12/09/2018
GFME, Asco 2015 dossiers 21-30

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ASCO 2015 dossiers 21-30/75 des tumeurs de cerveau

Asco 2015
2021 Pierre Chabot, Etats-Unis,. Résultats d'un essai randomisé, global, multi centrique qui étudie la radiothérapie entière de cerveau (WBRT) plus veliparib ou placebo chez les malades (pts) avec des métastases de cerveau (BM) de cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC).
Original

Auteurs :
 Pierre Chabot, Jeong-Seon Ryu, Vera Gorbunova, Cristobal Belda, David Ball, Ebenezer A. Kio, Minesh Mehta, Katherine Papp, Qin Qin, Jane Qian, Kyle D. Holen, Vincent L. Giranda, John H. Suh; Hôpital Maisonneuve-Rosemont, Montreal, QC, Canada; Inha University Hospital, Incheon, South Korea; N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center, Moscow, Russia; Centro Integral Oncológico Clara Campal, University Hospital MN Sanchinarro, Madrid, Spain; Peter MacCallum Cancer Centre, East Melbourne, Australia; Goshen Center for Cancer Care, Goshen, IN; University of Maryland, Baltimore, MD; AbbVie, North Chicago, IL; Cleveland Clinic, Cleveland, OH

Introduction :
Veliparib (V) est un médicament oral puissant inhibiteur de PARP qui traverse bien la barrière sang/cerveau. Un essai de phase II chez des pts BRCA en monothérapie ou chez des pts non sélectionnés en combinaison avec une chimiothérapie de platine a montré une certaine efficacité. V plus radiothérapie a montré une efficacité prometteuse dans des modèles précliniques ainsi qu'en combinaison clinique avec WBRT.
Méthodes:
Les Pts ont été randomisés 1:1:1 bras A, WBRT plus V à 50 mg (V50), V seul à 200 mg (V200), ou chimiothérapie de platine P. Le traitement a commencé 28 jours après le diagnostic (d). Les patients ont reçu alors 30 Grays WBRT en 10 fractions. V50, V200, ou P commencés après d avec WBRT et continuer jusqu'à l'achèvement de WBRT. Le point fondamental était la survie totale (OS). La Survie a été répartie à 2 mois (m) intervalles pour 6 m alors chaque 3 m (>=36 m). les Points qui ont reçu >=1 dose ont été inclus dans les analyses de la sécurité. les évènements contraires AEs ont été comparés à travers les bras en utilisant le test de Fisher.
Résultats :
307 patients ont été randomisés. OS, taux de réponse intracrânien et temps clinique à progression radiographque ne sont pas statistiquement différents entre en les bras V et le bras P. Il n'y avait pas de différences dans les évènements contraires (ADRs) dans les différents bras sauf une modeste amélioration des niveauX 3-4 de toxicités AEs dans le bras V .
Conclusions : Bien que les premières données cliniques aient suggéré que V pouvait synergizer avec la radiothérapie, il n'y avait aucune différence dans les résultats entre V50 ou V200 et P dans cet essai. Les paramètres de la sécurité observés dans les bras V étaient généralement identiques au bras P; aucune nouvelle sécurité de V n'a été identifiée. Information: NCT01657799 du procès clinique
P
N=102a
V50
N=103
V200
N=102
Age médian en années 60 60 62
Sex, n Male 56 61 66

Grade
Pronostic

n ≤2.5

91 91 92
Survie méd.
en jours
185 jours
(137–251)
209 jours
(169–264)
209 j
Réponse % 41,2 36,9 42,2
Temps médian à progression 348 jours
(216–NR)
286 jours
(192–NR)
255 j
Temps moyen à progression
en jours
259 
(184–NR)
226 
(147–360)
224 j
All ADRs, % 37 37 40
Toxicités
3/4 AEs, %
43 28 (p=.040) 26

Asco 2015
2022 Michael Traut Wahl, UCSF E-U, .Essai de phase II de temozolomide dans le traitement des malades adultes avec gliome supratentoriel de bas grade.
Original

