Un glioblastome en IRM T1 (T1 = LCR en hyposignal, noir, ainsi que la tumeur)



Et le même en T2 (T2 LCR en hypersignal, blanc comme dans les ventricules ou l'oedème et la tumeur)

La classification OMS
L'OMS a procédé à une classification de "consensus" des gliomes. Le grade 2, les gliomes de faible malignité avec distinction astrocytome et oligodendrogliome, le grade III appelé aussi anaplasique de plus forte malignité avec astrocytome anaplasique et oligodendrogliome anaplasique et enfin le grade IV de très forte malignité avec le glioblastome. Cette classification n'est pas du goût de tout le monde, surtout du Pr Catherine Daumas-Duport de l'hôpital Sainte-Anne qui proposait 3 catégories Les oligodendrogliomes ou oligoastrocytomes de grade A en absence de vascularisation et B avec néovascularisation. Cette classification est obsolète. Le Pr Daumas n'aime pas le mot anaplasie dont elle de retient que "ana" retour en arrière alors que justement dans l'anaplasie il y a une perte anormale de certains caractères cellulaires sans retour en arrière, à l'état de cellule primitive. En fait anaplasie vient du grec anaplasis qui veut dire reconstitution. Comme dans les reconstitution des temples grecs en ruine, il manque des morceaux, on en a interchangé d'autres, le vivant fait la même chose. Néoplasie (Néo=nouveau), nouveau tissu pour désigner le tissu tumoral est mieux admis.

Nouvelle classification 2016 de l'OMS, Organisation Mondiale de la Santé, pour les tumeurs du système nerveux, un résumé
Actualité n° 561 du 03/05/2016

Auteurs : Louis DN1, Perry A2, Reifenberger G3,4, von Deimling A4,5, Figarella-Branger D6, Cavenee WK7, Ohgaki H8, Wiestler OD9, Kleihues P10, Ellison DW11,. 1Department de Pathologie, Massachusetts Hôpital Général, École de médecine de Harvard, WRN225, 55 Rue du Fruit, Boston, MA, 02114, USA,. dlouis@mgh.harvard.edu.  2Department de Pathologie, Université de Californie San Francisco, San Francisco, CA, USA. 3Department de Neuropathologie, Heinrich Heine Université, Duesseldorf, Allemagne. 4German Consortium du Cancer (DKTK), Site du Partenaire Essen/Duesseldorf, Allemagne. 5Department de Neuropathologie, Institut de Pathologie, Ruprecht Karls-University, Heidelberg, Allemagne,. 6Department de Pathologie et Neuropathologie, La Timone Hôpital, Aix Marseille Université, Marseille, France,. 7Ludwig Institut pour Recherche du Cancer, Université de Californie San Diego, San Diego, CA, USA. 8International Agence pour Recherche sur Cancer (IARC), Lyon, France. 9German Centre de la Recherches du Cancer (DKFZ), Heidelberg, Allemagne. 10Medical Faculté, Université de Zurich, Zurich, Suisse.  11Department de Pathologie, l'Hôpital de la Recherche de St Jude Enfants, Memphis, TN, USA,.

Résumé :
La classification 2016 de l'OMS, Organisation Mondiale de la Santé est une avancée conceptuelle et pratique sur la précédente de 2007. Pour la première fois, la classification de l'OMS, (WHO en anglais) pour les tumeurs de cerveau intègre des paramètres moléculaires en plus des paramètres histologiques de la classification précédente pour définir de nombreuses entités tumorales. Ce nouveau concept pour le diagnostic des tumeurs cérébrales devrait permettre de mieux structurer les analyses à notre époque moléculaire. C'est ainsi qu'en 2016 il y aura une restructuration majeure des gliomes diffus, du médulloblastome et autres tumeurs embryonnaires, et incorporer de nouvelles entités qui seront définies par histologie et caractéristiques moléculaires, y compris le glioblastome, le glioblastome avec IDH de type sauvage, le glioblastome avec IDH muté, les gliomes de la ligne médiane diffus, les gliomes pédiatriques avec mutation de l'histone H3 K27M, les épendynomes avec fusion RELA, le médulloblastome avec WNT-Activé et le médulloblastome avec SHH-Activé, les tumeurs embryonnaire avec plusieurs facettes, arrangements C19MC. La classification 2016 a ajouté des néoplasmes reconnus récemment, et a effacé quelques néoplasmes qui ne sont plus diagnostiqués et/ou pertinents biologiquement. Les autres changements notables incluent l'addition de l'invasion au cerveau en critère pour le méningiome atypique et l'introduction d'une analyse particulière de tissus combinée pour l'hémangiopéricytome. En général, il est espéré que la classification 2016 des tumeurs de cerveau facilitera des études cliniques, expérimentales et épidémiologiques qui mèneront à des améliorations dans la vie des malades avec des tumeurs du cerveau.
Pubmed : 27157931  

