Oligodendrogliomes, 5% des gliomes, ils sont souvent frontaux et dans l'hémisphère gauche (zones de la parole et donc sur l'image IRM, à droite comme ici)

Oligodendrogliomes de bas grade (II)
Traits cliniques, traitements, et pronostics.

Auteurs : Herbert H. Engelhard M.D., Doctorat., *, Ana Stelea M.D. * et Arno Mundt M.D. Départements de Neurochirurgie, oncologie et radiation Chicago, Illinois

L’oligodendrogliome de bas grade ou grade II.
Environ 5 à 18 % de tous les gliomes. Les cellules d’oligodendrogliome de bas grade présentes peu d'anomalies mais la tumeur si elle évolue lentement, évolue continuellement. Ce n'est donc pas une tumeur bénigne ni aussi encore maligne, on parle de bas grade. La tumeur peut être présente depuis de nombreuses années avant d’être diagnostiquée. Les personnes atteintes d’un oligodendrogliome de bas grade peuvent avoir des crises d’épilepsie depuis longtemps. On observe le plus souvent l’oligodendrogliome chez des personnes âgées entre 50 et 60 ans. Les options de traitement de l’oligodendrogliome de bas grade sont souvent une surveillance active sans traitement s'il n'y a pas de symptômes ou de signes d'anaplasie. On se contente alors très souvent de vérifier que la tumeur n'évolue pas trop vite car certaines tumeurs ne changent pas beaucoup pendant des mois ou des années. On peut avoir recours à la chirurgie, mais actuellement il est imùpossible de savoir si la chirurgie apporte un avantage. La radiothérapie est une option, mais le résultat est inchangé si la tumeur est irradiée précocément ou tardivement. Les oligodendrogliomes anaplasiques répondent en général bien aux traitements. La chimiothérapie donne de bons résultats chez les malades avec une anomalie, la codélétion 1p/19q.

L'oligodendrogliomes anaplasiques (III)
L'oligodendrogliome de grade III ou anaplasique est une tumeur maligne, évolution d'une tumeur de bas grade en général ou de novo. Le traitement des malades est standardisé au niveau national dans le projet POLA avec un traitement efficace, la radiochimiothéravie de PCV suivie de 6 cycles adjuvants de PCV.
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Les traitements sur les oligodendrogliomes de grade II et III
Oligoastrocytomes de grade II
On a essayé le temozolomide chez David Servan-Schreiber et miracle la tumeur avait disparu. On croyait avoir le remède. Hélas il a fallu vite déchenter, la tumeur à l'arrêt du traitement revenait à son état d'avant traitement. On sair que la chimiothérapie et la radiothérapie ne marche bien que si les tumeurs se divisent rapidement, ce qui n'est pas le cas des bas grades. On cherche d'autres solutions, peut-être l'onco-immunothérapie.
Oligoastrocytome anaplasique de grade III
Temozolomide (Temodal), radiothérapie, radiochimiothérapie de Temodal, radiochimiothérapie de PCV ou PC (sans la vincristine qui passe mal la barrière hématoencéphalique).

Chirurgie pour oligos et oligos anaplasiques
Actuellement, la chirurgie continue à être le meilleur traitement pour la plupart des malades avec gliomes. Obtenir le tissu est encore essentiel pour établir un diagnostic exact, et la résection de la tumeur peut être utilisée pour réduire l'effet de masse qui cause des symptômes et des déficits neurologiques. La résection de la Tumeur peut autoriser aussi une baisse dans la radiothérapie et réduire les erreurs de diagnostic avec de petits échantillons de la biopsie. Une assez grande ouverture crânienne autorise des trajectoires multiples pour accéder à la tumeur. La morbidité en vigueur devrait être basse mais dépendre de l'emplacement de la tumeur. L'usage preoperatif de l'IRM, la chirurgie image-guidée (craniotomie stéréotaxique), et/ou l'IRM intraoperatif peut être utilisé pour augmenter le montant de tumeur qui peut sans risque être enlevé.