Auteurs : Michael Traut Wahl, Jonathan Aicardi, Daphne A. Haas-Kogan, Nicholas A. Butowski, Jennifer Leigh Clarke, Michael Prados, Joanna J Phillips, Mitchel S. Berger, Susan Marina Chang; UC San Francisco, San Francisco, CA; University of California, San Francisco, San Francisco, CA

Introduction :
La gestion optimale des gliomes de bas grade (LGGs) reste controversée. La radiothérapie a été montrée pour améliorer la survie sans  progression comparé à l’observation, mais avec la possibilité d’une toxicité tardive substantielle. Il y a eu l'intérêt croissant dans l'usage de la chimiothérapie adjuvant dans les LGGs pour différer ou éviter le besoin d’une radiothérapie. Cependant, il y a une pénurie d’études de suivi à long terme qui évaluent l'efficacité d’une chimiothérapie adjuvante sans radiothérapie chez les malades avec LGGs récemment diagnostiqué.
Méthodes :
les malades ≥ 18 ans avec LGG histologiquement prouvé, supratentoriel (grade II) qui ont subi la résection partielle non totale ou la biopsie étaient éligibles. Temozolomide journalier (TMZ) a été administré à 200 mg/m2 pour 5/28 jours, répété jusqu'à 12 cycles ou jusqu'à progression de la maladie. Les malades ont été répartis pour réponse radiographique et progression avec IRMs tous les 2 mois pendant et après le traitement. Le point fondamental était le taux de réponse radiographique objectif, les points secondaires ont inclus la survie sans progression et la survie totale.
Résultats :
120 malades ont été inscrits dans l’essai (57 oligodendrogliomes, 20 oligoastrocytomes, 43 astrocytomes), avec un suivi médian de 6,9 ans. Des réponses objectives ont été vues chez 7 malades (6%), et 86% ont montré une maladie améliorée pendant le traitement avec TMZ. La survie sans progression médiane était de 4,2 ans, et la survie totale médiane était de 9,7 années. L'analyse multifactorielle a démontré que l'histologie oligodendrogliome, la résection non totale et une tumeur ne traversant pas la ligne médiane ont été corrélés avec une survie totale améliorée. Le traitement a été bien toléré avec une toxicité minime.
Conclusions :
Dans cette cohorte à haut risque de LGGs récemment diagnostiqué qui avaient subit une résection non totale ou une biopsie,
l’adjuvant TMZ seul a accompli une survie sans progression comparable à celle des cohortes  traitées avec radiothérapie. TMZ était très bien toléré, et pouvait être considéré comme thérapie adjuvante chez des malades convenablement sélectionnés. Le travail est en cours pour déterminer les caractéristiques  démographiques, pathologiques et moléculaires des malades qui seront des candidats optimaux pour l’adjuvant TMZ. Information du procès clinique: NCT00313729


Asco 2015
2023 Kent C. Shih, E-U, Canada. Essai de phase I/II de dianhydrogalactitol chez les malades avec gliome malin récurrent.
Original

Auteurs : Kent C. Shih, Manish R. Patel, Nicholas A. Butowski, Jeffrey A. Bacha, Dennis Brown, Anne Steino, Richard Stephen Schwartz, Sarath Kanekal, Lorena Lopez, Suzanne Fields Jones, Howard A. Burris; Tennessee Oncology, Nashville, TN; Sarah Cannon Research Institute/Florida Cancer Specialists, Sarasota, FL; University of California, San Francisco, San Francisco, CA; Del Mar Pharmaceuticals, Vancouver, BC, Canada; Sarah Cannon Research Institute, Tennessee Oncology, PLLC, Nashville, TN

