mélanome. Des répondeurs ont été observés dans GM fondamental (Partie 1 : 3/16; partie 2 : 2/20) et GM secondaire (Partie 1 : 3/14; partie 2 : 4/6). Comme en janvier 2013, 3 malades GM sont encore sur traitement après 54, 36, et 31 mois. Les médicaments P450-Induisant y compris inhibiteurs de la pompe du proton ou anti-épileptiques enzyme-induisant n'ont pas influencé les paramètres PK. Approximativement, 90 biomarqueurs ont été essayés et les résultats seront présentés pendant la réunion.
Conclusions : 
En raison du profil de la toxicité maniable de LY, la dose de 300 mg/jour administrée en intermittence a été avancée pour un essai de phase II, non plus en monothérapie mais en combinaison avec les chimiothérapies approuvées. Information du procès clinique: NCT01682

Asco 2013
2017-Essai randomisé CABARET de phase II de caboplatine+bevacizumab sur glioblastome récurrent. K.M. Field
Auteurs :  Kathryn Maree Field, John Simes, Helen Wheeler, Elizabeth J. Hovey, Anna K. Nowak, Lawrence Cher, Chris Brown, Ann Livingstone, Kate Sawkins, Mark Rosenthal, CABARET/COGNO Investigators; Royal Melbourne Hospital, Parkville, Australia; NHMRC Clinical Trials Centre, University of Sydney, Sydney, Australia; Royal North Shore Hospital, Sydney, Australia; Prince of Wales Hospital, Randwick, Australia; Sir Charles Gairdner Hospital, Perth, Australia; Austin Health, Melbourne, Australia; NHMRC Clinical Trials Centre, Sydney, Australia; Cooperative Trials Group for Neuro-Oncology, Sydney, Autralie
L'article original :
Résumé :
L'usage optimal de bevacizumab (bev) dans le glioblastome périodique (GBM) reste incertain y compris le choix entre monothérapie ou en combinaison aussi bien que le rôle de bev continu au-delà de la progression de la maladie.
Méthodes :
C'était un essai de phase II en 2 parties. Les critères de l'éligibilité ont inclus: GBM périodique après radiothérapie et temozolomide, aucune autre chimiothérapie pour GBM, ECOG PS 0-2. L'objectif fondamental (Partie 1) était de déterminer l'effet de bev plus carboplatine contre bev seul sur la survie sans progression à 6 mois (PFS6) en utilisant les critères RANO modifiés. Bev a été donné toutes les 2 semaines à 10mg/kg, carboplatine AUC5 toutes les 4 semaines. Sur progression, les malades (pts) capables de continuer le traitement ont été randomisé pour continuer ou cesser bev (Partie 2). Les points secondaires ont inclus le taux de réponse (RR); la fonction cognitive; la qualité de vie; la toxicité et la survie totale (OS).
Résultats :
122 pts (âge médian 55 ans) ont été enrôlés sur 18 sites australiens. 87 (71,3%) était PS 0-1. La médiane courante de suivi est de 14,7 mois avec médiane de temps sur-traitement 3,7 mois. PFS6 étaient de 26% (combinaison) contre 24% (monothérapie). RR (CR+PR) était de 15% contre 13%. OS Médian était de 6,9 mois contre 6,4 mois. Il y avait 2 traitements (bev). Les morts apparentées dans le bras combinaison (une perforation GI, une hémorragie CNS). pour dater. La fréquence totale d'AEs bev-apparenté est semblable à ce qui a été constaté dans la littérature antérieure avec 10 (8,3%) événements thromboemboliques veineux et 5 (4,2%) hémorragies (tous les niveaux). Il y avait 3 épisodes de neutropenie G3-4, tous dans le bras de la combinaison (5%) et 9 épisodes de thrombocytopénie G3-4. Comme au 14 janvier 2013, 47 pts ont continué sur la partie 2. les Données pour bev au-delà progression ne sont pas cependant disponibles.
