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STAT3 facteur de transcription, synthèse d'un ARN messager à partir de l'ADN
STAT3
STAT 3 pour Signal transducer and activator of transcription (capteur de signal et activateur de transcription). La transcription est la synthèse d'un ARN messager à partir de l'ADN. L'ARN messagher ne contient que la copie d'un des 2 brins de l'ADN. La transcription est un processus biologique consistant au niveau de la cellule à copier les régions dites codantes d'un seul brin de l'ADN en molécules d'ARN. En effet, si la molécule d'ADN est le support universel de l'information génétique, ce sont les molécules d'ARN qui sont reconnues par la machinerie de traduction en séquences protéiques. Cette opération est catalysée par une enzyme l'ARN polymérase dont il existe plusieurs types selon le type d'ARN (messager, ribosomique, de transfert, etc.) L'ARN polymérase reconnaît et se fixe sur une région particulière de l'ADN, située en amont d'une région codante d'un gène : le site promoteur.
Stat3,signal transducteur et activateur de la protéine 3 est encodé par le gène STAT3. STAT3 est phosphorylé (ajout d'un phosphate pour le rendre actif) par les kinases Janus (JAK). STAT3 est activé après phosphorylation de la tyrosine 705 en réponse à l'interféron, à EGF, à l'interleukine IL-5 et IL-6. mais aussi par phosphorylation de la sérine 727 par MAPK. STAT3 joue un rôle important dans de nombreux processus cellulaires et dans l'apoptose. STAT3 intervient aussi en immunothérapie avec les lymphocytes T helper et est impliqué dans des maladies auto-immunes.
Jack2
Jack2 pour Janus kinase 2 appartient à la famille des tyrosine kinases qui se fixent sur leur récepteur les RTK, récepteurs à activité Tyrosine Kinase (RTK) aussi appelés récepteurs-enzymes. Ces récepteurs contiennent à la surface des cellules, le domaine d'affinité pour le ligand qui vient s'y fixer. Celui-ci ensuite s'autodimérise. L'action se prolonge à l'intérieur de la cellule par une autophosphorylation. Cette phosphorylation permet d'accroître l'activité enzymatique du récepteur et de libérer des sites à haute affinité pour des protéines de signalisation. Le signal de transduction prolifère ainsi par l'interaction du site d'affinité du récepteur et des protéines qui s'y associent. Il y a 4 familles de Jack, Jack1, Jack2, Jack3 et Jack4. La
phosphorylation de STAT3 est déclenchée par JAK2. L'activation de STAT3 est exigée le renouvellement cellulaire embryonnaire.
Rôle des voies Notch et Stat3 dans la spécification des cellules souches neurales et dans la différenciation des précurseurs neuraux.
Réf : thèse doctorat BOUISSAC, Julien (2005).
Rôle de la voie Notch dans la spécification des cellules souches neurales et dans la différenciation des précurseurs neuraux. Utilisation du système modèle des neurosphères. Thèses de doctorat,Université Louis Pasteur.Vvoie de signalisation Notch dans le devenir des cellules souches neurales et leur différenciation en neurones et en cellules gliales dans le système modèle des neurosphères. Les neurosphères sont des clones de cellules poussant en suspension qui dérivent de cellules souches neurales. Des neurosphères mutantes pour le gène Dll1 montrent une forte augmentation de la proportion de neurones aux dépens des cellules gliales par rapport aux neurosphère de type sauvage. Le sauvetage du phénotype mutant a permis de montrer que la voie Notch agissait sur le devenir des cellules souches neurales en deux étapes. Dans une première étape, Notch agit sur l’alternative neurone / cellule gliale en réprimant la voie neuronale et en favorisant la voie gliale. Dans une seconde étape, Notch agit sur les progéniteurs en réprimant la différenciation des neurones et oligodendrocytes et en stimulant celle des astrocytes. Parallèlement à ce travail, nous avons testé des petites molécules pour leur capacité à influencer le devenir des cellules souches neurales. L’une de ces molécules, le tCFA15 augmente les neurones aux dépens des cellules gliales selon des modalités proches de celles résultant de l’inactivation de la voie Notch. L’analyse moléculaire a montré que le tCFA15 provoquait une diminution de l’expression de Notch1 et de Hes5. L’étude du mécanisme d’action du tCFA15 a montré qu’il agissait sur la voie STAT3, suggérant un lien entre les voies Notch et STAT3. Des expériences combinant gain et de perte de fonction pour chacune des deux voies, ont permis d’établir une hiérarchie fonctionnelle entre les gènes Notch1 et STAT3 et de déterminer que dans les neurosphères, l’expression de Notch1 était contrôlée par STAT3, comme l’a confirmé la biologie moléculaire. En parallèle de ces travaux, nous avons également testé l’effet neurotrophique d’autres petites molécules non peptidiques dans le système des neurosphères.