Introduction :
Le glioblastome (GBM) est le cancer de cerveau le plus fréquent. La thérapie systémique en première ligne avec le temozolomide est le plus souvent inefficace en raison de la résistance de MGMT.
Le Dianhydrogalactitol (VAL-083) est un agent alkylant bi-utilitaire qui traverse bien la barrière hématoencéphalique et qui vainc in vitro la résistance à MGMT. Le but de cet essai clinique est de déterminer une dose appropriée pour un essai de phase III dans le GBM réfractaire.
Méthodes :
C’est un essai ouvert, de phase I/II de dose escalade chez les malades avec GBM histologiquement confirmé, précédemment traité avec radiothérapie et en échec de bevacizumab et temozolomide, ou contre-indication. L'étude est celui de la recherche du MTD en dose escalade 3+3. Les malades reçoivent VAL-083 en intraveineuse IV jours 1, 2, et 3 d'un cycle de 21 jours. La réponse de la tumeur est répartie d'après les critères RANO avant chaque autre cycle de traitement de 21 jours.
Résultats :
25 malades ont été inscrits à travers 8 cohortes de dose variant de 1,5 à 50 mg/m2/jour. Une dose limitante de toxicité a consisté en niveau 4 de thrombocytopénie observée à la dose de 50mg/m2/jour. Les symptômes DLT-Apparentés ont été résolus rapidement et spontanément sans traitement concomitant. Avant ceci, à d’autres doses, 2 toxicités ont été vues à deux niveaux faibles ou moyen et inclus 1 lymphopénie  et un niveau 1 de thrombocytopénie. Le maximum de dose toléré (MTD) sera déterminé avec le dessin 3+3. 3 malades avaient une réponse (maladie stable ou réponse partielle) avec des signes cliniques améliorés (réponse maximale de 84 semaines). L’analyse pharmacocinétique a montré une demi-vie courte de 1-2 heurs, Cmax variant de 1130 à 739 ng/mL (7.7-5.1µM) à 40mg/m2/jour. Comparé aux essais historiques, le régime présent délivre substantivement plus de médicament par Cmax. Une dose de 25 mg/m2/semaine en combinaison avec la radiothérapie a été montrée précédemment supérieure à la radiothérapie seule contre le GBM. Une dose de 50 mg/m2/semaine a été accomplie dans cet essai.
Conclusions :
Le dosage de VAL-083 peut être limité par la myélosuppression. Le MTD sera étudié dans une expansion de phase II et un possible essai de phase III. Information du procès clinique: NCT01478178

NCT01478178

Asco 2015
2024 Elizabeth Robins Gerstner, E-U . ACRIN 6684: Estimation d'hypoxie de la tumeur dans le glioblastome GBM récemment diagnostiqué en utilisant Pet scan FMISO et IRM.
Original

Auteurs :
Elizabeth Robins Gerstner, Zheng Zhang, James R Fink, Mark Muzi, Lucy Hanna, Erin Greco, Akiva Mintz, Lale Kostakoglu, Edward A Eikman, Melissa Prah, Kathleen M Schmainda, Gregory A Sorensen, Daniel Barboriak, David A. Mankoff; Massachusetts General Hospital, Boston, MA; Brown University, Providence, RI; University of Washington, Seattle, WA; Wake Forest University, Winston-Salem, NC; Icahn School of Medcn At Mount Sinai, New York, NY; H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Tampa, FL; Medical College of Wisconsin, Milwaukee, WI; Duke University, Durham, NC; University of Pennsylvania, Philadelphia, PA