Vocabulaire
IDH1 et IDH2
IDH1 : Isocitrate déshydrogénase, enzyme oxydo-réductase présente dans les cellules humaines.
Oxydoréductase : Enzyme qui catalyse les réactions d'oxydo-réduction.
Oxydo-réduction : Réaction chimique au cours de laquelle se produit un transfert d'électrons.
Oxydation
Cu2+ + 2 e- → Cu 
Réduction
I2 + 2 e- → 2 I- 
L'oxydant Cu2+ capte les électrons, le réducteur I2 cède les électrons.

Une mutation IDH1, facteur de bon pronostic 
Les mutations sur le gène IDH1 sur le bras long du chromosome 2, 2q32-qter en position 132 sont fréquentes dans les gliomes et ces mutations semblent être liées au grade de la tumeur.
Oligodendrogliomes de bas grade avec délétion 1p et 19q : 90% de mutations. 
Gliomes de bas grade : 70%
Gliomes anaplasiques de grade III : 50%
Gliomes de grade IV, Glioblastome : 6%
Gliomes malins avec amplification du facteur de croissance épidermique EGF 1%
La présence de cette mutation serait de bon pronostic.
l'histone H3 K27M,
Les mutations sur les histones H3F3A et HIST1H3B K27M définissent 2 sous-groupes de gliome du tronc cérébral avec des pronostics différents. Les gliomes du tronc cérébral, DIPG, avec mutation K27M sur l'histione H3.3 (H3F3A) ne répondent pas aussi bien à la radiothérapie, récidivent ou métastasent que celles avec mutation sur H3.1.
Cluster de différentiation C19MC
Le cluster de différentiation C19MC joue un rôle important dans la différentiation neurale et la survie cellulaire. Il est surexprimé dans les PNET ou médulloblastomes.

Tissu tumoral et cellules tumorales isolées.
La grande difficulté d'une intervention réside dans la nature de la tumeur, astrocytaire ou oligodendrogliome. Les tumeurs peuvent être constituées de cellules tumorales isolées ou de tissu tumoral ou encore de nécrose. Les cellules tumorales isolées se nourrissent des vaisseaux sanguins existants d'où l'oedème parenchymateux, le parenchyme étant toujours présent. Enlever une tumeur de ce type c'est enlever le parenchyme et cette opération comporte un risque dans les zones fonctionnelles importantes. Le tissu tumoral est toujours fortement vascularisé, les cellules sont jointives et comportent un cytoplasme, le parenchyme est aussi absent. Dans cette zone fortement vascularisée, le risque d'hémorragie est important, elle peut être retirée sans lésion fonctionnelle. Dans la zone nécrotique, le parenchyme a aussi disparu, cette zone peut être enlevée sans lésion fonctionnelle. Si les glioblastomes sont toujours constitués de tissu tumoral et de cellules tumorales isolées, beaucoup d'oligodendrogliomes (63%) ne sont constitués que de cellules tumorales isolées et ne sont pas des tumeurs solides accessibles à la chirurgie sans risque de lésions fonctionnelles importantes. Les oligodendrogliomes à cellules tumorales isolées sont sensibles à la radiothérapie et à la chimiothérapie (P.C.V. ou Temodal).

Les cellules gliales
A côté de ces neurones, se trouvent les cellules gliales, du mot "glu" car on pensait qu'elles soutenait le cerveau. 5 à 10 fois plus nombreuses que les neurones, elles sont essentiellement, au niveau du système nerveux central, de trois types : les astrocytes, les oligodendrocytes et les microgliocytes. Les cellules gliales occupent la moitié du volume cérébral.

Les astrocytes
Son nom vient de sa forme étoilée. C'est une petite masse cytoplasmique garnie d'une très grande chevelure de prolongements ramifiés qui au contact des autres cellules s'élargissent en pied astrocytaire qu'on ne verra jamais. Les astrocytes vont avoir un noyau qui est plus grand et plus clair que les noyaux des oligodendrocytes. Les astrocytes font le grand écart, un prolongement astrocytaire va aller s'enrouler sur la synapse d'un neurone, pendant qu'un autre va se coller à la paroi d'un capillaires. Autour des capillaires, nous avons des pieds astrocytaires formant une barrière : la barrière hématoencéphalique. Les astrocytes vont créer, par leurs prolongements, des barrières à tous les niveaux, isolant le système nerveux central qui est ainsi très protégé et résistant ainsi à toute chimiothérapie. Avec marquage GFAP, on décerne bien les astrocytes.