La chirurgie éveillée
Elle peut parfois être utile dans des cas sélectionnés. Même avec le diagnostic de la section gelé, il peut ne pas être possible de distinguer un oligo d'autres tumeurs pendant la chirurgie. Les oligos peuvent être des masses douces ou gélatineuses de couleur rosâtre grise avec ou sans régions de calcifications sablonneuses, structures cystiques, hypervascularisées et/ou hémorragiques. La tumeur est localisée habituellement dans la matière blanche et le cortex mais peut envahir les leptomeninges. Un IRM postopératoire devrait être exécuté avec et sans contraste 24 heures après la chirurgie (si possible) pour évaluer le montant de tumeur résiduelle. La plupart des auteurs récents ont déclaré que le but chirurgical pour les oligos devrait être l'enlèvement du plus gros volume au moindre risque. La plupart des rapports ont indiqué qu'une résection plus complète de la tumeur est associée avec une survie plus longue mais quelques séries cliniques ne l'ont pas confirmé. Dans une étude récente sur des patients avec oligos et oligos anaplasiques avec excision chirurgicale complète on a constaté la plus haute survie de 5 années par rapport à ceux qui n'avaient eu que la biopsie, malheureusement, le nombre de malades, 37, était petit, et le taux de la mortalité très élevé, 14%. La résection chirurgicale agressive dans les régions qui entraînent des risque considérables de déficit neurologiques devrait être évitée car les oligos répondent habituellement aux autres thérapies. La résection chirurgicale consciencieuse (quand faisable) a aussi été préconisée pour les malades avec oligo anaplasique. Dans une série des patients qui ont subi des craniotomies multiples, 6 sur 7 malades avec une tumeur de niveau II, la tumeur avait progressé au niveau III et une au niveau IV (glioblastome). La réopération paraît avoir un rôle dans des situations précises, quand il y a une chance raisonnable d'améliorer la fonction et l'espérance de vie du malade.

Facteurs pronostiques cliniques et moléculaires : survie
Plusieurs autres variables en plus de l'ampleur de la résection chirurgicale entrent en jeu. L'âge est un des prophètes les plus forts, les 40-45 ans ont une plus longue survie. Une étude a montré que les moins de 20 ans avaient une survie médiane de 17.5 ans. Pour les plus de 60 ans la survie est de 13 mois. Les moins de 30 ans sont 75% à avoir une survie de 10 ans, ils ne sont plus que 20% à 50 ans. Les Malades dans le groupe pronostique pauvre (par exemple, résection partielle) sont souvent des candidats pour des traitements plus agressifs avec radiation et/ou chimiothérapie. Les Autres traits favorables incluent un emplacement de la tumeur dans le lobe frontal. Des tumeurs dans le lobe pariétal ont été associées avec une progression de la tumeur subséquente. Les Données d'une grande étude nationale sont analysées actuellement pour confirmer la validité de ces facteurs pronostic.

Information pour les Neurochirurgiens.
Les critères histologiques (c.-à-d., déterminer si la tumeur est un oligo ou un oligo anaplasique ont été montrés pour avoir une valeur prophétique forte pour la survie. La nécrose, une haute activité mitotique, une cellularité augmentée, une atypie nucléaire, un polymorphisme, et la prolifération microvasculaire sont des éléments de faible pronostic. Les marqueurs moléculaires présent aussi dans les spécimens de la tumeur de l'oligo a été confirmé pour avoir une valeur de pronostic. Les marqueurs Moléculaires paraissent actuellement être plus importants pour l'oligo que pour toute autre tumeur du cerveau. La perte allélique (c.-à-d. la perte d'hétérozygocité) sur le bras court du chromosome 1p (surtout si accompagné par perte sur 19q) paraît être associé fortement avec le phénotype de l'oligo et être aussi un prophète indépendant de la réponse à la chimiothérapie (avec ou sans thérapie de la radiation).

Estimation d'activité du proliférative dans la tumeur
C'est un autre outil pronostique. Dans plusieurs études, Ki-67 étiquette les indices pour les malades avec oligos Les plus hauts indices de l'étiquetage indiquant une plus forte prolifération a été associé avec un pronostic plus pauvre. Parmi les Autres marqueurs moléculaires qui ont rapporté pour avoir la valeur pronostique ont inclus la topoisomérase II, l'isoenzyme-1 du cyclooxygénase, p16 et, surtout les mutations du p53 dans l'oligo anaplasique.