Introduction :
L'hypoxie de la tumeur est une médiatrice forte de la résistance au traitement à cause de l'impact négatif sur l'efficacité de radiothérapie associée à une livraison médiocre à la tumeur de la chimiothérapie cytotoxique. Nous avons conçu une étude multicentrique pour évaluer si un pré-traitement contre l’hypoxie de la tumeur comme mesuré par PET scan FMISO et une vascularisation anormale de la tumeur anormale comme réparti par IRM est associé avec une survie pire.
Méthodes :
Les malades avec GBM récemment diagnostiqué qui avait un résidu tumoral prenant ou ne prenant pas le contraste sur IRM local après chirurgie étaient éligibles. Les malades ont été traités avec radiothérapie RT standard et temozolomide seul ou avec un agent investigationnel supplémentaire. Avant le début de la radiochimiothérapie, un scanner a été fait 110 minutes après injection de FMISO et 3 images ont été acquises pour le calcul des ratios de sang de la tumeur. Des IRMs ont également été faites avec des séquences anatomiques standard ainsi qu’avec perfusion (DSC) et perméabilité (DCE). Les modèles Cox ont testé la corrélation de PET avec les IRMs et la survie OS (point fondamental) et la survie sans progression PFS (point secondaire).  Les courbes de ROC ont été examinées pour voir si on pouvait prédire la survie à 1 an.
Résultats :
50 malades dans 11 centres ont été inscrits. 38, 37 et 31 malades étaient évaluables pour le scanner FMISO PET, la prise d'images DSC et la prise d'images DCE, respectivement. L'âge médian était de 57 ans (gamme 27-77). Dans le modèle multifactoriel, le plus haut 4X4 maximum a été associé avec survie pire comme était Ktrans moyen  et Ktrans médian. Après ajuster pour âge et volume de prise de contraste, seulement Ktrans moyen est resté statistiquement important. De plus hauts Ktrans médians ont été associés comme rCBV normalisé et rCBF avec une survie sans progression PFS plus courte. Max SUV, 4X4 maximum, rCBV standard et rCBF normalisé était prophétique de la survie à 1 an.
Conclusions :
Une plus haute hypoxie de la tumeur à la ligne de base a été associée avec une survie plus courte, ré-répétant
les implications pronostiques pauvres de l’hypoxie de la tumeur. La perméabilité vasculaire augmentée et les dimensions de la perfusion à ligne de base ont aussi été associées avec une survie pire. Ces résultats montrent la possibilité que l'hypoxie peut servir de médiateur à la résistance au traitement dans des régions de la tumeur en attendant d’avoir la livraison adéquate de thérapies intravasculaires à travers le BBB. Information du procès clinique: NCT00902577

NCT00902577

Asco 2015
2025 Xuezhu Cai, E-U. Essai de phase II de tivozanib, un inhibiteur oral de VEGFR chez les malades avec lioblastomae récurrent.
Original

Auteurs :  Xuezhu Cai, Vyshak Chandra, Yangming Ou, Kyrre E. Emblem, Alona Muzikansky, John Evans, Jayashree Kalpathy-Cramer, Jorg Dietrich, Andrew S. Chi, Patrick Y. Wen, Bruce R. Rosen, Tracy Batchelor, Elizabeth Robins Gerstner; Athinoula A. Martinos Center for Biomedical Imaging, Charlestown, MA; VCU School of Medcn, Richmond, VA; Massachusetts General Hospital, Boston, MA; AA Martinos Center for Biomedical Imaging, Boston, MA; Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston, MA; Martinos Center for Biomedical Imaging, Charlestown, MA; Massachusetts General Hospital Cancer Center, Harvard Medical School, Boston, MA; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA

Introduction :Tivozanib est un inhibiteur oral de tyrosine kinase anti VEGFR, un médicament antiangiogénique qui vise à réduire l’approvisionnement en sang de la tumeur. Cet essai de phase II a été conçu pour tester l'efficacité de tivozanib sur la vascularisation de la tumeur chez les malades avec glioblastome GBM récurrent.
Méthodes :
10 malades adultes avec GBM récurrent, âge médian de 62 ans (gamme 51-73), ont été inscrits sur un dessin Simon-2 et soigné avec tivozanib 1,5mg 3 semaines/4 semaines dans cycle de 28 jours. Les IRMs ont été faites au départ puis après chaque cycle. La prise de contraste de la région hyperintenses en FLAIR anormal ont été mesurées ainsi que le débit sanguin cérébral (CBF) et le volume de sang cérébral (CBV) par IRM de perfusion pour répartir les performances de tivozanib. La prise d'images architecturale (VAI) a été utilisée pour mesurer les diamètres des vaisseaux de la tumeur et la saturation en oxygène relative. Un test a été utilisé pour comparer les paramètres au départ et celles des 3 visites suivantes. Un modèle Cox multifonctionnel a été utilisé pour tester l'association de chaque paramètre IRM avec le temps à progression.
Résultats :
Les meilleures réponses selon MacDonald étaient une réponse complète, CR (1), partielle PR (1), maladie stable SD (4), progression PD (4) et la durée médiane de réponse était seulement de 3,6 mois (1,7-3,8mois). L’étude a été arrêtée. Un malade a été pris avec une toxicité de peau inacceptable et 9 malades pour maladie progressive. Les données de 3 cycles seulement ont été incluses dans cette analyse. Il n'y avait aucun changement statistiquement important dans le volume de tumeur prenant le contraste, volume FLAIR, ou CBV et CBF médian dans la tumeur prenant le contraste. Dans Flair hyperintense, CBV médian et CBF médian n’ont pas beaucoup changé. Aucun paramètre n'a été associé avec le temps à progression de la tumeur. VAI n'a montré aucun changement dans les diamètres des vaisseaux ou dans l’oxygénation des tissus.
Conclusions :
Tivozanib a bien été toléré mais la plupart des malades ont progressé rapidement. La majorité de malades n'a eu aucune amélioration de la tumeur et les IRMs de perfusion n’ont  montré aucun changement significatif entre la tumeur et le volume de sang péritumoral, le calibre des vaisseaux et l’oxygénation, suggérant un médicament anti angiogénique à l’impact limité sur la vascularisation de la tumeur du cerveau. Information du procès clinique: NCT01846871