Conclusions :
Dans cette étude de malades avec GBM périodique, l'addition de carboplatine à bev n'a pas résulté d'un avantage clinique supplémentaire comparé à monothérapie de bev. Cet essai dans plusieurs grands centres a trouvé des résultats cliniques chez les malades avec GBM périodique traité avec bev bien inférieurs aux études précédemment rapportées. Un suivi progressif des malades sur bev au-delà progression, et l'étude des points secondaires continue. Information du procès clinique: ACTRN12610000915055.

Asco 2013
2018-Etude des cellules souches neurales NSCs exprimant la cytosine déaminase (CD) en combinaison avec la 5-fluorocytosine (5-FC) sur gliome de haut grade récurrent. J. Portnow suite
Auteurs :  Jana Portnow, Behnam Badie, Timothy W. Synold, Alexander Annala, Bihong Chen, Joseph Frank, Rex A. Moats, John Wood, Massimo D'Apuzzo, Victoria Bedell, Paul Henry Frankel, Karen S. Aboody; City of Hope, Duarte, CA; National Institutes of Health, Bethesda, MD; Children's Hospital of Los Angeles, Los Angeles, CA; Children's Hospital Los Angeles, Los Angeles, CA; City of Hope Beckman Research Institute, Duarte, CA
L'article original :
Résumé :
Les cellules souches neurales NSCs humaines sont fondamentalement tumeur tropique, en les faisant des véhicules de livraison attirant les médicaments. Cette étude de faisabilité pilote a réparti la sécurité d'utiliser les NSCs génétiquement modifiées pour une thérapie anti-tumeur enzyme/prodrug sélective. Un clone immortalisé, de la lignée NSC était converti par rétrovirus de façon stable sur CD exact pour convertir 5-FC à en 5-fluorouracile (5-FU), et délivrer localement la chimiothérapie à des sites de tumeur dans le cerveau.
Méthodes :
Les malades, plus de 18 ans avec gliome de haut grade périodique ont suivi l'administration intracrânienne de NSCs pendant la résection de la tumeur ou la biopsie. 4 jours plus tard, 5-FC a été administré oralement chaque 6 heures pendant 7 jours. Le traitement de l'étude a été donné seulement une fois. Un shéma de dose escalade 3+3 à la dose standard a été utilisé pour augmenter des doses de NSCs de 1 x 10 puissance 7 à 5 x 10 puissance 7 et 5-FC de 75 à 150 mg/kg/jour. Des microdialyses intracérébrales ont été exécutées pour mesurer les niveaux du cerveau de 5-FC et 5-FU. Les échantillons de sang d'une série ont été obtenus pour répartir les concentrations de médicament systémiques. 3 malades ont reçu des NSCs fer-étiqueté pour les IRMs. Une autopsies de cerveau a été réalisée chez 2 malades.
Résultats :
15 malades ont reçu le traitement. 3 étaient inévaluables pour la toxicité et ont été remplacés. Tous les malades ont bien toléré les NSCs. Il y avait 1 toxicité dose-limitante (niveau 3 de transaminases) peut-être a été en rapport avec 5-FC. Au plus haut niveau de la dose de NSCs, la concentration d'état stable moyenne de 5-FU dans le cerveau était 63,9±7.9 NM. Le maximum moyen de 5-FU dans le cerveau était de 104±88 NM comparé à 24±36 NM dansle plasma, en indiquant une production locale de 5-FU dans le cerveau par les NSCs. La prise d'images des NSCs fer-étiqueté a montré une évidence préliminaire de migration des NSCs. Les données de l'autopsie ont documenté (par IHC, Fish et PCR) les NSCs à des sites distants de la tumeur dans le cerveau et aucun développement de tumeurs secondaires.
Conclusions :
Cette première étude chez un être humain a démontré la sécurité et la preuve de-concept concernant la livraison et la conversion par la médiation des cellules souches de 5-FC à 5-FU à la tumeur. les NSCs ont la possibilité de vaincre les obstacles de livraison de médicament qui limitent les stratégies de thérapie génique courantes. Les résultats de cette étude pilote serviront comme le fondement pour des études futures études pas les NSCs. (A supporté par NCI 1R21 CA137639-01A1, CIRM DR-01421). information du procès Clinique: NCT01172964.

