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Un nouvel inhibiteur de STAT3, HJC0152, exerce une activité antitumorale puissante dans le glioblastome
Actualité 691 du 23 mai 2019
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Article original
J Cancer Res. 2019 avril 1; 9 (4): 699-713. eCollection 2019.
Un nouvel inhibiteur de STAT3, HJC0152, exerce une activité antitumorale puissante dans le glioblastome
Auteurs : JLi Z 1 , Zhu T 1 , Xu Y 1 , Wu C 1 , Chen J 1 , Ren Y 2 , Kong L 1 , Sun S 1 , Guo W 1 , Wang Y 1 , Jing C 1 , Dong J 1, 3 , Zhou J 4 , Zhang L 1 , Shen Q 3 , Zhou X 1 . 1 Département d'oncologie maxillo-faciale et oto-rhino-laryngologique, Institut et hôpital de cancérologie de l'Université médicale de Tianjin, laboratoire clé de la prévention et du traitement du cancer, Institut du cancer de Tianjin, Centre national de recherche clinique sur le cancer, Tianjin 300060, Chine. 2 Centre de recherche en sciences médicales de base, Université médicale de Tianjin, Tianjin 300070, Chine. 3 Département de prévention clinique du cancer, Centre de lutte contre le cancer MD Anderson de l'Université du Texas, Houston, Texas 77030, États-Unis. 4 Département de pharmacologie et de toxicologie Membre de la branche médicale de l'Université du Texas à Galveston, Texas 77555, États-Unis.
Résumé :
Cependant, peu d'inhibiteurs de STAT3 ont été approuvés pour une utilisation clinique.
Nous avons récemment mis au point un composé à petites molécules, actif par voie orale et doté d’une activité anti-STAT3, HJC0152. Cette étude visait à tester l'effet de ce nouveau médicament sur les lignées cellulaires de glioblastome et à fournir la possibilité d'améliorer le pronostic clinique des patients atteints de glioblastome à l'avenir. Dans la présente étude, nous avons cherché à déterminer les effets de HJC0152 sur la croissance, la prolifération et la chimiosensibilité de des lignées cellulaires du glioblastome et des tumeurs de xénogreffes.
Nous avons constaté que HJC0152 inactivait STAT3 en inhibant la phosphorylation du résidu Tyr705.
In vitro, HJC0152 a inhibé la prolifération et la motilité des cellules de glioblastome , induit l'apoptose et amélioré la chimiosensibilité des cellules de glioblastome . En outre, HJC0152 a inhibé la croissance des tumeurs de glioblastome xénogreffe in vivo . Cette étude fournit une justification pour développer HJC0152 en tant que thérapie ciblant STAT3 pour le traitement du glioblastome humain à l'avenir.
Pubmed : 31105997
Mots clés : HJC0152; STAT3, activité anti-tumorale, apoptose, glioblastome, sénescence
Vocabulaire
Stat3STAT 3 pour Signal transducer and activator of transcription (capteur de signal et activateur de transcription). La transcription est la synthèse d'un ARN messager à partir de l'ADN. L'ARN messagher ne contient que la copie d'un des 2 brins de l'ADN. La transcription est un processus biologique consistant au niveau de la cellule à copier les régions dites codantes d'un seul brin de l'ADN en molécules d'ARN. En effet, si la molécule d'ADN est le support universel de l'information génétique, ce sont les molécules d'ARN qui sont reconnues par la machinerie de traduction en séquences protéiques. Cette opération est catalysée par une enzyme l'ARN polymérase dont il existe plusieurs types selon le type d'ARN (messager, ribosomique, de transfert, etc.) L'ARN polymérase reconnaît et se fixe sur une région particulière de l'ADN, située en amont d'une région codante d'un gène : le site promoteur. Stat3,signal transducteur et activateur de la protéine 3 est encodé par le gène STAT3. STAT3 est phosphorylé (ajout d'un phosphate pour le rendre actif) par les kinases Janus (JAK). STAT3 est activé après phosphorylation de la tyrosine 705 en réponse à l'interféron, à EGF, à l'interleukine IL-5 et IL-6. mais aussi par phosphorylation de la sérine 727 par MAPK. STAT3 joue un rôle important dans de nombreux processus cellulaires et dans l'apoptose. STAT3 intervient aussi en immunothérapie avec les lymphocytes T helper et est impliqué dans des maladies auto-immunes.
HJC0152 (hydrochlorure)
Nom officiel : 2- (2-amino éthoxy) -5- chloro-N- (2- chloro-4- nitrophényl) benzamide, mono chlorhydrate
Formule moléculaire : C15 H13 Cl2 N3 O4
HJC0152 est un inhibiteur de STAT3 biodisponible par voie orale (inhibition de 32 et 62% à 10 et 20 µM, respectivement, dans des cellules MDA-MB-231 dans un essai à la luciférase). 1 Il réduit les niveaux totaux de STAT3 et de STAT3 phosphorylée dans les cellules MDA-MB-231 et inhibe la translocation nucléaire de STAT3 phosphorylée. HJC0152 inhibe la prolifération des cellules de cancer du sein MCF-7 et MDA-MB-231 et des cellules de cancer du pancréas AsPC-1 et PANC-1 (IC 50 s = 0,91, 1,64, 1,9 et 1,08 µM, respectivement). Il arrête également le cycle cellulaire à la phase G 0 / G 1 , induit l'apoptose et supprime la prolifération cellulaire dans les cellules de carcinome épidermoïde humain de la tête et du cou. 2HJC0152 (7,5 mg / kg, ip ou 25 mg / kg, po) inhibe la croissance tumorale dans un modèle de xénogreffe de souris du cancer du sein MDA-MB-231 et dans un modèle murin orthotopique de carcinome à cellules squameuses.