Asco 2015
2026 Aki Morikawa E6U,. Caractéristiques et résultats des malades de cancer du sein et métastases leptoméningiales au centre Sloan Kettering Cancer (MSKCC).
Original

Auteurs :
Aki Morikawa, Lilly Jordan, Raquel Rozner, Sujata Patil, Adrienne Ann Boire, Elena Pentsova, Andrew David Seidman; University of Michigan, Ann Arbor, MI; Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY

Background: Breast cancer (BC) is one of the most common solid tumors with metastases to the leptomeninges. Disease presentation, prognostic factors, and treatment patterns for BC patients (pts) with leptomeningeal metastasis (LM) are not well-characterized. In this study, we examined pt characteristics and outcomes of BC pts with LM. Methods: 318 consecutive BC pts diagnosed with LM from January 1998 to December 2013 were identified. Clinical, pathologic, and treatment information were obtained by retrospective review. Pt characteristics at the time of LM diagnosis (dx) and their associations with time from LM dx to death or last follow up were evaluated by Kaplan-Meier curves, log-rank tests, and Cox proportional hazard models.Results: The median age at LM dx was 54 years (range 23-85). Of the 318 pts, 44% were HR+HER2-,18% HR+HER2+, 8.5% HR-HER2+, and 25.5% triple negative;4% had missing information. 43% had cranial LM only, 26% had only spinal LM, and 26% had both; 5% were unspecified due to missing imaging information in either the spinal or cranial compartment. At the time of LM dx, 53% of pts had concurrent progression of non-CNS metastases. LM specific treatment included intrathecal/intraventricular therapy (14.5%), radiotherapy (64%), and IV high-dose methotrexate (20%). There were 292 deaths. The median follow-up for survivors was 10.1 mos (range 0.8 - 93.6). The median survival (OS) from LM dx was 3.5 mos (95% CI: 3.0, 4.0) with 63 pts (20%) surviving > 1 year. Recent diagnosis (after 2006), HER2+ subtype, higher KPS ( > 70), cranial site of LM, and control of extra-CNS disease were independently associated with improved OS in multivariate analysis. Conclusions: Unexpectedly, the site of LM was an independent prognostic factor. This may be related to biologic, diagnostic, or treatment factors and needs further confirmation. Control of extra-CNS disease, KPS and receptor subtypes should be stratification variables for future clinical trials for LM. Although OS is poor, we have identified a subset of pts who had extended survival ( > 1 year). A closer examination to identify factors that contribute to longer-term survival may provide insight to improve management of these pts.

Asco 2015
2027 Megan Jean McKee,E-U. Marqueurs histopathologiques de craniotomie et résultats dans les métastases au cerveau de cancer du sein.. Original
Auteurs :
Megan Jean McKee, Dimitri G. Trembath, Allison Mary Deal, Kevin Keith, Bentley R. Midkiff, Nana Nikolaishvilli-Feinberg, Amy Garrett, Kimberly L. Blackwell, Jose Pablo Leone, Ronald L. Hamilton, Adam Brufsky, Aki Morikawa, Edi Brogi, Andrew David Seidman, Matthew G. Ewend, Stergios J. Moschos, Carey K. Anders; UNC Chapel Hill, Chapel Hill, NC; Lineberger Comprehensive Cancer Center, The University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC; UNC Chapel Hill Lineberger Comprehensive Cancer Center, Chapel Hill, NC; Lineberger Comprehensive Cancer Center, University of North Caroina, Chapel Hill, NC; Duke University Medical Center, Durham, NC; University of Iowa, Iowa City, IA; Department of Pathology, University of Pittsburgh Medical Center, Pittsburgh, PA; University of Pittsburgh Medical Center, Pittsburgh, PA; University of Michigan, Ann Arbor, MI; Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY

Background: Brain metastases (BM) are a devastating consequence of advanced breast cancer (BC). Little is known about the clinical significance of histopathological features associated with BM tumor and stroma. Lymphocytic infiltrate (LymInf) has been shown to be predictive of response to therapy in primary BC and prognostic in patients (pts) with triple negative (TN) BC. Increased LymInf has been associated with better prognosis in melanoma BM. In a 3-institution cohort, we report on the association of LymInf and other histopathological markers in BCBM with prognosis. Methods: Under IRB approval, a clinically-annotated tumor bank of 83 BCBM was established from craniotomy tissues. LymInf, hemorrhage, and necrosis (Nec) were assessed on H&E stain (score 0-3); gliosis was scored as present/absent. Primary endpoint was survival from craniotomy.The Kaplan Meier method and Log-rank tests were used to evaluate survival. Results: Median age was 52 yrs. Median follow-up was 2.74 yrs. Hormone receptor (HR) status was 47% HR+ and 53% HR-. Subtype was: 36% (22/61) HR+/Her2-, 23% (14/61) Her2+, and 41% (25/61) TN. Higher Nec (2-3+) was observed more frequently in TN BCBM (76%) compared to HR+/Her2- (32%) or Her2+ (36%) BCBM, p = 0.004. Across all subtypes, higher Nec was associated with inferior survival post-craniotomy compared to low Nec (median 1.0 v 1.8 yrs, p = 0.02)this trend was notable in the HR+ BCBM (1.3 v 2.5 yrs, p = 0.19). LymInf was observed in 60% (48/81) of BCBM. Across all pts, higher LymInf was not associated with post-craniotomy survival (p = 0.3). In the HR- cohort, any LymInf (1-3+ v 0) was associated with longer survival post-craniotomy (0.9 v 0.3 yrs, p = 0.03); this held true for the TN pts (0.9 v 0.5 yrs, p = 0.14). Any LymInf was also associated with longer survival from diagnosis of primary BC in the TN group (4.3 v 3.1 yrs, p = 0.02). Conclusions: Higher necrosis as observed on H&E stain from BCBM at craniotomy is associated with TN subtype and with a negative prognosis. LymInf may be prognostic of an improved outcome, especially in the HR- population. Given that immunotherapy is being used successfully in metastatic melanoma and is being investigated in metastatic BC, evaluation of this approach in patients with BCBM is warranted.

Asco 2015

2028 ** Rikke Hedegaard Dahlrot, Danemark. Détermination de la viabilité d'utilisation de APNG comme marqueur pronostique dans les malades avec glioblastome Original

Auteurs : Rikke Hedegaard Dahlrot, Sofie Hellwege, Sigurd Fosmark, Kristian Lindstroem Jensen, Jesper Lohse, Helene Derand, Jacob Hjelmborg, Steinbjorn Hansen, Bjarne Winther Kristensen; Department of Oncology, Odense University Hospital, Odense, Denmark; Institute of Clinical Research, University of Southern Denmark, Odense C, Denmark; Department of Pathology, Odense University Hospital, Odense C, Denmark; Dako Denmark A/S, Glostrup, Denmark; The Department of Biostatistics, Institute of Public Health, University of Southern Denmark, Odense C, Denmark; Odense University Hospital, Odense, Denmark