Asco 2013
2019-Essai de phase II BTTC08-01 de bevacizumab+erlotinib après radio-chimiothérapie de temozolomide pour glioblastome nouvellement diagnostiqué sans MGMT méthylé. J.J. Raizer
Auteurs : Jeffrey J. Raizer, Pierre Giglio, Jethro Lisien Hu, Morris D. Groves, Ryan Merrell, Charles A. Conrad, Surasak Phuphanich, Vinay K. Puduvalli, Monica Elena Loghin, Nina Paleologos, W. K. Alfred Yung, Brian D. Vaillant, Jeremy David Rudnick, Marc C. Chamberlain, Nicholas Vick, Sean Aaron Grimm, Ivo Tremont-Lukats, John Frederick De Groot, Kenneth D. Aldape, Mark R. Gilbert; Northwestern University, Feinberg School of Medicine, Chicago, IL; MUSC Hollings Cancer Center, Charleston, SC; Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, CA; Texas Oncology, Austin, TX; Northshore University, Evanston, IL; The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX; Neuro-Oncology Program, Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, CA; Rush University, Chicago, IL; The Methodist Hospital, Houston, TX; University of Washington, Seattle, WA; University of Minnesota, Minneapolis, MN; The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center, Houston, TX Etats-Unis
L'article original :
Résumé :
Les malades (pts) avec GBM et MGMT non méthylé ont un pronostic pire que ceux avec MGMT méthylé. Des approches nouvelles pour ce groupe à survie pauvre sont nécessaires. une collaboration d'essais cliniques sur tumeurs de cerveau (BTTC) a réalisé un essai de phase II pour évaluer la radiochimiothérapie standard suivie par bevacizumab et erlotinib chez les malades avec MGMT non méthylé. EGFR et VEGFR sont surexprimés pendant la radiothérapie, ce qui suggère que cette combinaison pourrait être plus efficace que temozolomide adjuvant post radiothérapie (TMZ).
Méthodes
Après consentement éclairé, les malades adultes avec GBM supratentorial, KPS >= 70 et échantillon > 1 cm3 de tumeur pour analyse MGMT ont été inclus. Seules les malades avec tumeurs MGMT non méthylé ont été inclus dans l'essai. Tous les malades ont reçu RT + TMZ et alors approximativement 4 semaines après la RT ont reçu bevacizumab 10 mg/kg toutes les 2 semaines + erlotinib 150 mg/jour, de façon continue. Le cycle était de 4 semaines. Les IRMs étaient réalisées tous les 2 cycles. Le traitement a continué jusqu'à progression de la maladie ou événements adverses intolérables.
Résultats :
115 malades ont été inscrits, 48 inclus dans l'essai (2 non évaluables, 1 pour GBM infratentoriel et 1 retiré après 7 jours de traitement) avec 29 hommes, 17 femmes. L'âge médian était de 56 ans (29-75 ans); KPS médian de 90 (70-90). Le nombre médian de cycles était de 8 (2-38) avec 4 malades qui restent sur l'essai au temps d'analyse. Les réponses objectives : 4 CR, 12 PR et 30 SD. La PFS médiane est de 7,3 mois (6,4, 11 mois)) et OS médian 14,2 mois (10,7, pas atteint)). Il n'y avait pas de toxicités inattendues de niveau 3/4, taux <5%.
Conclusions :
Bevacizumab adjuvant + erlotinib dans GBM avec MGMT non méthylé est bien toléré. Les données d'efficacité préliminaires sont comparables avec les résultats des populations patientes avec MGMT non méthylé des études patientes de EORTC/NCIC et RTOG 0525. La corrélation avec l'analyse des tissus est en cours. Information du procès clinique: NCT00720356.