Chimiothérapie jusqu'au temps de la radiothérapie ou de la progression.
Un malade avec un oligo anaplasique qui affiche les pertes des 1p et 19q serait prédit pour avoir une réponse à la radiothérapie et à la chimiothérapie PCV avec une chance de 95% de survivre à 5 années. Le même malade, avec un tumeur identique mais sans perte de 1p et 19q, en ayant une mutation de CDKN2A un gène suppresseur de tumeur, serait moins sensible à chimiothérapie et n'aurait une survie approximative que de 2 années. Même avec toute l'information pronostique disponible, il est encore difficile de prédire correctement la survie pour un malade avec oligo. La raison à cela est la menace de l'évolution de la tumeur vers l'anaplasie et même souvent vers un glioblastome, réfractaire à tout le traitement.

Traitement postopératoire
Comme les autres tumeurs gliales, les oligos ont une tendance à infiltrer le cerveau en profondeur. L'ampleur de la migration des cellules néoplasiques ne peut pas être correctement observée par l'imagerie. Même si la résection chirurgicale est bonne, les patients avec des oligos sont rarement guéris par résection chirurgicale, même si la tumeur apparaît comme totalement retirée. Dans la plupart des cas, la tumeur continue de progresser lentement mais inexorablement. Les retours de tumeurs sont observés au site premier. Pour les tumeurs bas-de-gamme, cela peut demander quelques années. Les patients meurent habituellement soit de la progression de la maladie soit de sa conversion en une tumeur de plus haut niveau. Pour ces raisons la thérapie de radiation a été utilisée postérieurement à la chirurgie pour les adultes avec des oligodendrogliomes bas-de-gamme.

Radiothérapie
En dépit de son usage fréquent, l'efficacité de la thérapie de radiation pour oligos bas-de-gamme est discuté. La littérature disponible indique que la thérapie de la radiation prolonge la survie, surtout si la tumeur a été enlevée partiellement. Les patients avec oligos traités avec chirurgie et thérapie de radiation postopératoire avaient un temps de la survie médian de 84 mois contre 47 mois pour ceux traités avec chirurgie seule. Cependant si depuis les malades survivent un temps plus long, les toxicités de la thérapie de radiation ont besoin d'être considérées avec soin.

Effets secondaires
Il y a des effets secondaires dans les survivants à long terme avec la thérapie de radiation qui sont un changement de personnalité,la perte de mémoire, la démence, l'anormalité de la démarche, de la coordination. Sur 77 malades d'oligos 21% ont développé à la suite de la radiothérapie des changements cognitifs et 15% ont développé des nécroses. Il y a controverse pour savoir si la radiothérapie devait être réservée pour plus tard, à la progression de la tumeur. Des études récentes ont indiqué que la thérapie de radiation à la reprise est aussi efficace que la thérapie postopératoire pour traiter les oligos bas-de-gamme si une tumeur résiduelle minime est présente.

Les études récentes
Une équipe Japonaise a rapporté dans Recherche Anticancer (2011;31) une étude sur 25 malades récemment diagnostiqués avec oligodendrogliome anaplasique (n=15) ou oligoastrocytome anaplasique (n=10). Des 25 malades, 16 avaient la délétion 1p/19q et 9 ne l'avaient pas. L'index de prolifération MIB-1/Ki67 moyen était identique dans les 2 groupes avec et sans suppression. Tous les 25 malades ont subi une résection totale ou partielle partiel. Les 16 malades avec délétion 1p/19q ont été traités seulement avec une chimiothérapie de nitrosourée et les 9 sans la délétion ont été traités avec radiothérapie et temozolomide (Temodal). La survie sans progression des malades sans délétion était de 14 mois, et pour ceux avec la délétion et qui ont reçu seulement la chimiothérapie n'a pas été atteinte (suivi de 3 ans). La survie totale médiane n'a pas été atteinte dans l'un et l'autre groupe et le taux de la survie total à 5 ans était de 62,2% pour tous les malades.

Autre étude identique
Une équipe à l'hôpital Henry Ford à Détroit a rapporté dans le Journal de Neurooncolgy (2009;92(1)) une étude sur 48 malades avec oligodendrogliome anaplasique récemment diagnostiqués. Des 48 malades, 36 avaient la délétion 1p/19q suppressions et 12 ne l'avaient pas. Les 36 malades avec délétion ont été traités seulement avec temozolomide (Temodal), les 12 sans délétion ont été traités avec radiothérapie et temozolomide (Temodal). La survie sans progression de ceux sans délétion était de 13,5 mois, et de ceux avec délétion qui ont reçu seulement la chimiothérapie était 28,7 mois (suivi de 32 mois).