L'inhibition du JAK-2/STAT3 met un obstacle à la possibilité migratrice et envahissante des cellules de glioblastome humaines.
Auteurs : Senft C, M Priester, M Polacin, Schröder K, Seifert V, Kögel D, Weissenberger J.
Département de Neurochirurgie, Goethe-University, Schleusenweg 2-16, 60528, Francfort, Allemagne, c.senft@med.uni-frankfurt.de,.
Résumé
L'objectif des stratégies de traitement courantes pour le glioblastome est la cytoréduction. Malheureusement, le comportement migrateur et envahissant des résidus de tumeur gliales fait qu'une grande partie échappe à toute surveillance. Le capteur de signal et activateur de transcription STAT3 est connu pour être impliqué dans le développement et la progression de beaucoup de tumeurs, y compris les gliomes malins. À côté d'autres effets biologiques, STAT3 contrôle la prolifération cellulaire et le remaniement tissulaire, processus commun à guérison de la blessure et la dissémination de la tumeur. Ici, nous faisons un rapport sur la possibilité migratrice et envahissante mise en échec sur 5 lignées de glioblastome différentes, un inhibiteur de la kinase Jack2, en amont de STAT3. STAT3 était constamment activé dans toutes les lignes cellulaires testées, et le traitement avec AG490 a bloqué le processus actif. Les tyrosine705-phosphorylated forment de STAT3 dans une mode dose-dépendante, comme déterminé par analyse de la tache De l'ouest. L'inhibition de STAT3 activé a été placée parallèlement par une baisse dans expression du transcriptional des STAT3 cible gènes MMP-2 et MMP-9, et a mené à activité protéolytique réduite, comme déterminé par zymography. En conséquence, le comportement migrateur de tous les cinq GBM les lignes cellulaires ont été mises obstacle à dans les essais de la guérison de la blessure du monolayer; la capacité envahissante dans trans matrigel-enduit essaie bien a aussi été gêné par traitement avec AG490. L'activité du proliferative des lignes cellulaires a aussi été réduite considérablement après traitement avec AG490. Les effets découverts par inhibition STAT3 ont été observés dans les PTEN-Exprimant et les cellules PTEN-Défectueuses. Parce que l'inhibition pharmacologique du JAK-2/STAT3 qui signale le chemin affecte pas seul la tumeur prolifération cellulaire mais aussi les traits caractéristiques de gliomas méchant, c.-à-d. migration et invasion pertinent à retour de la tumeur invariable et haute morbidité.
Nos conclusions supportent l'idée que STAT3 est une cible convenable dans le traitement de tumeurs du cerveau.
La combinaison d'un Inhibiteur de STAT3 et d'un Inhibiteur de mTOR efficace contre des lignées cellulaires de glioblastomes temodal-résistantes
Auteurs : Miyata H1, Ashizawa T1, Iizuka A1, Kondou R1, Nonomura C1, Sugino T2, Urakami K3, Asai A4, Hyashi N5, Mitsuya K5, Nakasu Y5, Yamaguchi K6, Akiyama Y7,5. 1Immunotherapy Division, Shizuoka Cancer Center Research Institute, Shizuoka Cancer Center Hospital, Shizuoka, Japan. 2Division of Pathology, Shizuoka Cancer Center Hospital, Shizuoka, Japan. 3Cancer Diagnostics Division, Shizuoka Cancer Center Research Institute, Shizuoka Cancer Center Hospital, Shizuoka, Japan. 4Graduate School of Pharmaceutical Sciences, University of Shizuoka, Shizuoka, Japan. 5Division of Neurosurgery, Shizuoka Cancer Center Hospital, Shizuoka, Japan. 6Office of the President, Shizuoka Cancer Center Hospital, Shizuoka, Japan. 7Immunotherapy Division, Shizuoka Cancer Center Research Institute, Shizuoka Cancer Center Hospital, Shizuoka, Japan y.akiyama@scchr.jp.
