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IDH1 associé au cancer favorise la croissance et la résistance aux thérapies ciblées en cas d'absence de mutation
Actualité 622 du 01/06/2017
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Article original
Biochem Biophys Res Commun. 2017 26 mai. Pii: S0006-291X (17) 31047-1. Doi: 10.1016 / j.bbrc.2017.05.147.
IDH1 associé au cancer favorise la croissance et la résistance aux thérapies ciblées en cas d'absence de mutationAuteurs : Calvert AE 1 , Chalastanis A 1 , Wu Y 1 , Hurley LA 1 , Kouri FM 1 , Bi Y 2 , Kachman M 3 , May JL 1 , Bartom E 4 , Hua Y 5 , Mishra RK 6 , Schiltz GE 7 , Dubrovskyi O 8 , Mazar AP 8 , Peter ME 5 , Zheng H 9 , James CD 10 , Burant CF 3 ,Chandel NS 11 , Davuluri RV 2 , Horbinski C 12 , Stegh AH 13 . Ken et Ruth Davee Département de neurologie, The Northwestern Brain Tumor Institute, Robert H. Lurie, Centre complet de cancérologie, Feinberg School of Medicine, Institut international de nanotechnologie, Northwestern University, Chicago, IL 60611, États-Unis.2 Division de la santé et de l'informatique biomédicale, Département de médecine préventive, Centre complet de cancérologie Robert H. Lurie, Faculté de médecine Feinberg, Northwestern University, Chicago, IL 60611, États-Unis. 3 Michigan Regional Comprehensive Metabolomics Resource Core, Université du Michigan, Ann Arbor, MI 48105, États-Unis. 4 Département de biochimie et de génétique moléculaire, Centre de cancérologie complet Robert H. Lurie, Faculté de médecine de Feinberg, Northwestern University, Chicago, IL 60611, États-Unis. 5 Division de l'hématologie / Oncologie, Centre complet de cancérologie Robert H. Lurie, Faculté de médecine Feinberg, Northwestern University, Chicago, IL 60611, États-Unis. 6 Centre d'innovation moléculaire et de découverte de médicaments, Northwestern University, Evanston, IL 60208, États-Unis. 7 Centre d'innovation moléculaire et de découverte de médicaments, Northwestern University, Evanston, IL 60208, États-Unis; Département de pharmacologie, Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center, Northwestern University, Chicago, IL 60611, États-Unis. 8 Institut de la chimie de la vie, Northwestern University, Evanston, IL 60208, États-Unis. 9 Cold Spring Harbor Laboratories, Cold Spring Harbor, NY 11724, États-Unis. 10 Département de chirurgie neurologique, Feinberg School of Medicine, Northwestern University, Chicago, IL 60611, États-Unis. 11 Département de médecine, Faculté de médecine de Feinberg, Northwestern University, Chicago, IL 60615, États-Unis. 12 Département de chirurgie neurologique, Feinberg School of Medicine, Northwestern University, Chicago, IL 60611, États-Unis; Département de pathologie, Faculté de médecine de Feinberg, Northwestern University, Chicago, IL 60615, États-Unis. 13 Ken et Ruth Davee Département de neurologie, The Northwestern Brain Tumor Institute, Robert H. Lurie, Centre complet de cancérologie, Feinberg School of Medicine, Institut international de nanotechnologie, Northwestern University, Chicago, IL 60611, États-Unis. Adresse électronique: a-stegh@northwestern.edu.
Résumé :
Des mutations oncogènes dans deux gènes codant pour l'isocitrate déshydrogénase (IDH) (IDH1 et IDH2) ont été identifiées dans la leucémie myéloïde aiguë, le gliome de bas grade et le glioblastome secondaire (GBM). Nos analyses in silico avec wet-bench indiquent que l'ARNm et la protéine IDH1 non mutés sont généralement surexprimés dans les glioblastomes GBM primaires.Nous montrons que l'inactivation génétique et pharmacologique de l'IDH1 diminue la croissance des cellules GBM, favorise un état cellulaire tumoral plus différencié, augmente l'apoptose en réponse à des thérapies ciblées et prolonge la survie des sujets animaux portant des xénogreffes dérivées du patient (PDX). Au niveau moléculaire, l'activité IDH1 diminuée entraîne une production réduite d'α-kétoglutarate (αKG) et de NADPH, parallèlement à un flux de carbone déficient du glucose ou de l'acétate en lipides, l'épuisement du glutathion réduit, Des niveaux accrus d'espèces réactives d'oxygène (ROS), et une méthylation d'histones améliorée et une expression de marqueur de différenciation. Ces résultats suggèrent que la régulation positive de l'IDH1 représente une adaptation métabolique commune par les GBM pour soutenir la synthèse macromoléculaire, la croissance agressive et la résistance thérapeutique.
Pubmed : 28564604
MOTS CLÉS : EGFR, GBM, NADPH, différenciation, lipides, métabolisme, Espèces réactives d'oxygène (ROS), Thérapie ciblée, IDH1 de type sauvage
Vocabulaire
Mutation IDH1/2
Les mutations de IDH1 associées aux cancer produisent 2-hydroxyglutarate ou 2 HG
Des mutations dans l'enzyme Isocitrate déhydrogénase 1 (IDH1) est un trait commun d'un sous-ensemble majeur de cancers primaires de cerveau chez l'homme. Ces mutations se produisent sur un seul acide aminé de IDH1 (substitution arginine-histidine) et conduit à la perte de la capacité de l'enzyme de catalyser la conversion d'isocitrate à ketoglutarate. Cependant, une copie seulement du gène a subi la mutation dans les tumeurs, ce qui augmente la possibilité que cette mutation ne provoque pas la perte de la fonction. Ici nous montrons que les mutations IDH1 cancer-associées résultent en une nouvelle capacité de l'enzyme à catalyser la réduction NADPH-Dépendante de ketoglutarate à R (-) -2-hydroxyglutarate (2HG). Les études structurelles démontrent que quand l'arginine 132 est subi une substitution à histidine, lle site actif est changé pour produire des changements structurels logiques avec décarboxylation oxidative qui réduit l'isocitrate pour acquérir la capacité de convertir le ketoglutarate en 2HG. L'accumulation en excès de 2HG a été montrée pour mener à un risque élevé de tumeurs de cerveau malignes chez les malades avec des erreurs innées du métabolisme de 2HG. De la même façon, dans les gliomes malins humain avec mutations IDH1, nous trouvons des niveaux élevés de 2HG. Ces données démontrent que les mutations IDH1 résultent en la production de l'onco-métabolite 2HG, et cela indique que l'excès de 2HG qui s'accumule in vivo contribue à la formation et à la progression maligne des gliomes.
NADPH
Le nicotinamide adénine dinucléotide phosphate (NADP) est un cofacteur d'oxydoréduction. Il est très proche du nicotinamide adénine dinucléotide (NAD), dont il diffère par la présence d'un groupement phosphate sur le second carbone du β-D-ribofurannose du résidu adénosine (figure 1). Sa forme réduite est désignée par NADPH ou NADPH2 ou encore NADPH+H+.