Introduction :
L’expression de l'alkylpurine de l'enzyme ADN N-glycosylase (APNG) a été associée avec un résultat pauvre chez les malades avec multiforme du glioblastome (GBM). APNG fait partie du système de réparation de l'excision des bases l'expression d'APNG est en rapport avec résistance au temozolomide (TMZ). Cette étude évalue la valeur pronostique d'APNG dans une cohorte de 185 malades GBM danois diagnostiquée entre 2005 et 2009. En raison de l'hétérogénéité cellulaire du GBM, la contribution d’APNG aux cellules non tumorales a été exclue.
Méthodes :
L'expression d’APNG a été évaluée en utilisant une analyse quantitative immunohistochimique (IHC) essai (qIHC, Dako), où les niveaux de protéines nouvelles APNG ont été représentés à travers des points. Les cellules non-tumorales qui ont été trouvées pour exprimer APNG ont été exclues en utiliser un IHC/qIHC double. Après la vérification de qIHC, APNG a été mesuré chez 177 des malades en utilisant l’immunofluorescence APNG. Le statut de méthylation de MGMT a été obtenu chez 152 malades par pyroséquençage.
Résultats :
En utilisant qIHC, l'expression médiane d'APNG était de 0,31 dots/cellule (gamme 0,099-0,96). Un coupe de points optimaux a été identifié pour dichotomiser les malades à une valeur APNG de 0,24 (25% contre 75% des malades). Dans le modèle Cox, la haute expression d'APNG a été associée avec meilleure survie totale (OS) après ajustement pour l'effet majeur, le KPS, la tumeur qui franchit la ligne médiane, le traitement et le genre. APNG a été associé avec une meilleur OS quand il a été ajusté pour statut MGMT. Les malades avec MGMT méthylé et une haute expression d’APNG ont démontré une meilleur OS, qu'avec MGMT non méthylé et une expression d’APNG basse.
Conclusions :
APNG mesuré par qIHC a été trouvé pour être un facteur pronostique important indépendant pour la survie totale OS dans les GBMs.
Nous pensons que les qIHC APNG peuvent identifier potentiellement les malades qui peuvent retirer bénéfice du temozolomide TMZ.

Asco 2015
2029 Jennifer Leigh Clarke, UCSF, E-U. . Essai de phase I d'irinotecan liposomial intraveineux chez les malades avec gliome de haut grade récurrent.
Original

Auteurs :
Jennifer Leigh Clarke, Annette M Molinaro, Ashley A DeSilva, Jane E Rabbitt, Daryl C. Drummond, Susan Marina Chang, Nicholas A. Butowski, Michael Prados; UC San Francisco, San Francisco, CA; Merrimack Pharmaceuticals, Inc., Lincoln, MA; University of California, San Francisco, San Francisco, CA

Introduction :

Les options de traitement pour le gliome malin récurrent sont limitées. L'activité Préclinique d'irinotecan a été observée dans les modèles de gliome mais seulement avec une efficacité modeste observée dans les essais cliniques. Dans les tests précliniques, irinotecan liposomial (nal-IRI, aussi MM-398, PEP02) démontre une meilleure exposition du médicament dans le tissu avec des niveaux de médicament dû à un métabolisme plus lent. Un essai de phase I a été entrepris chez des malades avec des tumeur solides avancées à Taiwan, et le MTD était de 120 mg/m2, le génotypage UGT1A1 n'a pas été entrepris dans cette étude. Objectifs : Répartir la sécurité et la pharmacocinétique (PK) de nal-IRI et déterminer le maximum de dose toléré (MTD) chez les malades avec gliome malin récurrent stratifié après génotypage UGT1A1.
Méthodes :
Cette Phase  I  étudie le gliome malin récurrent stratifié des malades par statut UGT1A1, à WT homozygote (“WT”) contre hétérozygotes WT/*28 (“HT”). Les Malades qui étaient homozygote *28 étaient inéligibles. Les critères d’éligibilité étaient un âge > = 18, KPS> = 60, pas d’antiépileptiques enzyme-induisant, et aucun traitement antérieur avec irinotecan. Le dessin dose escalade était de  3+3 standard. Les malades qui étaient WT ont commencés avec 120 mg/m2 (le MTD de l'étude taïwanaise) avec augmentations de dose de 60 mg/m2. Les malades qui étaient HT ont été commencés à 60 mg/m2, avec augmentations de la dose de 30 mg/m2. Iritonecan a été donné en IV toutes les 3 semaines. Le délai d’estimation de la DLT  était d’1 cycle (21 jours).
Résultats :
Dans la cohorte WT, le MTD était de 120 mg/m2. Dans la cohorte HT, le MTD était de 150 mg/m2. Les toxicités DLTs dans les deux cohortes a inclus la diarrhée, quelques-uns avec la déshydratation associée et/ou fatigue. L'analyse de données PK est en train, elles seront présentées à la réunion.
Conclusions :
Nal-IRI n'avait pas de toxicités inattendues quand donné par IV. Le profil de toxicité du médicament permet d'avancer avec un essai supplémentaire en utilisant la livraison convection-rehaussée dans les tumeurs intracrâniennes et un essai de phase I est actuellement en cours dans notre centre. Information du procès clinique: NCT00734682