Résumé :
Le glioblastome résistant au temozolomide (TMZ-R) est très difficile à traiter, et une approche nouvelle pour vaincre la résistance est exigée.L'efficacité d'un traitement de combinaison d'inhibiteurs de STAT3, STX-0119, avec un inhibiteur mTOR, le rapamycine a été étudiée sur la lignée U87 de cellules de glioblastome résistantes au temozolomide. L'effet inhibiteur de croissance du traitement de combinaison était considérable contre la lignée cellulaire U87 temozolomide résistante (TMZ-R) (IC50 : 78 µM pour STX-0119, 30,5 µM pour rapamycine et 11,3 µM pour la combinaison des deux. L'analyse par Western Blot montré que l'effet inhibiteur de STX-0119 sur l'activation de S6 et 4E-BP1 se fait par YKL-40 et se produit en plus de l'effet inhibiteur de rapamycine sur la voie mTOR. Ces résultats suggèrent que la voie STAT3 est associée en aval à la voie mTOR par la protéine YKL-40 en médiateur. La thérapie de combinaison de l'inhibiteur STAT3 et de rapamycine pourrait être une approche thérapeutique nouvelle contre les rechutes des gliomes temozolomide résistants.
MOTS-CLÉ: STAT3, temozolomide résistant, cellules de glioblastome U87, mTOR, rapamycine, kinase S6 et 4E-BP1, YKL-40
Pubmed : 28031240 Oncotarget. 2017 29 juin; 8 (57): 96970-96983. doi: 10.18632 / oncotarget.18859. eCollection 2017 Nov 14.
Cibler la molécule d'adhésion intercellulaire-1 prolonge la survie chez les souris porteuses d'un glioblastome résistant au bevacizumab Auteurs Piao Y 1 , Henry V 2 , Tiao N 1 , Parc SY 1 , Martinez-Ledesma J 1 , Dong JW 1 , Balasubramaniyan V 1 , de Groot JF 1 .1 Département de neuro-oncologie, MD Anderson Cancer Center de l'Université du Texas, Houston, Texas, États-Unis. 2 Département de neuro-chirurgie, Centre de cancer MD Anderson de l'Université du Texas, Houston, Texas, États-Unis. Résumé :
La molécule d'adhésion cellulaire intercellulaire 1 (ICAM-1, également appelée CD54) est surexprimée dans le glioblastome résistant au bevacizumab
Dans la présente étude, nous avons testé notre hypothèse selon laquelle la forte ICAM-1 médiée par le glioblastome résiste au traitement antiangiogénique. Nous avons validé la surexpression d'ICAM-1 dans les tumeurs résistantes à la thérapie anti-angiogénique en utilisant la réaction en chaîne de la polymérase en temps réel, l'immunohistochimie et le transfert de Western. Nous avons également détecté l'expression de ICAM1 dans la plupart des cellules souches de gliome (GSC). Nous avons étudié le mécanisme de la surexpression de ICAM-1 après le traitement par le bevacizumab et trouvé que l'expression de la protéine ICAM-1 était significativement augmentée de manière dépendante du temps dans les cellules GSC11 et GSC17 dans des conditions hypoxiques in vitro. Nous avons également constaté que l'hypoxie induite surexpression ICAM-1 par la régulation à la hausse du transducteur de signal phosphorylé et activateur de la transcription (p-STAT3). P-STAT3 induite par l'hypoxie a augmenté la transcription de l'ARNm de ICAM-1, que nous pourrions inhiber avec l'inhibiteur de STAT3 AZD1480. Ensuite, nous avons utilisé le lentivirus shARN ICAM-1 marqué GFP pour faire tomber ICAM-1 dans les lignées cellulaires de gliome GSC11 et GSC17. Ensuite, nous avons injecté shICAM-1 GSC11 et brouiller les cellules souches du gliome dans le cerveau des souris nues. Les souris portant des tumeurs de cellules ShICAM-1 GSC11 ont survécu significativement plus longtemps que les souris ayant reçu une injection de cellules témoins. La taille des tumeurs était significativement diminuée chez les souris portant des tumeurs de cellules shICAM-1 que chez des souris portant des tumeurs provenant de cellules témoins GSC11 marquées par GFP. Abattre ICAM-1 a supprimé l'invasion tumorale in vitroet in vivo et ont inhibé l'infiltration des macrophages au site tumoral chez les souris traitées au bevacizumab. Nos résultats suggèrent que ICAM-1 est un médiateur potentiellement important de la migration tumorale et l'invasion dans le glioblastome résistant au bevacizumab . Cibler ICAM-1 peut fournir une nouvelle stratégie pour améliorer l'efficacité de la thérapie anti-angiogénique contre le glioblastome et prévenir le phénotype invasif de la maladie.