Les oligodendrocytes
Ce sont lorsqu'ils sont normaux, des cellules de petite taille dont les prolongements s'enroulent autour des axones voisins pour former la gaine de myéline isolante et discontinue qui par polarisation assure la conduction de l'influx nerveux. La disparition d'un seul oligodendrocyte altère le fonctionnement de 15 à 30 neurones. On ne voit pas les prolongements des oligodendrocytes. Ces derniers ont des petits noyaux toujours bien arrondis, entourés toujours d'un liseré très foncé de chromatine associée à l'enveloppe nucléaire. Des noyaux ronds, petits, ce sont bien des oligodendrocytes.

Les microgliocytes.
Ce sont des petites cellules ovoïdes avec des prolongements épineux. La cellule subit des modifications morphologiques entre l'état de repos et l'état actif. On ne voit que très difficilement la partie cytoplasmique des microgliocytes. Les microgliocytes ont un noyau tout à fait tarabiscoté, racrapotté. En fait, ces microgliocytes, sont des sortes de macrophages. Donc, ce sont des cellules très difficiles à reconnaître. On ne peut se baser que sur la taille.

Les noyaux seuls visibles
Tous ces prolongements ne sont pratiquement pas visibles, sauf lorsqu'on travaille en microscopie électronique. Et il faut vraiment être spécialiste pour s'y retrouver. Ce qu'on reconnaît simplement, ce sont les noyaux. Les noyaux un peu plus grands et clairs sont les astrocytes, à ne pas confondre avec les noyaux de neurones, et ceux qui ont une forme tout à fait tarabiscotée, ce sont les microgliocytes.

GFAP
GFAP (gliale Protéine Acide Fibrillaire). Le gène de GFAP (17q21) est responsable de la fabrication de la protéine GFAP. Si le système nerveux central est blessé les astrocytes réagissent en produisant rapidement plus de GFAP. Bien que sa fonction ne soit pas entièrement comprise, la protéine de GFAP est probablement impliquée en commandant la forme et le mouvement des astrocytes. La protéine joue probablement un rôle significatif dans les interactions des astrocytes avec les oligodendrogliomes et les cellules microgliales. En plus, la protéine de GFAP peut aider à maintenir la barrière protectrice qui permet seulement à certaines substances de passer entre les vaisseaux sanguins et le cerveau (barrière hématoméningée). Avec la marquage GFAP on provoque une réaction des astrocytes (gliose réactive).

Astrocytomes ou oligodendrogliomes
Les gliomes (5 cas pour 100.000 chaque année) représentent 3% des cancers, c'est la 2ème cause de mortalité chez l'enfant après la leucémie. Il y a 6 grandes catégories, les astrocytomes des grades I à IV (85%) et les oligodendrogliomes des grades II à III (15%). On parle généralement de gliome malin à partir du grade III. Les neuropathologistes en établissent le diagnostic en aveugle sous le microscope avec un risque d'erreur important ou avec l'imagerie et la biopsie stéréotaxique (smears) avec plus de précision. Pour les astrocytomes la détection se fait par immunomarquage GFAP (glio fibrillary Acidic protéin), il n'existe pas de marqueur pour l'oligo, on cherche.

Caractéristiques des gliomes
Le facteur 2 de transcription oligodendrocyte Olig 2 est exprimé dans tous les gliomes et en serait le promoteur en agissant sur des cellules souches neurales résiduelles. VEGF est présent dans tous les gliomes de haut grade et est actuellement la meilleure cible des tumeurs (Avastin).

L'astrocytome de grade II dit de bas degré de malignité
Histologie : grade II focal ou infiltratif lobe frontal ou temporal
Importance : 1/8 des astrocytomes
Âge de survenue : entre 20 et 45 ans, prédominance masculine.
Localisation : substance blanche, parfois cortex. Les cellules migrent le long des fibres de la substance blanche.
Pronostic : évolution inexorable vers grade III (1 cas sur 2) ou grade IV (1 cas sur 2) dans un délai qui varie de 1 à 10 ans (moyenne de 4-5 ans selon les séries).
Imagerie : T1 hypointense (sombre) et T2 hyperintense (brillant), pas de rehaussement.
Atypies : Cellules bien différenciées, peu d'atypie, de mitose, calcifications, cavités kystiques, rarement hémorragique.