 Asco 2015
2030 **Emilie Denicolai, La Timone Marseille, France. Profil d'expression moléculaire différentiel d'après la localisation du glioblastome (GBM). Original

Auteurs :
Emilie Denicolai, Emeline Tabouret, Carole Colin, Philippe Metellus, Isabelle Nanni, Celine Boucard, Aurelie Tchoghandjian, Nathalie Baeza-Kallee, Frederic Fina, Olivier L. Chinot, Dominique Figarella-Branger; AMU, Marseille, France; Aix-Marseille University, AP-HM, Service de Neuro-Oncologie, CHU Timone, Marseille, France; Timone University Hospital, Marseille, France; Aix-Marseille University, AP-HM, Service de Neuro-Chirurgie, CHU Timone, Marseille, France; Laboratoire de transfert biologique, Aix Marseille University, Marseille, France; AP-HM, Service de Neuro-Oncologie, CHU Timone, Marseille, France; Aix-Marseille University, Marseille, France; Aix-Marseille University, Department of Neuro-Oncology, University Hospital La Timone, Marseille, France; Department of Neuropathology CHU La Timone, Marseille, France

Introduction :
La topographie initiale du glioblastome a eu lieu partout dans le cerveau sans profil moléculaire spécifique établi. Notre étude antérieure avait suggéré que le glioblastome cortical et le glioblastome souventriculaire avaitent des profils distincts transcriptomiques (ARNs messager, de transfert). Basé sur ces résultats préliminaires, notre objectif était d'évaluer l'expression de dix gènes sélectionnés (VEGFC, FLT4, MET, HGF, CHI3L1, PROM1, NOTCH1, DLL3, PDGFRA, et BCAN) d'après la localisation du glioblastome.
Méthodes :
59 malades avec glioblastome récemment diagnostiqué ont été inclus rétrospectivement selon la disponibilité des IRMs préchirurgicales et les restes de tumeurs congelées. Les emplacements de la tumeur ont été classés en cortical (périphérie) et périventriculaire (PV) et séparés ensuite selon les lobes cérébraux : cortical fronto-pariétal (N = 19), cortical temporal (N = 5), PV fronto-pariétal (N = 12), PV temporal (N = 12), et PV occipital (N = 12). Le niveau d'expression des gènes sélectionnés a été déterminé en utilisant l'analyse en temps réel quantitativel PCR, et a correspondu avec les emplacements de la tumeur.
Résultats :
Le glioblastome cortical a été caractérisé par une expression inférieure de deux gènes du mesenchyme, VEGFC et HGF, comparé au glioblastome périventriculaire. Dans le groupe des glioblastomes corticaux, les expressions des gènes étaient homogènes. Par contraste, les emplacements PV exposent des profils d'expression distincts. Les tumeurs temporales PV ont été associées avec une plus haute expression de deux gènes proneuraux de cellules souches de cancer, NOTCH1 et PROM1 alors que PV les tumeurs fronto-pariétales PV ont été caractérisées par une plus haute expression de FLT4 et CHI3L1. Le glioblastome occipital PV a été associé avec une expression inférieure de VEGFCque d'autres glioblastomes PV et une surexpression de MET corrélée à son amplification. Finalement, les expressions de VEGFC et HGF étaient corrélée aussi bien que les expressions de NOTCH1 et PROM1.
Conclusions :
Nos résultats suggèrent
un profil d'expression différentiel des gènes sélectionnés d'après l'emplacement initial du glioblastome. Ces résultats devraient être validés dans une étude future.

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