MOTS CLÉS : Bevacizumab, molécule d'adhésion cellulaire intercellulaire-1, macrophage, transducteur de signal et activateur de transcription 3
Pubmed : 29228586Un nouvel inhibiteur de STAT3, HJC0152, exerce une activité antitumorale puissante dans le glioblastome
Actualité 691 du 23 mai 2019
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Article original
J Cancer Res. 2019 avril 1; 9 (4): 699-713. eCollection 2019.
Un nouvel inhibiteur de STAT3, HJC0152, exerce une activité antitumorale puissante dans le glioblastome
Auteurs : JLi Z 1 , Zhu T 1 , Xu Y 1 , Wu C 1 , Chen J 1 , Ren Y 2 , Kong L 1 , Sun S 1 , Guo W 1 , Wang Y 1 , Jing C 1 , Dong J 1, 3 , Zhou J 4 , Zhang L 1 , Shen Q 3 , Zhou X 1 . 1 Département d'oncologie maxillo-faciale et oto-rhino-laryngologique, Institut et hôpital de cancérologie de l'Université médicale de Tianjin, laboratoire clé de la prévention et du traitement du cancer, Institut du cancer de Tianjin, Centre national de recherche clinique sur le cancer, Tianjin 300060, Chine. 2 Centre de recherche en sciences médicales de base, Université médicale de Tianjin, Tianjin 300070, Chine. 3 Département de prévention clinique du cancer, Centre de lutte contre le cancer MD Anderson de l'Université du Texas, Houston, Texas 77030, États-Unis. 4 Département de pharmacologie et de toxicologie Membre de la branche médicale de l'Université du Texas à Galveston, Texas 77555, États-Unis.
Résumé :
Cependant, peu d'inhibiteurs de STAT3 ont été approuvés pour une utilisation clinique.
Nous avons récemment mis au point un composé à petites molécules, actif par voie orale et doté d’une activité anti-STAT3, HJC0152. Cette étude visait à tester l'effet de ce nouveau médicament sur les lignées cellulaires de glioblastome et à fournir la possibilité d'améliorer le pronostic clinique des patients atteints de glioblastome à l'avenir. Dans la présente étude, nous avons cherché à déterminer les effets de HJC0152 sur la croissance, la prolifération et la chimiosensibilité de des lignées cellulaires du glioblastome et des tumeurs de xénogreffes.
Nous avons constaté que HJC0152 inactivait STAT3 en inhibant la phosphorylation du résidu Tyr705.
In vitro, HJC0152 a inhibé la prolifération et la motilité des cellules de glioblastome , induit l'apoptose et amélioré la chimiosensibilité des cellules de glioblastome . En outre, HJC0152 a inhibé la croissance des tumeurs de glioblastome xénogreffe in vivo . Cette étude fournit une justification pour développer HJC0152 en tant que thérapie ciblant STAT3 pour le traitement du glioblastome humain à l'avenir.
Pubmed : 31105997
Mots clés : HJC0152; STAT3, activité anti-tumorale, apoptose, glioblastome, sénescence.