Délétion 1p et co-délétion 1p-19q, une meilleure chimiosensibilité
La présence de délétion 1p et 19q est réputée corrélée au diagnostic d’oligodendrogliome, à une plus grande chimiosensibilité et à un meilleur pronostic. Nous avons revu la littérature afin d’évaluer l’utilité de ces corrélations en pratique clinique. Après analyse de 33 études incluant 2666 patients, les taux moyens de délétion 1p et de codélétion 1p19q étaient respectivement 65,4 et 63,3 % dans les oligodendrogliomes, 28,7 et 21,6 % dans les oligoastrocytomes, 13,2 et 7,5 % dans les astrocytomes, 11,6 et 2,9 % dans les glioblastomes. La présence de délétions 1p ou de codélétions constitue un argument fort en faveur d’un diagnostic histologique oligodendroglial, mais leur absence ne permet pas d’éliminer le diagnostic d’oligodendrogliome. La probabilité de réponse à la chimiothérapie d’un oligodendrogliome de grade 3 est plus grande en présence de codélétion. L’existence de codélétion constitue donc un argument supplémentaire en faveur d’une décision de chimiothérapie, mais l’absence de codélétion ne permet pas d’écarter cette décision. La présence de délétion 1p ou de codélétion est un facteur de bon pronostic pour les oligodendrogliomes et les gliomes mixtes. Ce meilleur pronostic peut s’expliquer par plusieurs facteurs associés à ces deletions : meilleure chimiosensibilité, localisation tumorale préférentiellement frontale, croissance tumorale plus lente et découverte plus précoce.

Journal de neurologie 2008
Auteurs : CHU et CLCC Nice
Survie
En d'autres termes, la longueur de la survie n'a pas été trouvée pour être affecté de façon défavorable si la thérapie de la radiation avait été donnée en différé. Une majorité opte pour différer la thérapie de radiation jusqu'à ce que la progression de la tumeur soit détectée. L'ampleur de la tumeur résiduelle peut influencer cette décision. Mais depuis que la chimiothérapie produit une réponse clinique sur les oligos bas-de-gamme, on préfère remettre l'usage de la radiation et commencer par la chimiothérapie, même quand la tumeur résiduelle est évidente. Concernant l'usage de la chimiothérapie pour les oligos bas-de-gamme, des réponses ont été observées chez des patients traités avec procarbazine, lomustine (CCNU), et vincristine (PCV). Approximativement 60% à 65% des patients répondent à la chimiothérapie P.C.V., avec une durée de réponse médiane de 1-1.5 années. Beaucoup de neuro oncologues donnent désormais la chimiothérapie avant la radiothérapie pour remettre à plus tard les effets secondaires de la radiothérapie. Comme avec radiothérapie, la chimiothérapie peut être associée avec des effets secondaires considérables. Les effets secondaires de la chimio P.C.V.ont été rapportés. Sur 46% des malades traités avec chimiothérapie P.C.V., on constate la myélosuppression La Temozolomide, un nouvel agent alkylant est testé actuellement dans des essais cliniques comme une alternative ou pour augmenter la chimiothérapie P.C.V., avec des résultats prometteurs. Temodal est plus commode et mieux toléré que d'autres chimiothérapies. Finalement, la plupart des patients avec oligos reçoivent la chimiothérapie et la radiothérapie. Les patients qui suivent les deux traitements survivent plus longtemps que les patients qui ne suivent que l'un ou l'autre.

Traitement postopératoire pour oligos anaplasiques.
La plupart des auteurs préconisent l'usage de la radiothérapie en postopératoire bien que plusieurs études n'ont pas été démontré d'avantage. La chimiothérapie P.C.V. a démontré une efficacité et est le régime le plus communément donné sur les oligos anaplasiques. Dans une étude 75% de patients avec oligos anaplasiques avec P.C.V. ; on considérait une réponse complète (bien que temporaire). D'autres études ont confirmé l'efficacité de ce traitement. 66% des patients avec oligos anaplasiques répondent à une chimiothérapie PCV, pour une durée de réponse médiane de 1-1.5 années. La Chimiothérapie est aussi utilisée de plus en plus comme le premier traitement postopératoire pour l'oligo anaplasique et la radiation est différée jusqu'à progression de la tumeur.