Evolution Génétique
Olig2 exprimé 100%
P53 muté : >65%
PDGFA/PDGFR surexprimé : 60%
↓↓↓↓↓
Astrocytome de bas grade II (5—10 ans)
LOH 19q : 50%
RB muté : -25%
 CDK4 amplifié : 15%
MDM2  surexprimé :10%
P16lnk4a/P14ARF perdu : 4%
LOH 11p : 30%
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Astrocytome anaplasique III (2—3 ans)
Perde d’homozygocité LOH 10q : 70%
DCC perdu : 50%
PDGFR-α amplifié : 10%
PTEN muté : 10%
P13K muté/amplifié : 10%
↓ ↓↓↓↓
Glioblastome secondaire IV (12-15 mois)

Astrocytome anaplasique III (B)
Histologie : grade III, infiltration diffuse.
Importance : 1/3 des astrocytomes
Âge de survenue : Entre 40 et 50 ans, dominance masculine
Localisation : substance blanche, parfois cortex
Pronostic : médiane de survie de 3 ans
Imagerie : T1 hypointense T2 hyperintense. Rehaussement usuel.
Atypies : Cellularité élevée, cellules de taille variable, noyaux atypiques. Calcifications rares, cavités kystiques, parfois hémorragique.

Oligidendrogliomes II et III
Les oligodendrogliomes sont sensibles à la radiothérapie et à la chimiothérapie. Les cellules tumorales présentent un halo périnucléaire, un artefact. Il n'y a pas de marqueur comme pour l'astrocytome, ce qui explique que cette catégorie était jusqu'à présent sous évaluée probablement.
Histologie : grade II absence de néovascularisation, grade III, présence de néovasularisation, grande cellularité, mitoses.
Importance : 10 à 15% des tumeurs gliales.
Âge de survenue : vers 40 ans (35-45 ans), prédominance masculine.
Localisation : substance blanche avec extension au cortex
Pronostic : supérieur à 7 ans (environ 5-10 ans pour passer du grade II au grade III puis 3-5 ans après le passage à l'anaplasie. 1/3 des patients sont toujours en vie 5 ans après diagnostic au grade III.
Imagerie : T1 hypointense T2 hyperintense, pas de rehaussement si grade II.
Atypies : cavités kystiques possibles, calcifications denses dans 80% des cas.

Evolution génétique
Olig2 exprimé 100%
LOH 1p, 4q, 19q
EGFR surexprimé
PDGF/PDGFR surexprimé
↓↓↓↓↓
Oligodendrogliome de bas grade (5-10 ans)
P16lnk4a/P14ARF perdu
RB muté : 65%
Gène suppresseur de tumeur  p53 muté
Gène régulateur de la division cellulaire PTEN perdu
Perte d’homozygocité LOH 9p, 10q
 CDK4/EGFR/MYC amplifié
VEGF surexprimé
Oligodendrogliome anaplasique III (3—5 ans)

Glioblastome IV
C'est le diagnostic le plus simple à poser.
Histologie : grade IV
Importance : 1 cas sur 2 est un glioblastome d'emblée (glioblastome primaire), 1 cas sur 2 un avancement d'un astrocytome de grade II ou III (glioblastome secondaire).
Âge de survenue : Entre 40 et 50 ans pour les glioblastomes secondaires et après 60 ans pour les glioblastome d'emblée. Ces deux formes ont des anomalies génétiques différentes (P53) mais une évolution identique.
Localisation : substance blanche hémisphérique
Pronostic : 6-18 mois (moyenne 12 mois).
Imagerie : liseré périphérique de rehaussement, plages nécrotiques ou hémorragiques.
Atypies : calcifications rares, cavités kystiques possibles, parfois hémorragiques.

Evolution génétique à partir des cellules souches
Olig2 exprimé : 100%
EGFR amplifié : 40%
EGFR surexprimé : 60%
 EGFR muté : 20-30%
 MDM2 (régule P53 suppresseur de tumeur) amplifié : 10%
MDM2 surexprimé : >50%
 LOH 10q : -70%
 P16Ink4a/P14ARF perdu : -30%
 PTEN, régulateur du cycle, muté : 40%
 PI3K, oncogène muté/amplifié : 20%
 Gène du rétinoblastome RB muté
VEGF surexprimé
↓↓↓↓↓
Glioblastome primaire IV (12-15 mois)