 Asco 2013
2020-Essai de phase II, Anocef, de temozolomide+bevacizumab chez patients âgés avec glioblastome nouvellement diagnostiqué et pauvre statut de la performance. G. Reyes-Botero suite *
Auteurs : German Reyes-Botero, Jerôme Honnorat, Oliver L. Chinot, Luc Taillandier, Isabelle Catry-Thomas, Jerome Barriere, Jean Sebastien Guillamo, Michel Fabbro, Didier Frappaz, Alexandra Benouaich Amiel, Emilie Le Rhun, Chantal Campello, Isabelle Tennevet, François Ghiringhelli, Marie-Laure Tanguy, Karima Mokhtari, Jean-Yves Delattre, ANOCEF: Association des Neuro-Oncologues d'Expression Française; Service de Neurologie 2-Mazarin, Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière, Paris, France; Hopital Pierre Wertheimer, Lyon, France; Centre Hospitalier Universitaire La Timone, Marseille, France; Centre Hospitalier Universitaire Nancy, Nancy, France; Hopital Saint-Andre CHU, Bordeaux, France; Centre Antoine Lacassagne, Nice, France; Centre Hospitalier Universitaire Caen, Caen, France; Centre Val d'Aurelle, Montpellier, France; Centre Léon Bérard, Lyon, France; Centre Hospitalier Universitaire Rangueil, Toulouse, France; Centre Oscar Lambret, Lille, France; Centre Hospitalier Universitaire Nimes, Nimes, France; Centre Henri Becquerel CLCC, Rouen, France; Georges-François Leclerc Cancer Center, Dijon, France; APHP-CHU Pitié-Salpêtrière, Paris, France; Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France; Pitie-Salpetriere Hospital-Pierre et Marie Curie Paris VI University, Paris, France
L'article original :
Résumé :
Le traitement optimal du multiforme de glioblastome (GBM) chez les malades assez âgés (âge supérieur à 70 ans) avec statut affaibli (indice de Karnofsky KPS inférieur ou égal à 70) reste à établir. Une étude antérieure utilisant temozolomide (TMZ) en monothérapie a suggéré une augmentation dans la survie totale médiane (OS) comparé au soin habituel (25 semaines contre 12-16 semaines, respectivement). La survie sans progression médiane (PFS) était de 16 semaines et 26% des malades étaient devenus transitoirement capables de s'auto soigner, (IK>70) (J Clin Oncol. 2011; 29: 3050-5). L'essai clinique présent évalue l'efficacité et la sécurité de la combinaison de TMZ avec bevacizumab (BV) comme traitement initial chez les malades assez âgés avec GBM et KPS <70.
Méthodes :
Les malades => 70 ans avec KPS <70 et un glioblastome supratentoriel récemment diagnostiqué par biopsie étaient éligibles pour cet essai multicentrique prospectif non-randomisé de phase II. Le point final principal était la survie totale OS et les points secondaires, PFS médiane, qualité de vie, sécurité et aspect cognitif. Le traitement a consisté en TMZ 130-150 mg/m2/jour 5/28 jours toutes les 4 semaines plus BV 10mg/kg toutes les 2 semaines, jusqu'à 12 cycles ou progression tumorale. Ni résection chirurgicale ni radiothérapie n'ont été exécutées. La suite a inclus l'estimation clinique toutes les 2 semaines et IRM toutes les 8 semaines.
Résultats :
Entre octobre 2010 et mars 2012, 66 malades (âge médian, 77 ans, KPS médian, 60) ont été inscrits. L'OS médian était de 24 semaines et PFS médian de 16 semaines. 25 malades (38%) sont devenus transitoirement capable de s'auto soigner (IK>70). Des niveaux 3 et 4 de toxicité hématologique se sont produits dans 13 (19,6%) cas, alors que les toxicités non-hématologiques ont été rapportées dans 21 cas (32%), y compris hypertension dans 7(10%) cas, événements thromboemboliques dans 3(4.5%) cas, hémorragie intraceérébrale dans 2 cas (3%) et perforation intestinale dans 2 cas (3%).
Conclusions :
Cette étude confirme que ce traitement basé sur TMZ aide les malades avec GBM assez âgés avec KPS pauvre. Cependant, l'addition de bevacizumab ne paraît pas être un avantage en terme de PFS et de OS.

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