La combinaison de radiothérapie et chimiothérapie P.C.V. est vraisemblablement supérieure à l'un et l'autre traitement seul.
Il a été suggéré qu'un délai d'au moins 1 semaine devrait séparer les deux traitements. La question se pose pourquoi les cellules oligodendrogliales méchantes sont elles chimiosensitives, alors que les astrocytes méchants ne le sont pas. Les néoplasies des cellules oligodendrogliales peuvent avoir plus de difficulté à réparer les dégât d'ADN et sont plus sensibles aux médicaments alkylant l'ADN. Une autre hypothèse est que dans ces apoptoses p53 est un médiateur qui peut être activé dans les oligodendrogliomes après exposition aux agents cytotoxiques. Un oligodendrogliome périodique est souvent un oligo anaplasique ou un multiforme du glioblastome. Dans le futur, les études seront peut-être capables de diagnostiquer le caractère non invasif de la tumeur. Pour les malades avec oligo progressif ou périodique ou oligo anaplasique, la radiothérapie et/ou la chimiothérapie P.C.V. sont données. Dans une étude récente, il a été conclu que les réirradiations peuvent être considérées comme une option de traitement pour des malades en bonne condition avec des gliomes périodique, y compris oligos. Précédemment irradiés les malades paraissent être comme ceux qui n'ont pas reçu la radiothérapie. Dans un rapport récent, une thérapie P.C.V."plus intense" a été utilisé pour traiter six malades avec oligos anaplasiques périodique ou progressif ; deux des six malades avaient une réponse complète et quatre sur six une réponse partielle, avec une survie en progression libre de 18 à 39 mois. Il est possible que les malades avec récidives qui n'ont pas reçu de chimiothérapie P.C.V. répondent à P.C.V., même si d'autres agents ont été donnés entre temps. Les rechutes se produisent généralement dans les 12-34 mois. Un deuxième traitement par P.C.V. peut ou ne peut pas être salutaire lorsque le carboplatine a été utilisé pour traiter dans un premier temps l'oligo, même chose avec Etoposide (VP-16) et le cisplatine. Les tumeurs Oligodendrogliales ont aussi été montrées pour être partiellement sensibles à une deuxième ligne d'agents chimiothérapeutiques, melphalan, thiotepa, paclitaxel, et autre nitrosoureas. Thiotepa à haute dose avec greffe de moelle a été tenté avec quelques réponses mais aussi une énorme toxicité. Interferon a aussi été utilisé dans le traitement d'oligos anaplasiques en seconde ligne ou en traitements de chimiothérapie de"sauvetage" tentés après traitement standard (c.-à-d., PCV) mais sans succès. La Temozolomide a été utilisée avec quelque succès comme chimiothérapie de"sauvetage" pour les malades avec oligos anaplasiques.

Conclusions
Sur la décennie passée, avec les avancées dans l'imagerie avec les IRMs, la technique chirurgicale, le diagnostic de l'histologie, la livraison de la radiothérapie, et la chimiothérapie ont été combinées pour améliorer le pronostic des malades avec oligos et oligos anaplasiques. L'utilité possible de la radiochirurgie, par exemple, chez un malade avec une récidive locale d'un oligo est encore une question ouverte. Dans le passé, la radiothérapie fractionnée était le traitement non chirurgical principal pour les malades avec oligos. Pendant que la radiation joue encore un rôle, son usage a changé pour deux raisons. En premier, il est possible que les malades qui ont un oligo ou un oligo anaplasique répondent à la chimiothérapie. L'observation est que les oligos sont chimiosensitifs. La chimiothérapie standard a consisté en "P.C.V.", mais les autres agents, surtout temozolomide, sont testés actuellement. De plus en plus, par conséquent, avec pour la radiothérapie des effets secondaires on la diffère jusqu'au retour de la tumeur, surtout si une résection de la tumeur a été bien accomplie. Jusqu'à ce que les études supplémentaires résolvent cette question, le réglage de la radiothérapie devrait être fait sur une base du cas-par-cas, compte tenu de l'ampleur de la résection, de l'emplacement de la tumeur, de l'âge du malade. La philosophie actuelle est d'exécuter la résection maximale la plus sûre en utilisant chaque outil chirurgical disponible. Même avec la multithérapie les oligos sont supposés finalement récidiver, et la progression récidivante est commune. Des essais cliniques supplémentaires sont exigés pour les malades avec oligos anaplasiques mais étant donné les différences claires dans la biologie et les réponses au traitement, les études devraient séparer les oligos des autres types de gliomes.